KR20090026282A - Ｎ-히드록시-３-[４-[[[２-(２-메틸-1ｈ-인돌-３-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2ｅ-２-프로펜아미드의 염을 제조하는 방법 - Google Patents

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KR20090026282A
KR20090026282A KR1020087030231A KR20087030231A KR20090026282A KR 20090026282 A KR20090026282 A KR 20090026282A KR 1020087030231 A KR1020087030231 A KR 1020087030231A KR 20087030231 A KR20087030231 A KR 20087030231A KR 20090026282 A KR20090026282 A KR 20090026282A
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indol
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조긴더 에스. 바즈와
데이비드 존 파커
조엘 슬레이드
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노파르티스 아게
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Abstract

다양한 방법에 의해 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염을 제조한다.
동질이상, 염 형성제, x선 분말 회절, 결정화도, 히스톤 데아세틸라제 저해제

Description

Ｎ-히드록시-３-[４-[[[２-(２-메틸-1Ｈ-인돌-３-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2Ｅ-２-프로펜아미드의 염을 제조하는 방법 {PROCESS FOR MAKING SALTS OF N-HYDROXY-3-[4-[[[2-(2-METHYL-1H-INDOL-3-YL)ETHYL]AMINO]METHYL]PHENYL]-2E-2-PROPENAMIDE}
본 발명은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드(또 다르게는, N-히드록시-3-(4-{[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸아미노]메틸}페닐)아크릴아미드) 화합물은 WO 제02/22577호에 기술되어 있는 하기 화학식 I을 갖는다:
Figure 112008085337604-PCT00001
중요한 약리학적 특성은 이 화합물 때문이며, 따라서 이 화합물을, 예를 들 어 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료에 유용한 히스톤 데아세틸라제 저해제로서 사용할 수 있다. WO 제02/22577호에는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 임의의 특정 염 또는 염 수화물 또는 용매화물이 개시되어 있지 않다.
발명의 요약
본 발명은 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 적당량의 용매에 용해시키거나 현탁시키는 단계; 및 (b) 적당한 온도에서 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 염 형성제로 처리하는 단계를 포함하고, 이때 염 형성제가 염산염, 락테이트, 말리에이트(maleate), 메실레이트, 타르타레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 말레이트(malate), 말로네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 술페이트, 숙시네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 아연 이온의 공급원으로 이루어진 군에서 선택되는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 결정질 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 에탄올에 현탁시키는 단계; (b) 주위 온도에서 교반하면서 50 ％ 몰과량의 염산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 염산염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계; 및 임의로는 (e) 침전된 N-히드록시-3-[4- [[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 에탄올로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 에탄올에 현탁시키는 단계; (b) 60 ℃에서 교반하면서 10 ％ 몰과량의 l-타르타르산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 l-타르타레이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계; 및 임의로는 (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 l-타르타레이트 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 에탄올로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 l-타르타레이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 아세톤에 현탁시키는 단계; (b) 주위 온도에서 교반하면서 동몰량의 락트산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 락테이트 일수화물 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계; 및 임의로는 (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 락테이트 일수화물 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 아세톤으로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 락테이트 일수화물 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 락트산의 용액을 제공하는 단계; (b) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 물에 현탁시키는 단계; (c) 이 현탁액을 적당한 온도로 가열하는 단계; (d) 락트산의 용액을 첨가하여 용액을 형성하는 단계; (e) 이 용액에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염의 현탁액을 접종(seeding)하는 단계; (f) 이 용액을 일정 시간 동안 교반하는 단계; (g) 이 용액을 또 다른 적당한 온도로 가열하는 단계; (h) 이 용액을 일정 시간 동안 교반하는 단계; (i) 이 용액을 냉각하는 단계; 및 (j) 이 용액을 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 임의로는 (k) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 단리하는 단계; (l) 이 염을 물로 세척하는 단계; 및 (m) 이 염을 건조하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 락트산의 용액을 제공하는 단계; (b) N-히드록시-3-[4- [[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 에탄올과 물의 1:1 혼합물에 현탁시키는 단계; (c) 이 현탁액을 적당한 온도로 가열하는 단계; (d) 락트산의 용액을 첨가하여 용액을 형성하는 단계; (e) 이 용액을 냉각하는 단계; (f) 이 용액에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 접종하는 단계; (g) 이 용액을 일정 시간 동안 교반하는 단계; (h) 이 용액을 냉각하는 단계; 및 (i) 이 용액을 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 임의로는 (j) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 단리하는 단계; (k) 이 염을 물로 세척하는 단계; 및 (l) 이 염을 건조하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 에틸 아세테이트에 현탁시키는 단계; (b) 주위 온도에서 교반하면서 동몰량의 메탄술폰산을 적가하여 침전물을 생성하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 약 40 내지 약 50 ℃의 온도로 약 2 내지 약 4시간 동안 가열하는 단계; (d) 이 반응 혼합물을 냉각하여 메실레이트 염을 침전하는 단계; 및 임의로는 (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 에틸 아세테이트로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 아세톤에 현탁시키는 단계; (b) 45 ℃에서 교반하면서 동몰량의 말레산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 말리에이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계; 및 임의로는 (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말리에이트 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 아세톤으로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말리에이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "염"이란 유기 산 또는 염기 약물과 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기의 산 또는 염기의 반응에 의해 제조된 화합물을 가리키고, 본원에 사용된 바와 같이, "염"은 본 발명에 따라 제조된 염의 수화물 및 용매화물을 포함한다. 전형적인 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기의 산 또는 염기는 문헌(Handbook of Pharmaceutical Salts, P. H. Stahl and C. G. Wermuth(eds.), VHCA, Zurich 2002, pp.334-345, 표 1-8)에 기재된 바와 같다. 본원과 동시에 출원된, 동시 계류 중인 미국 특허출원 제xx/xxx,xxx호(변리사 서류 번호 제50249호)는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 실제 염을 다루었고, 동시 계류 중인 출원의 개시내용은 본원에 참조로 인용되어 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "동질이상체"란 x선 분말 회절 패턴, 물리화학적 및/또는 약물동력학적 특성, 및 열역학적 안정성에 있어서 다른 형태와 상이한, 별개의 "결정 변형체" 또는 "동질이상 형태" 또는 "결정질 형태"를 가리킨다. 본원과 동시에 출원된, 동시 계류 중인 미국 특허출원 제xx/xxx,xxx호(변리사 서류 번호 제50249호)는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 염의 다양한 동질이상 형태를 다루었고, 동시 계류 중인 출원의 개시내용은 본원에 참조로 인용되어 있다.
