KR20190137116A - Eoc315 mod. i 결정형의 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

Eoc315 mod. i 결정형의 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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타이저우 이오씨 파마 씨오., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 4-(4-클로로아닐리노)-7-(2-메틸아미노카보닐-4-옥시메틸)피리딜퓨로(pyridylfuro)[2,3-d]피리다진 메실레이트(EOC315)의 Mod.I 결정형의 화합물의 제조방법, 이의 결정형 특성, 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
Figure pct00005

화학식 I

Description

EOC315 MOD. I 결정형의 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 제약 기술 분야에 속하며, 특히 EOC315의 결정형 Mod. I의 제조와 특성화 및 의약의 제조에서 EOC315의 결정형 Mod. I의 용도에 관한 것이다.
EOC315(4-(4-클로로아닐리노)-7-(2-메틸아미노카보닐-4-옥시메틸)피리딜퓨로(pyridylfuro)[2,3-d]피리다진 메실레이트)는 아직 어느 나라의 시장에도 나와 있지 않다. 미국의 바이오 제약회사인 ACT Biotech, Inc.(이하 ACT Biotech, 및 ACT)는 2008년에 Bayer HealthCare Pharmaceuticals로부터 EOC315에 대한 라이센스를 획득했으며, 2014년 1월에 Eddingpharm은 ACT와 자산 구매 계약을 체결하고 이의 글로벌 독점권을 얻었다. 이의 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00001
EOC315는 경구 생체이용률을 가지며 생화학적 측정에 따라 6nM의 IC50 값을 갖는 VEGFR-2(혈관 내피 성장 인자 수용체-2, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2) 티로신 키나아제의 강력한 억제제이다. EOC315는 또한 15nM의 IC50 값을 갖는 PDGFR(혈소판-유래 성장 인자 수용체, Platelet-Derived Growth Factor Receptor) 티로신 키나아제의 활성을 억제한다. 이들 두 가지 유형의 수용체는 혈관을 형성하기 위해 내피 세포를 자극하는 것을 포함하는 혈관신생 과정 및 새로 형성된 혈관을 지지하는 주위세포(pericytes)를 발현하는 PDGFR의 과정에서 결정적인 역할을 한다. EOC315는 개발 중이며, 상기 언급된 표적을 다른 키나아제와 구별할 수 있는 알려진 가장 선택적 VEGFR 억제제이다. 경구 제제로서, 환자는 장기적으로 상기 원하는 표적을 지속적으로 억제할 수 있을 것이다.
국제적으로, EOC315는 임상 II상 개발 중에 있으며, 이는 치료되지 않은 진행성 위암에 대한 화학요법에서 카페시타빈(capecitabine)/시스플라티늄(cisplatinum)과 함께 항암제로서 사용될 수 있다. 지금까지 EOC315에 대한 7 단계의 I, Ib 및 II 임상 연구는 총 300명 이상의 환자에서 수행되었다.
다수의 임상 연구에서, 다양한 진행성 고형 종양 환자에서 EOC315의 안전성 및 효능이 탐구되었다. 연구 결과는 EOC315(단일요법 및 병용요법)가 내성이 우수하고 항-종양 전망이 양호함을 보여주었다. 특히, 진행성 위암 또는 위식도 접합부(gastroesophageal junction, GEJ) 암 환자의 1차 치료로서 카페시타빈 및 시스플라티늄과 결합된 EOC315의 효능 및 안전성을 II상 임상 연구에서 평가했다. 결과는 전체 반응률(overall response rate, ORR)이 67%에 도달한 것으로 나타났으며, 이는 화학요법만으로 달성한 과거 반응률의 거의 두 배 였다. 무 진행 생존 중앙값(median progression-free survival, PFS)은 4.5개월이었다. Kaplan-Meier 분석 결과 6개월 이내에 종양-진행이 없는 환자의 비율은 52%였다. 종양 관해를 보이는 환자의 평균 진행 시간은 6.4개월이었다. 따라서, 현재 임상 개발은 위암 또는 위식도 접합부 암 치료를 위한 것이다.