본 발명의 제1 실시양태는 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 적당량의 용매에 용해시키거나 현탁시키는 단계; 및 (b) 적당한 온도에서 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 염 형성제로 처리하는 단계를 포함하고, 이때 염 형성제가 염산염, 락테이트, 말리에이트, 메실레이트, 타르타레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 말레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 술페이트, 숙시네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 아연 이온의 공급원으로 이루어진 군에서 선택되는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 결정질 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 제1 단계에서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 적당한 온도에서 적당량의 용매에 용해시키거나 현탁시킨다. 본 발명에 사용하기에 적합한 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기는 임의의 수화물, 용매화물 또는 동질이상 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 형태 HA가 사용된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 용매의 비제한적인 예로는 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, 에탄올/물 혼합물, 이소프로필 알콜/물 혼합물, 아세톤/물 혼합물, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-프로판올 및 이들의 혼합물이 있다.
본 발명의 방법의 제2 단계에서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 적당한 온도에서 염산염, 락테이트, 말리에이트, 메실레이트, 타르타레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 말레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 술페이트, 숙시네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 아연 이온의 공급원 중에서 선택되는 적당한 염 형성제로 처리한다. 적당한 온도는 전형적으로 약 0 내지 약 60 ℃, 더 바람직하게는 주위 온도 내지 약 60 ℃이다. 가능한 염 형성제의 대부분은 주위 온도에서 염을 형성할 수 있고; 시트레이트, 타르타레이트 및 프로피오네이트의 공급원은 염 형성을 위하여 승온을 필요로 하였다.
염산염, 락테이트, 말리에이트, 메실레이트, 타르타레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 말레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 술페이트, 숙시네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 아연 이온의 적합한 공급원으로는 상응하는 산, 즉 염산, 락트산, 말산, 메탄술폰산, 타르타르산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 젠티스산, 말산, 말론산, 옥살산, 인산, 프로피온산, 황산, 숙신산, NaOH, KOH, CaCl2 및 ZnCl2가 있다. 적합한 공급원으로는 비제한적으로 상기 기재된 것, 및 상기 기재된 것의 다양하게 치환된 대응물이 있다. 당업자는 상기 적합한 공급원들이 본 발명의 방법에 사용되는 염 형성제임을 쉽게 알 것이다.
전형적으로, 염 형성제는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 사용량에 비하여 동물량으로 제공된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 염 형성제는 과량으로, 즉 약 1:1 내지 약 1:2의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 대 염 형성제의 몰비로 제공될 수 있다.
본 발명의 방법의 임의의 단계에서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드와 염 형성제의 혼합물의 온도를 낮추고, 이 염을 여과 또는 일부 다른 적합한 수단에 의해 단리하고, 단리된 염을 건조시켜 잔여 용매를 제거한다. 예를 들어, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드와 염 형성제의 혼합물이 투명 용액을 제공하는 경우에는, 온도를 약 4 ℃로 낮추어 침전물을 생성하는 것이 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 방법의 변수를 변화시키면 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염의 다양한 동질이상 형태가 얻어짐을 아는 것이 중요하다. 이는 이후 제시된 실시예 및 동시 계류 중인 미국 특허출원 제xx/xxx,xxx호(변리사 서류 번호 제50251호)에서 분명해진다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 에탄올에 현탁시키는 단계; (b) 주위 온도에서 교반하면서 50 ％ 몰과량의 염산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 염산염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 이 실시양태의 임의의 단계는 (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 에탄올로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 에탄올에 현탁시키는 단계; (b) 60 ℃에서 교반하면서 10 ％ 몰과량의 l-타르타르산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 l-타르타레이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 l-타르타레이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 실시양태의 임의의 단계는 (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 l-타르타레이트 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 에탄올로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 아세톤에 현탁시키는 단계; (b) 주위 온도에서 교반하면서 동몰량의 락트산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 락트산 일수화물 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 락테이트 일수화물 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 실시양태의 임의의 단계는 (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 락테이트 일수화물 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 에탄올로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또 다른 바람직한 실시양태는 (a) 락트산의 용액을 제공하는 단계; (b) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 물에 현탁시키는 단계; (c) 이 현탁액을 적당한 온도(예: 약 48 ℃)로 가열하는 단계; (d) 락트산의 용액을 첨가하여 용액을 형성하는 단계; (e) 이 용액에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염의 현탁액을 접종하는 단계; (f) 이 용액을 일정 시간 동안 교반하는 단계; (g) 이 용액을 또 다른 적당한 온도로 가열하는 단계; (h) 이 용액을 일정 시간 동안 교반하는 단계; (i) 이 용액을 냉각하는 단계; 및 (j) 이 용액을 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 락트산은 자유 염기에 대하여 약 1.1 내지 약 1.3 몰당량의 양으로 제공된다. 바람직하게는 락트산 용액은 일정 시간에 걸쳐(예: 30분에 걸쳐) 천천히 첨가된다. 바람직하게는 결정화는 약 15 내지 약 50 ℃의 온도에서 일어난다. 이 실시양태의 임의의 단계는 (k) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 단리하는 단계; (l) 이 염을 물로 세척하는 단계; 및 (m) 이 염을 건조하는 단계를 포함한다. 건조는 바람직하게는 진공하에 약 50 ℃에서 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 단계 (a)는 DL-락트산을 물에 희석하고, 약 90 ℃로 약 15시간 동안 가열한 다음, 냉각함으로써 달성된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 (a) 락트산의 용액을 제공하는 단계; (b) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 에탄올과 물의 1:1 혼합물에 현탁시키는 단계; (c) 이 현탁액을 적당한 온도(예: 60 ℃)로 가열하는 단계; (d) 락트산의 용액을 첨가하여 용액을 형성하는 단계; (e) 이 용액을 냉각하는 단계; (f) 이 용액에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 접종하는 단계; (g) 이 용액을 일정 시간 동안 교반하는 단계; (h) 이 용액을 냉각하는 단계; 및 (i) 이 용액을 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 제조하는 또 다른 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 락트산 용액은 일정 시간에 걸쳐(예: 30분에 걸쳐) 천천히 첨가된다. 이 실시양태의 임의의 단계는 (j) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 단리하는 단계; (k) 이 염을 물로 세척하는 단계; 및 (l) 이 염을 건조하는 단계를 포함한다. 건조는 바람직하게는 진공하에 약 45 ℃에서 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 단계 (a)는 DL-락트산을 물에 희석하고, 약 90 ℃로 약 15시간 동안 가열한 다음, 냉각함으로써 달성된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 에틸 아세테이트에 현탁시키는 단계; (b) 주위 온도에서 교반하면서 동몰량의 메탄술폰산을 적가하여 침전물을 생성하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 약 40 내지 약 50 ℃의 온도로 약 2 내지 약 4시간 동안 가열하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 실시양태의 임의의 단계는 (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 에틸 아세테이트로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 포함한다. 황색 분말이 단계 (b)에서 처음 형성되고, 이 황색 분말은 메탄술폰산을 동몰량보다 많이 함유하는 메실레이트 염의 동질이상체임에 주의한다. 그 결과, 이 고체는 매우 고도로 흡습성이다. 그러나, 단계 (c)에서 서서히 가열하면, 황색 분말은 동물량의 메탄술폰산을 함유하는 백색 결정질 고체로 변환된다. 이 염은 비흡습성이다. 메탄술폰산을 주위 온도에서 첨가한 다음 온도를 올리는 것이 중요하고, 메탄술폰산을 더 높은 온도에서 첨가하면, 이 염의 즉시 침전물이 연질의 고무상 물질로서 얻어졌다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 아세톤에 현탁시키는 단계; (b) 45 ℃에서 교반하면서 동몰량의 말레산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 말리에이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말리에이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 실시양태의 임의의 단계는 (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말리에이트 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 아세톤으로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 포함한다.
이제 본 발명의 특정 실시양태를 하기 실시예를 참조하여 설명하겠다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시함으로써 개시되고 본 발명의 범주를 제한하는 임의의 방식으로 생각되어서는 안됨은 물론이다.
하기 실시예에서, 결정화도에 관하여, "우수한(excellent)"이란 날카롭고 70카운트(count)보다 큰 강도를 갖는 x선 분말 회절(XRPD) 주 피크를 갖는 물질을 가리키고; "양호한(good)"이란 날카롭고 30 내지 70카운트의 강도를 갖는 XRPD 주 피크를 갖는 물질을 가리키고; "불량한(poor)"이란 넓고 30카운트 미만의 강도를 갖는 XRPD 주 피크를 갖는 물질을 가리킨다. 또한, "건조감량"(LOD)은 주위 온도와 분해점 사이에서 결정된 중량 손실을 가리킨다. 후자는 열중량계 곡선 대 온도의 1차 도함수의 개시에 의해 근사값이 구해진다. 이것은 진짜 개시가 아닌데, 중량 손실은 모든 염에 있어서 동일한 속도로 일어나지 않기 때문이다. 따라서, 실제 분해점은 기술된 것보다 낮을 수 있다. 염 형성, 화학량론, 및 용매의 존재 또는 부재는 상응하는 염 형성제 및 반응 용매의 1H-NMR 화학적 이동을 관찰함으로써 확인된다(표는 염 형성제 또는 용매의 하나의 특징적인 화학적 이동을 함유함). 수분 함량은 NMR 데이터로부터 추출될 수 없었는데, 물 피크가 넓었기 때문이다. 자유 염기의 양성자화 정도는 벤질(Hbz) 양성자의 화학적 이동의 변화에 의해 평가된다. 또한, 본 발명의 염은 자유-유동 분말(FFP), 끈적거리는 비정질 물질(SAM)(응집하여 하나의 구형 덩어리를 형성하거나 반응 용기의 벽에 달라붙는 경향이 있는 점착성 점조도를 가졌음) 또는 비정질 겔(AG)로서 침전되었다. 마지막으로, "-"은 측정되지 않았음을 나타낸다.
실시예 1
아세테이트 염의 제조
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 1에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 아세트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00002
아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 화학량론적 아세톤 용매화물 SA로서 밝혀진 매우 결정질인 염이 생성되었고, 이때 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 대 아세테이트의 비는 1:1이었다. 60 ℃에서의 이소프로필 알콜 및 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 비용매화된 아세테이트 염(형태 A)이 생성되었다. 105 ℃ 이상에서의 수반되는 중량 손실은 물의 손실(염이 수화물인 경우)이나 아세트산의 손실, 또는 둘다의 손실 때문이다.
실시예 2
벤조에이트 염의 제조
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 2에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 벤조산을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00003
에탄올 단독 내에서 물과의 염 형성 반응에 의해 동일한 에탄올 용매화물 SA가 생성되었다. 양성자화 염기:벤조에이트:에탄올의 화학량론은 NMR에 의하면 1:1:0.5이었다. 용매 손실 및 분해는 10 ℃/분의 가열 속도에서 가까운 시간차로 일어나고, 초기에 에탄올 함량을 결정할 수 없었다. 결국, 에탄올 함량은 120 ℃에서 10분 동안 유지시켜 결정하였다. 5.2 ％의 LOD는 화학식 단위 당 에탄올 0.5 몰에 해당한다. 이소프로필 알콜 단독 내에서 물과의 반응에 의해 동일한 이소프로판올(IPA) 용매화물 SB가 생성되었다. 양성자화 염기:벤조에이트의 화학량론은 NMR에 의하면 1:1이었다. 용매 손실 및 분해는 10 ℃/분의 가열 속도에서 가까운 시간차로 일어나고, 초기에 이소프로판올 함량을 결정할 수 없었다. 결국, 이소프로판올 함량은 120 ℃에서 10분 동안 유지시켜 결정하였다. 6.3 ％의 LOD는 화학식 단위 당 IPA 0.5 몰에 해당한다. 용매 함량 및 XRPD 패턴에 근거하여, 두 용매화물 SA 및 SB는 동일 구조라고 여겨졌다. 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 임의의 용매 또는 물을 함유하지 않은, 결정화도가 우수하고 분해점이 높은 1:1 화학량론적 염인 벤조에이트 염이 생성되었다(형태 A).