Bayer Company의 특허 CN00816369 및 CN200510127109에 화합물 EOC315 및 이의 유사체의 합성방법, 이의 약학 조성물 및 약학 조성물의 약학적 용도가 개시되어 있다. 산업적 생산에 적합한 EOC315의 제조방법은 또한 특허 ZL200510140054에 개시되어 있다. 지금까지, EOC315의 결정형은 보고되지 않았으며, 약학적 용도에 대한 EOC315의 결정형 Mod. I가 본 발명에서 처음으로 개시되었다.
본 발명의 목적 중 하나는 안정한 EOC315의 결정형 Mod. I를 제공하고 특성화하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 그러한 결정형의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 미분화 전후의 X-선 분말 회절 피크 상대 강도, DSC 및 EOC315의 결정 구조의 변화를 비교하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 EOC315의 결정형이 미분화에 의해 변화되지 않고 여전히 결정형 Mod. I임을 입증하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 EOC315 Mod. I를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 VEGFR-2(혈관 내피 성장 인자 수용체-2) 및 PDGFR(혈소판-유래 성장 인자 수용체) 키나아제 억제제의 제조에서 EOC315 결정형 Mod. I의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 기술적 해결책은 다음과 같다:
화학식 I에 나타난 EOC315의 본 발명의 결정형 Mod. I:
Figure pct00002
화학식 I
X-선 회절(CuKα)로 분석할 때, X-선 회절 피크는 X-선 분말 회절 패턴에서 4.01, 7.85, 9.94, 13.04, 19.08, 19.46, 20.10, 21.82, 22.49, 23.76, 24.26, 27.17, 28.52, 30.48에서 나타난다.
X-선 회절 패턴의 2θ 및 d(A)는 표 1에 나타낸 바와 같다.
본 발명의 EOC315 Mod. I 결정형에 대한 2θ 및 d(A) 값
2θ d(A) 2θ d(A) 2θ d(A)
4.006 22.04 24.265 3.665 37.04 2.425
7.849 11.255 24.679 3.604 37.50 2.396
9.936 8.895 26.201 3.398 38.519 2.335
11.718 7.546 27.17 3.280 39.30 2.291
15.861 5.583 27.61 3.228 40.00 2.252
17.791 4.981 28.658 3.112 41.30 2.184
19.084 4.647 29.828 2.993 42.43 2.129
19.463 4.557 30.519 2.923 43.39 2.084
19.806 4.479 31.871 2.805 46.77 1.941
20.10 4.414 32.67 2.738 47.71 1.905
20.481 4.333 33.13 2.702 49.53 1.839
21.818 4.070 33.869 2.645 50.67 1.800
22.486 3.951 33.641 2.662 53.50 1.711
23.757 3.742 34.746 2.579
X-선 회절(CuKα)로 분석할 때, X-선 회절 패턴은 도 1에 도시된 바와 같다.
Mod. I 결정형은 200.6℃의 녹는점을 가지며 이의 DSC 열분석 결과는 도 3에 도시된 바와 같다; TGA 분석은 Mod. I 결정형이 241.71℃의 분해 온도를 갖는 것을 보여주며, 이의 TGA 그래프는 도 8에 도시된 바와 같다.
스펙트럼 대역은 Mod. I 결정형에 대한 적외선 스펙트럼(KBr)에서 3415cm-1, 3058cm-1, 2805cm-1, 1668cm-1, 1652cm-1 및 1227cm-1에서 나타나며, 이의 적외선 검출 결과는 도 7에 도시된 바와 같다.
Mod. I 결정형의 발열기(hot-stage) 편광 광학 현미경 분석의 결과는 생성물이 수백 미크론까지의 비교적 큰 입자 길이를 갖는 침상 결정을 가지며 높은 결정화도(crystallinity)를 갖는 것을 보여준다. HSM 이미지는 도 5에 도시된 바와 같다.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하는 Mod. I 결정형의 제조방법을 제공한다: 유기 용매에 EOC315의 유리 알칼리를 용해시키고, 유기 용액에 메탄설폰산을 적하하는 단계; 이어서 용매의 일부를 증류하여 제거하는 단계; 및 온도 감소와 함께 결정화를 위해 다른 용매를 첨가한 후 EOC315 결정형 Mod. I를 수득하는 단계.