실시예 3
염산염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 3에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00004
상기 5가지의 반응에서 모두 동일한 결정질 염이 생성되었다. 이 염은 무수물이었고, 고온에서 분해되었다.
실시예 4
헤미-시트레이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 4에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 시트르산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00005
60 ℃(아세톤 및 에탄올)로 가열하고, 물(60 ℃의 이소프로필 알콜 및 물, 아세톤 및 물)을 도입하여, 임의의 용매 또는 물을 함유하지 않는 매우 결정질인 염을 생성하였다. 주위 온도/60 ℃에서 아세톤의 높은 LOD 값은 결정질 분말 내의 비정질 물질의 존재 때문이다. 이 염의 화학량론은 DMSO-d6 내 1H-NMR에 의해 결정될 수 없는데, 시트레이트 이온의 예상 피크가 용매의 피크와 일치하기 때문이다. 그러나, 13C-NMR 분광분석은 177.3 및 171.6 ppm에서 두 13C=O 신호의 존재를 나타냈다. 전자는 양성자화된 카르복실 기에 의한 것이고, 후자는 양성자화되지 않은 카르복실레이트에 의한 것이다. 따라서, 이 염의 화학량론은 2:1 (아마도) 또는 1:1이다.
실시예 5
헤미-푸마레이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 5에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 푸마르산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00006
주위 온도에서 이소프로필 알콜 및 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 화학량론 2:1(양성자화 염기:푸마레이트)의 푸마레이트 염, 즉 헤미-푸마레이트 염이 생성되었다. 이들 중 어느 것도 용매화물이 아니었지만, 이들은 결정화도가 불량하고 분해점이 낮았다. 주위 온도에서 이소프로필 알콜의 LOD는 아마도 물 손실과 관련있을 것이다(아마도 형태 HA). 에탄올, 에탄올과 물, 및 이소프로필 알콜과 물 내에서의 염 형성 반응에 의해(전부 주위 온도 또는 60 ℃에서) 화학량론 2:1(양성자화 염기:푸마레이트)의 푸마레이트 염, 즉 헤미-푸마레이트 염이 생성되었다. 에탄올과 물 및 이소프로필 알콜과 물(1:0.05) 내에서의 염 형성 반응에 의해(주위 온도 또는 60 ℃) 동일한 XRPD 스펙트럼이 생성되었다(무수 형태 A). 주위 온도에서 에탄올에 의해 형성된 염의 스펙트럼은, 유사하기는 하지만, 약간의 작은 차이를 나타내고, 유사한 구조의 독특한 헤미-푸마레이트 동질이상체(형태 B)를 나타낼 수 있다.
실시예 6
젠티세이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 6에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 2,5-디히드록시벤조산 (젠티스산)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00007
제조된 젠티세이트 염은 매우 결정질이고, 무수물이고, 매우 고온에서 분해되었다. 이 염의 화학량론은 NMR에 의하면 1:1이었다.
실시예 7
일수화물 락테이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 7에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 락트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00008
4 ℃의 이소프로필 알콜과 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 화학량론적(1:1) 락테이트 염 일수화물이 생성되었다. 이 염은 결정질이고, 77 ℃ 이상에서 탈수되기 시작하고, 150 ℃ 이상에서 분해된다.
실시예 8
말리에이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 8에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 말레산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00009
60 ℃에서 이소프로필 알콜 및 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 약 180 ℃ 이상에서 분해되는 매우 결정질의 무수 고체가 생성되었다. 말레산은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드와 1:1 염을 생성한 유일한 디카르복실산이었다. 그의 1H-NMR 스펙트럼은 6.01 ppm에서 2개의 올레핀 양성자에 해당하는 공명을 나타내고, 1개의 비양성자화 카르복실산으로 인해 10.79 ppm에서 공명을 나타낸다. 말레산은 또한 수분 함량이 높은 염을 형성하였고, 이 수분 함량은 온화한 가열 조건하에 손실되었다. 에탄올(실온 내지 4 ℃) 내에서의 염 형성 반응에 의해 수화물(형태 HA)이 생성된 것 같다.
실시예 9
헤미-말레이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 9에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 말산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00010
에탄올과 물, 에탄올 및 이소프로필 알콜 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 무수 헤미-말레이트 염이 생성되었다. 에탄올과 물(1:0.05) 및 에탄올 사이의 LOD 차이는 두 샘플 내의 비정질 물질의 변하는 양을 반영할 수 있다. 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 약 95 ℃ 이상에서 계속 중량이 손실되는 상이한 헤미-말레이트 염이 얻어졌다. 이 염은 아세톤 용매화물(형태 SA)이다. 용매 손실과 분해는 온도차가 가깝게 일어났다.
실시예 10
헤미-말로네이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 10에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 말론산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00011
모든 반응에서 동일한 헤미-말로네이트 염이 얻어졌다. 결정화도는 보통 양호하였지만, 모든 XRPD 스펙트럼에서 비정질 할로(halo)를 볼 수 있었다. 이들 물질과 회합된 물은 비정질 성분에 의한 증가된 수분 흡수로 인한 것 같다. 합성 중의 주위 조건은 더 우수한 품질의 염을 생성하는 것으로 여겨진다.
실시예 11
메실레이트 염의 제조
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 11에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 메탄술폰산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00012
에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응은 실온에서 교반하면 황색의 염을 생성하였다. 이 염(형태 A)은 결정질이고, 2단계 중량 손실을 나타내고, NMR에 의하면 임의의 용매를 함유하지 않지만 메탄술포네이트(메실레이트) 분자를 1개보다 많이 가지는 것으로 나타났다. 아세톤 내에서의 염 형성 반응은 60 ℃에서 가열한 후 백색 분말의 단리물을 생성하였다. 이 단리물은 우수한 결정화도를 나타내었지만, 하나보다 많은 동질이상 형태(형태 A와 형태 B)의 복합물일 수 있다. NMR에 의하면, 이 단리물은 임의의 용매는 함유하지 않지만 메탄술포네이트 분자를 1개보다 많이 함유하는 것으로 나타났다. 주위 온도에서 반응을 개시한 다음, 얻어진 황색 빛을 띤 분말 현탁액을 50 ℃로 가열하는, 에틸 아세테이트 내에서의 다른 염 형성 반응은 도 5에 도시된 바와 같이 신규한 형태 B의 단리물을 생성하였다.
실시예 12
옥살레이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 12에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 염 형성제 옥살산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00013
옥살레이트 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 현탁액에 옥살산을 첨가하는 즉시 침전되지만, 옥살레이트 염은 단리하기 어렵고, 여과하는 동안 물을 흡수하는 것으로 여겨진다.
실시예 13
포스페이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 13에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 인산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00014
에탄올 및 이소프로필 알콜 내에서의 염 형성 반응에 의해 에탄올 및 이소프로판올 반용매화물(각각 형태 SA 및 SB)이 생성되었다. 에탄올 및 물에서, LOD가 큼에도 불구하고, NMR에 의해 미량의 에탄올만이 검출되었다. 이 물질은 흡습성이거나 또는 점진적인 가열 및 진공 조건에서 물이 손실되는 수화물(형태 HA)이다(TGA에 의해 측정되는 물의 손실은 10 ℃/분으로 ~60 ℃까지 완료됨). 아세톤 및 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 무수 포스페이트 염(형태 A)이 생성되었다. 화학량론은 아마도 1:1이다. 이 염은 높은 분해점을 나타낸다.
실시예 14
프로피오네이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 14에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 프로피온산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00015
에탄올 내에서의 염 형성 반응에 의해 반응하지 않은 자유 염기(아마도 형태 HB)가 얻어졌다. 이소프로필 알콜은 프로피오네이트 염의 IPA 용매화물(형태 SA)을 생성하였다. NMR에 근거하여, IPA 함량은 약 0.5이었다. 이 염은 15 ％의 중량 손실을 나타내었는데, 이는 IPA + 미확인 성분의 손실에 해당한다. 아세톤 및 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 비용매화된 염(형태 A)이 생성되었다. 약 100 ℃에서 시작하는 6.3 내지 7 ％의 중량 손실은 물(염이 수화물인 경우), 프로피온산 또는 분해 생성물에 의한 것이다. 중량 손실이 끝나면(~140 ℃), 염은 분해된다. 물질이 NMR용 DMSO에 용해될 때, 자유 프로피온산 및 미량의 프로피오네이트만이 검출되었음이 지적되어야 한다.
실시예 15
술페이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 15에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 황산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00016
이소프로필 알콜 내에서의 염 형성 반응에 의해 백색 결정질 염의 단리물이 얻어졌다. 이 단리물은 화학식 단위 당 IPA 1.5 몰을 함유하는 이소프로판올 용매화물(형태 SA)로서 밝혀졌다. DMSO 내에서, IPA 0.5 몰이 양성자화되었다. 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 황색 흡습성 분말의 단리물(형태 A)이 생성되었다. 여과하는 동안, 샘플은 뚜렷하게 수분을 흡수하였고, 그의 불량한 결정화도는 이 영향 때문이다.
실시예 16
헤미-숙시네이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 16에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 숙신산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00017
다음과 같은 4가지의 뚜렷하게 다른 헤미-숙시네이트 염이 단리되었다: 일수화물(형태 A)(주위 온도의 에탄올 내에서), 이소프로판올의 반용매화물(형태 SA)(이소프로필 알콜 내에서), 용매화되지 않은 두 형태 A 및 B. 형태 A는 더 높은 결정화도, 200 ℃ 이하에서 최소의 중량 손실, 및 더 높은 분해점을 나타내었다. 또한, 60 ℃의 에탄올 및 에탄올과 물 내에서 입증된 바와 같이, 재현성있게 합성될 수 있었다.
실시예 17
헤미-타르타레이트 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 17에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 타르타르산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 1H-NMR에 의해 분석하였다.
Figure 112008085337604-PCT00018
상기 자유 염기와 타르타르산의 염 형성 반응은 승온으로의 가열이 필요하였다. 200 ℃ 이상에서 분해되는 매우 결정질의 무수 염이 헤미-타르타레이트로서 단리되었고, 이를 형태 A로 불렀다. 형태 B는 60 ℃의 이소프로필 알콜과 물 내에서 1회 단리되었고, 형태 A와 구조가 매우 유사하지만 XRPD 패턴에서 상당한 차이를 보였다.
실시예 18
무수 락테이트 염의 형성
DL-락트산(4.0 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 3.4 g에 해당함)을 물(27.2 g)에 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계를 위한 락트산 용액으로서 사용하였다.
자석 교반기가 설치된 4구 플라스크에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 (10.0 g)를 넣었다. 탈염수(110.5 g)를 첨가하고, 이 현탁액을 30분 이내에 65 ℃(내부 온도)로 가열하였다. 이 현탁액에 65 ℃에서 30분 동안 DL-락트산 용액을 첨가하였다. 락테이트 염 용액을 첨가하는 동안, 현탁액은 용액으로 변환되었다. 부가 깔때기를 탈염수(9.1 g)로 헹구고, 이 용액을 65 ℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 45 ℃(내부 온도)로 냉각하고 이 온도에서 종결정(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 락테이트 일수화물 10 ㎎)을 첨가하였다. 이 현탁액을 33 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가의 20시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 65 ℃로 재가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 이내에 33 ℃로 냉각하였다. 33 ℃에서 3시간 동안 추가로 교반한 후, 여과에 의해 생성물을 단리하고, 여과 케이크를 탈염수로 세척하였다(2×20 g). 축축한 여과 케이크를 50 ℃에서 진공 건조시켜, 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 락테이트 염을 결정질 생성물로서 얻었다. 이 생성물은 HPLC 및 H-1NMR에서 볼 때, 1H-NMR 스펙트럼에서의 물 신호의 적분을 제외하고는 일수화물 염(형태 HA)과 동일하였다.
전술한 과정에 따라 수행한 추가의 염 형성 실험에서, 생성물 용액을 65 ℃에서 여과시킨 후, 45 ℃로 냉각하고, 종결정을 가하고, 결정화하였다. 모든 경우에서, 생성물로서 형태 A(무수물 형태)가 얻어졌다.
실시예 19
무수 락테이트 염의 형성
DL-락트산(2.0 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 1.7 g에 해당함)을 물(13.6 g)로 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15 시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계를 위한 락트산 용액으로서 사용하였다.