Mod. I 결정형의 상세한 제조방법은 다음과 같다:
1) 용매에 EOC315의 유리 알칼리를 용해시켜 EOC315 용액을 얻고, 용매에 메탄설폰산을 용해시켜 메탄설폰산 용액을 얻는다;
2) 메탄설폰산 용액을 EOC315 용액에 20℃ 내지 90℃에서 첨가한다;
3) 진공 증류를 통해 대부분의 용매를 제거하고, 극성 또는 비극성 용매를 첨가하고, 0℃ 내지 30℃에서 용액을 재슬러리(reslurring)하고, 여과 후 필터 케이크를 수집한다;
4) 수집된 필터 케이크를 25℃ 내지 90℃에서 진공 건조시킨다.
단계 1)에서의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 헥산, 헵탄, 아세톤, 에틸 프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴에서 선택되는 단일 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 용매일 수 있다.
바람직하게는, 단계 1)에서의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올에서 선택되는 단일 용매, 또는 이들의 혼합물 용매이다.
약물의 입자 크기는 다양한 용매에서의 약물의 용해도(특히, 경구용 고형 제제의 경우)에 영향을 미쳐서, 인체에서 약물의 생체이용률에 직접 영향을 미치며, 이는 약물의 효능을 직접적으로 결정한다.
건조된 EOC315 결정형 Mod. I는 EOC315 결정형 Mod. I를 얻기 위해 입자 크기 D90 ≤ 15μm 인 미세분말로 미분화된다.
X-선 분말 회절(CuKα)로 분석할 때, EOC315 결정형 Mod. I 미세분말은 도 2에 도시된 X-선 회절 패턴을 갖고, 미분화(micronization) 전의 패턴과 실질적으로 일치하며, 이는 샘플의 결정형이 미분화 후에 변하지 않지만, 고체 성질은 변했음을 나타낸다. 예를 들어, 입자의 크기 및 바람직한 배향은 패턴에서 피크의 상대 강도에 영향을 줄 수 있지만, 피크의 위치, 특히 2θ값이 낮은 피크의 위치에는 영향을 미치지 않는다. 미분화 후 수득된 패턴은 또한 어느 정도의 기준선 대변동(upheaval)을 나타내며, 이는 결정화도(crystallinity)의 영향을 나타낼 수 있다.
미분화 후 수득된 X-선 회절 패턴의 2θ 및 d(A)는 표 2에 나타낸 바와 같다.
미분화된 EOC315 결정형 Mod. I의 2θ 및 d(A) 값
2θ d(A) 2θ d(A) 2θ d(A)
3.898 22.65 23.413 3.796 35.209 2.547
7.766 11.375 23.616 3.764 36.74 2.444
9.856 8.967 24.23 3.670 39.38 2.286
12.953 6.829 24.521 3.627 39.92 2.256
15.777 5.613 26.09 3.413 41.11 2.194
17.798 4.979 27.07 3.291 41.46 2.176
18.998 4.667 27.534 3.237 41.91 2.154
19.357 4.582 28.608 3.118 43.34 2.086
19.734 4.475 29.715 3.004 46.708 1.943
20.039 4.427 30.480 2.930 47.838 1.899
21.423 4.144 31.80 2.812 50.61 1.802
21.742 4.084 32.66 2.740
22.394 3.967 33.05 2.708
23.27 3.820 33.869 2.645
EOC315 결정형 Mod. I 미세분말의 전이 온도는 196.39℃로 200.6℃(미분화 전의 전이 온도) 보다 낮으며, 이는 미분화된 결정질은 낮은 결정화도를 갖는 것을 나타내고, 미분화된 결정의 DSC 열분석 결과는 도 4에 도시된 바와 같다.