자석 교반기가 설치된 4구 플라스크에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 (5.0 g)를 넣었다. 탈염수(54.85 g)를 첨가하고, 이 현탁액을 30분 이내에 48 ℃(내부 온도)로 가열하였다. 이 현탁액에 48 ℃에서 30분 동안 DL-락트산 용액을 첨가하였다. 용액이 형성되었다. 종결정(물 0.25 g 내 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 락테이트 염, 무수물 형태 A 5 ㎎의 현탁액으로서)을 첨가하고, 48 ℃에서 추가의 2시간 동안 계속 교반하였다. 온도를 30분 이내에 65 ℃(내부 온도)로 올리고, 이 온도에서 현탁액을 추가의 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 온도를 2시간 이내에 48 ℃로 내리고, 이 온도에서 추가의 22시간 동안 계속 교반하였다. 여과에 의해 생성물을 단리하고, 여과 케이크를 탈염수로 세척하였다(2×10 g). 축축한 여과 케이크를 50 ℃에서 진공 건조시켜, 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 락테이트 염(형태 A)을 결정질 생성물로서 얻었다.
실시예 20
락테이트 염 일수화물로부터 락테이트 염 무수물로의 변환
DL-락트산(0.59 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 0.5 g에 해당함)을 물(4.1 g)로 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15 시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계의 락트산 용액으로서 사용하였다.
4구 반응 플라스크에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 락테이트 염 일수화물 10 g을 넣었다. 물(110.9 g)을 첨가한 후, 락트산 용액을 첨가하였다. 락트산의 부가 깔때기를 물(15.65 g)로 헹구었다. 이 현탁액을 82 ℃(내부 온도)로 가열하여 용액을 얻었다. 이 용액을 82 ℃에서 15분 동안 교반하고, 다른 반응 플라스크 내로 고온 여과하여, 투명한 용액을 얻었다. 온도를 50 ℃로 내리고, 종결정(물 0.5 g 내 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 락테이트 염, 무수물 형태 10 ㎎의 현탁액으로서)을 첨가하였다. 온도를 33 ℃로 내리고, 이 온도에서 추가의 19시간동안 계속 교반하였다. 형성된 현탁액을 45분 이내에 65 ℃(내부 온도)로 다시 가열하고, 65 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 이내에 33 ℃로 냉각시켰다. 33 ℃에서 추가의 3시간 동안 교반한 후, 여과에 의해 생성물을 단리하고, 축축한 여과 케이크를 물(50 g)로 세척하였다. 생성물을 50 ℃에서 진공 건조시켜, 결정질의 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 락테이트 염(형태 A)을 얻었다.
실시예 21
무수 락테이트 염의 형성
DL-락트산(8.0 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 6.8 g에 해당함)을 물(54.4 g)로 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15 시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계를 위한 락트산 용액으로서 사용하였다.
1 ℓ 들이 유리 반응기에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 (20 g)를 넣고, 에탄올/물(1:1 w/w 혼합물 209.4 g)을 첨가하였다. 연한 황색의 현탁액을 30분 이내에 60 ℃(내부 온도)로 가열하고, 이 온도에서 락트산 용액을 30분 동안 첨가하였다. 부가 깔때기를 물(10 g)로 헹구었다. 이 용액을 2시간 이내에 38 ℃로 냉각하고, 38 ℃에서 종결정(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 락테이트 염, 무수물 형태 20 ㎎)을 첨가하였다. 38 ℃에서 추가의 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 6시간 이내에 25 ℃로 냉각하였다. 5시간 이내에 25 ℃에서 10 ℃로, 4시간 이내에 10 ℃에서 5 ℃로, 1시간 이내에 5 ℃에서 2 ℃로 계속 냉각하였다. 현탁액을 2 ℃에서 추가의 2시간동안 교반하고, 여과에 의해 생성물을 단리하였다. 축축한 여과 케이크를 물로 세척하고(2×30 g), 생성물을 45 ℃에서 진공 건조시켜, 결정질의 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 락테이트 염(형태 A)을 얻었다.
실시예 22
나트륨 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 50 ㎎을 메탄올 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 수산화 나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 투명한 용액이 형성되면, 4 ℃에서 계속 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 나트륨 염은 여과 중에 수분을 흡수한, 매우 흡습성의 황색 분말로서 단리되었다.
실시예 23
칼륨 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 50 ㎎을 메탄올 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 수산화 칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 투명한 용액이 형성되면, 4 ℃에서 계속 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 칼륨 염은 여과 중에 수분을 흡수한, 매우 흡습성의 황색 분말로서 단리되었다.
실시예 24
칼슘 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 50 ㎎을 메탄올 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 수산화 나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 투명한 용액이 형성되면, 화학량론적 양의 이염화 칼슘을 첨가하여 황색빛의 고체를 즉시 침전시켰다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 칼슘 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 나트륨 또는 칼륨 염보다 덜 흡습성이었고, 쉽게 단리할 수 있었다.
실시예 25
아연 염의 형성
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 50 ㎎을 메탄올 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 수산화 나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 투명한 용액이 형성되면, 화학량론적 양의 황산 아연을 첨가하여 황색빛의 고체를 즉시 침전시켰다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 아연 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 나트륨 또는 칼륨 염보다 덜 흡습성이었고, 쉽게 단리할 수 있었다.
실시예 26
염산염의 형성
자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 무수 에탄올 40 ㎖를 투입하였다. 이 교반되는 현탁액에 2 M HCl 7.5 ㎖(15 m㏖, 50 ％ 과량)를 적가하여 투명한 용액을 얻었다. 10분 이내에 백색 고체가 침전되었고, 주위 온도에서 추가의 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 얼음욕에서 약 30 분동안 냉각하고, 여과에 의해 백색 고체를 회수하였다. 이를 차가운 에탄올(10 ㎖)로 1회 세척하고 진공하에 밤새 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 클로라이드 염 3.72 g을 얻었다(96.2 ％).
동몰량의 HCl로 80 ％보다 큰 수율을 얻었지만, 수율을 개선하기 위하여 HCl을 과량으로 사용하였음에 주의하여야 한다. 메틸-1H-인돌-3-일 고리의 양성자화에 의한 이염 형성은 HCl을 매우 과량으로 사용할지라도 일어나지 않는다. 1, 1.5 및 2 당량의 HCl과의 반응에 의해 생성물로서 동일한 모노클로라이드 염이 얻어졌다. 또한, NMR 데이터는 고리 가까이에서 임의의 양성자의 이동이 없음을 나타내었는데, 양성자화되면 이동이 일어날 수 있을 것이다.
실시예 27
L-타르타레이트 염의 형성
자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 무수 에탄올 50 ㎖를 투입하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 이 고온의 현탁액에 무수 에탄올 15 ㎖에 용해된 L-타르타르산 0.83 g(5.5 m㏖, 10 ％ 과량)을 적가하였다. 처음에는, 적절한 교반을 방해하는 큰 황색의 응집물이 형성되었지만, 시간이 지남에 따라 이들은 자유 유동성의 교반가능한 황색 분말로 변환되었다. 60 ℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음욕에 약 30분 동안 넣어 두었다. 여과에 의해 황색 분말을 회수하고, 이를 차가운 무수 에탄올(10 ㎖)로 1회 세척하였다. 이를 진공하에 밤새 건조시켜 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 L-타르타레이트(헤미-타르타레이트) 염 4.1 g을 얻었다(96.6 ％).
실시예 28
락테이트 일수화물 염의 형성
자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 아세톤 75 ㎖를 투입하였다. 교반되는 현탁액에 아세톤 20 ㎖에 용해된, 물 내 1 M 락트산 10 ㎖를 적가하여, 투명한 용액을 얻었다. 주위 온도에서 계속 교반하고, 약 1시간 후에 백색 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 추가의 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 백색 고체를 회수하고 차가운 아세톤(15 ㎖)으로 1회 세척하였다. 그 다음, 진공하에 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 락테이트 일수화물 염 3.94 g을 얻었다(86.2 ％).
실시예 29
메실레이트 염의 형성
자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 에틸 아세테이트 75 ㎖를 투입하였다. 이 교반되는 현탁액에 에틸 아세테이트 20 ㎖에 용해된 메탄 술폰산 0.65 ㎖(10 m㏖)를 적가하여, 자유 유동성 황색 분말의 교반가능한 현탁액을 얻었다. 이 혼합물을 50 ℃로 가열하고 밤새 그대로 놔두었고, 그 시간 동안 황색 분말은 백색 고체로 변환되었다. 이 현탁액을 실온으로 냉각하고 여과에 의해 백색 고체를 회수하였다. 이를 차가운 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 1회 세척하고 진공하에 밤새 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트 염 4.38 g을 얻었다(98.3 ％).
처음에 형성된 황색 분말은 메탄 술폰산을 동몰량보다 많이 함유한 메실레이트 염의 동질이상체임에 주의한다. 그 결과, 이 고체는 매우 고도로 흡습성이다. 2 내지 4시간 이내에 40 ℃ 또는 50 ℃로 서서히 가열하면, 황색 분말은 동몰량의 메탄 술폰산을 함유한 백색의 결정질 고체로 변환된다. 이 염은 비흡습성이다. 메탄 술폰산을 주위 온도에서 첨가하고, 그 후에 온도를 올리는 것도 권장된다. 더 높은 온도에서 첨가하면 염의 즉각적인 침전물이 연질의 고무상 물질로서 얻어짐이 관찰되었다.
실시예 30
말리에이트 염의 형성
자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 아세톤 75 ㎖를 투입하였다. 이 혼합물을 45 ℃로 가열하고, 이 고온의 현탁액에 아세톤 25 ㎖에 용해된 말레산 1.16 g(10 m㏖)을 적가하였다. 첨가를 느리게 하였지만, 교반을 방해하는 연질의 고무상 고체로서 염이 침전되었다. 45 ℃에서 밤새 계속 교반하였고, 그 시간 동안 고체는 백색의 자유 유동성 분말로 변환되었다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음욕에 약 30분 동안 넣어 두었다. 여과에 의해 백색 고체를 회수하고, 이를 차가운 아세톤(15 ㎖)으로 1회 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말리에이트 염 4.21 g을 얻었다(90.5 ％).
합성에 더 바람직한 용매는 2-프로판올임에 주의한다. 그러나, 최적화하는 동안, 바람직한 형태 이외에 낮은 분해점(118.9 ℃)의 다른 동질이상체가 2-프로판올로부터 황색 분말로서 단리될 수 있음이 관찰되었다.
지금까지 본 발명을 그의 특정한 실시양태를 참조로 하여 전술하였지만, 본원에 개시된 본 발명의 개념으로부터 벗어남이 없이 많은 변화, 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구의 범위의 요지 및 넓은 범주에 속하는 이러한 모든 변화, 변경 및 변형을 포함할 것이다. 본원에 인용된 모든 특허출원, 특허 및 기타 공개 문헌은 본원에 참조로 인용되어 있다.
실시예 31
락테이트 염의 형성
LBH589 락테이트의 합성에 대한 흐름도를 도 A에 도시하였다. 중간체의 명명법 참조 인덱스는 아래 "명명법 참조 인덱스"로 제공하였다:
명명법 참조 인덱스
화합물 화학명
1 4-브로모-벤즈알데히드
2 메틸 아크릴레이트
3 (2E)-3-(포르밀페닐)-2-프로펜산, 메틸 에스테르
4 3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2-프로펜산, 메틸 에스테르, 모노히드로클로라이드
5 (2E)-N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2-프로펜아미드
6 2-히드록시프로판산 화합물 및 (2E)-N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2-프로펜아미드
Z3a 2-메틸-1H-인돌-3-에탄아민
Z3b 5-클로로-2-펜타논
Z3c 페닐히드라진
<도 A>
Figure 112008085337604-PCT00019
LBH 락테이트(6) 약물 물질의 제조는 수렴 합성을 통해 이루어진다; 수렴 지점은 인돌-아민(Z3a)와 알데히드(3)의 축합이다.
인돌-아민(Z3a)의 합성은 환류 온도에서의 에탄올 중 페닐히드라진(Z3c)과 5-클로로-2-펜타논(Z3b)의 반응을 포함한다 (피셔(Fischer) 인돌 합성의 변형).
생성물 단리는 추출성 후처리에 이은 결정화에 의해 이루어진다. 알데히드(3)의 제조는 메틸 아크릴레이트(2)와 4-브로모-벤질알데히드(1)의 팔라듐-촉매된 비닐화(헤크형(Heck-type) 반응; 환류 CH3CN 중 Pd(OAc)2/P(o-Tol)3/Bu3N)에 의해 이루어지고, 이 때 생성물 단리는 묽은 HCl 용액으로부터의 침전을 통해 이루어진다. 이어서, 중간체 (Z3a) 및 중간체 (3)을 이민 중간체로 축합시키고, 이를 0℃ 미만에서 메탄올 중 나트륨 보로히드라이드를 사용하여 환원시켰다 (환원성 아미노화). 묽은 HCl로부터 침전시켜 단리한 생성물 인돌 에스테르(4)를 필요한 경우 메탄올/물로부터 재결정화시켰다. 인돌 에스테르(4)를 0℃ 미만에서 물/메탄올 중 히드록실아민 및 수산화나트륨과의 반응을 통해 조질의 LBH589 자유 염기(5)로 변환시켰다. 이어서, 조질의 LBH589 자유 염기(5)는 필요한 경우 고온 에탄올/물로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. LBH589 자유 염기(5)를 주변 온도에서 85％ 수성 라세미 락트산 및 물로 처리하였다. 접종 후에, 혼합물을 대략 65℃로 가열하고, 이 온도에서 교반하고, 45 내지 50℃로 서서히 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 LBH589 락테이트(6)을 수득하였다.
필요한 경우, LBH589 락테이트(6)은 30몰％ 라세미 락트산의 존재하에 물로부터 다시 한번 재결정화시킬 수 있다. 마지막으로, LBH589 락테이트를 분해하여 약물 물질을 수득하였다. LBH589 락테이트 약물 물질(6)의 재처리가 필요한 경우에는, LBH589 락테이트 염을 에탄올/물 중에서 수산화 나트륨으로 처리하여 LBH589 자유 염기 (5)를 유리시킨 다음 락테이트 염을 형성하고 상기 기재된 바와 같이 분해한다.
LBH589 락테이트의 합성에 사용되는 모든 출발 물질, 시약 및 용매는 내부 설명서에 따라 시험하거나, 분석 자격이 확실한 공급자로부터 구입하였다.

Claims (23)

  1. (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 적당량의 용매에 용해시키거나 현탁시키는 단계; 및 (b) 적당한 온도에서 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 염 형성제로 처리하는 단계를 포함하고, 이때 염 형성제가 염산염, 락테이트, 말리에이트, 메실레이트, 타르타레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 말레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 술페이트, 숙시네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 아연 이온의 공급원으로 이루어진 군에서 선택되는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 결정질 염을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, 에탄올/물 혼합물, 이소프로필 알콜/물 혼합물, 아세톤/물 혼합물, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 2-프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 온도가 주위 온도 내지 약 60 ℃인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 염 형성제가 염산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 타르타르산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 젠티스산, 말산, 말론산, 옥살산, 인산, 프로피온산, 황산, 숙신산, NaOH, KOH, CaCl2 및 ZnCl2로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 대 염 형성제의 몰비가 약 1:1 내지 약 1:2인 방법.
  6. 제1항에 있어서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드와 염 형성제가 동몰량으로 사용되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, (c) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드와 염 형성제의 혼합물의 온도를 낮추는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, (d) 염을 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, (d) 염을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 에탄올에 현탁시키는 단계; (b) 주위 온도에서 교반하면서 50 ％ 몰과량의 염산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 염산염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염을 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염산염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 에탄올로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 에탄올에 현탁시키는 단계; (b) 60 ℃에서 교반하면서 10 ％ 몰과량의 l-타르타르산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 l-타르타레이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 l-타르타레이트 염을 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 l-타르타레이트 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 에탄올로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 아세톤에 현탁시키는 단계; (b) 주위 온도에서 교반하면서 동몰량의 락트산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 락트산 일수화물 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 락테이트 일수화물 염을 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 락테이트 일수화물 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 아세톤으로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. (a) 락트산의 용액을 제공하는 단계; (b) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 물에 현탁시키 는 단계; (c) 이 현탁액을 적당한 온도로 가열하는 단계; (d) 락트산의 용액을 첨가하여 용액을 형성하는 단계; (e) 이 용액에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염의 현탁액을 접종(seeding)하는 단계; (f) 이 용액을 일정 시간 동안 교반하는 단계; (g) 이 용액을 또 다른 적당한 온도로 가열하는 단계; (h) 이 용액을 일정 시간 동안 교반하는 단계; (i) 이 용액을 냉각하는 단계; 및 (j) 이 용액을 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, (k) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 단리하는 단계; (l) 이 염을 물로 세척하는 단계; 및 (m) 이 염을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. (a) 락트산의 용액을 제공하는 단계; (b) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기를 에탄올과 물의 1:1 혼합물에 현탁시키는 단계; (c) 이 현탁액을 적당한 온도로 가열하는 단계; (d) 락트산의 용액을 첨가하여 용액을 형성하는 단계; (e) 이 용액을 냉각하는 단 계; (f) 이 용액에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 접종하는 단계; (g) 이 용액을 일정 시간 동안 교반하는 단계; (h) 이 용액을 냉각하는 단계; 및 (i) 이 용액을 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 제조하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, (j) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 락테이트 염을 단리하는 단계; (k) 이 염을 물로 세척하는 단계; 및 (l) 이 염을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 에틸 아세테이트에 현탁시키는 단계; (b) 주위 온도에서 교반하면서 동몰량의 메탄술폰산을 적가하여 침전물을 생성하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 약 40 내지 약 50 ℃의 온도로 약 2 내지 약 4시간 동안 가열하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하여 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트 염을 침전하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노] 메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트 염을 제조하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 에틸 아세테이트로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물을 아세톤에 현탁시키는 단계; (b) 45 ℃에서 교반하면서 동몰량의 말레산을 적가하는 단계; (c) 이 반응 혼합물을 말리에이트 염의 침전을 일으키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계; 및 (d) 이 반응 혼합물을 냉각하는 단계를 포함하는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말리에이트 염을 제조하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, (e) 침전된 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말리에이트 염을 단리하는 단계; (f) 이 염을 차가운 아세톤으로 세척하는 단계; 및 (g) 이 염을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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