EOC315 결정형 Mod. I 미세분말의 발열기(hot-stage) 편광 광학 현미경(HSM) 분석의 결과는 샘플이 미세분말 결정(10microns 미만)이고 더 낮은 결정화도를 갖는 것을 나타내고, HSM 분석 결과는 도 6에 도시된 바와 같다.
HSM 분석 결과, X-선 분말 회절 결과 및 DSC 결과에 따르면, EOC315 결정형 Mod. I 미세분말은 결정형 Mod. I이다.
EOC315 결정형 Mod. I의 결정형은 미분화되지 않은 화합물의 형태와 비교하여 변하지 않은 채로 유지되고, 미분화되지 않은 화합물이 더 큰 입자 크기 및 더 높은 순도를 갖는 것을 제외하고는 둘 다 Mod. I 결정형이다.
다른 관점에서, 본 발명은 본 발명의 상기 EOC315 결정형 Mod. I 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 EOC315 결정형 Mod. I 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 제약 분야에서 정제, 캡슐, 주사 등과 같은 일반적인 투여 형태, 바람직하게는 경구 고형 제제로 제제화될 수 있다. EOC315 결정형 Mod. I 및 하나 이상의 고체 담체를 혼합하여 경구 전달 약학 조성물을 제조할 수 있다. 원하는 경우, 혼합물을 과립화하고 수득된 과립제를 혼합할 수 있다. 정제 또는 정제 코어는 원하거나 필요할 때 추가의 부형제를 첨가함으로써 수득될 수 있다. 특히, 적합한 담체는 충진제(예: 설탕(예: 락토스, 사카로즈, 만니톨 또는 소르비톨)), 셀룰로오스 제제 및/또는 인산칼슘(예: 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘) 및 결합제(예: 전분(예: 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 또는 감자 전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 및/또는 필요하다면 붕괴제(disintegrator)(예: 상기 언급된 전분, 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 그의 염(예: 알긴산 나트륨))이다. 특히, 추가의 부형제는 유동성 조절제 및 윤활제(예: 규산, 활석, 스테아르산 또는 이의 염(예: 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘)), 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체일 수 있다.
정제 코어는 적절한 코팅을 가질 수 있고, 코팅은 특히 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티타늄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용하여 수행되거나, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물의 코팅 용액에서 수행된다. 예를 들어, 상이한 용량의 EOC315를 확인 또는 입증하기 위해, 염료 또는 안료를 정제 또는 정제 코팅에 첨가할 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 또한 EOC315 결정형 Mod. I를 관련 종양 세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있는 강력한 VEGFR-2(혈관 내피 성장 인자 수용체-2, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2) 및 PDGFR(혈소판-유래 성장 인자 수용체, Platelet-Derived Growth Factor Receptor) 키나아제 억제제로서 제공한다.
EOC315는 탁솔(Taxol®), 카페시타빈(Xeloda®) 및 젬시타빈(Gemzar®)과 같은 표준 치료 약물과 조합하여 사용될 수 있으며,
1) 상기 언급된 임의의 단일 작용제의 전달과 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 심지어 종양을 제거하는 데 더 우수한 효능을 생성하고;
2) 투여되는 화학요법제(chemotherapeutic agent)의 더 낮은 투여량을 제공하고;
3) 단일-화학요법 및 다른 특정 조합 요법보다 환자가 잘 견딜 수 있고 유해한 약리학적 합병증이 덜 관찰되는 화학요법 방법을 제공하고;
4) 포유동물, 특히 인간에서 상이한 유형의 암에 대한 광범위한 치료 스펙트럼을 제공하고;
5) 치료된 환자에게 더 빠른 반응 속도를 제공하고;
6) 표준 화학요법과 비교하여 치료된 환자에게 더 긴 생존 시간을 제공하고;
7) 길항작용을 유발하고 조합으로 사용되는 다른 항암제와 비교하여 더 긴 종양 진행 시간을 제공하고, 및/또는 단독으로 사용되는 제제와 적어도 동일한 효능 및 내성을 생성한다.
EOC315는 하나 이상의 이들 세포독성제와 함께 약학적 유효량으로 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 전달될 수 있다. 전달된 복합 활성제의 용량("약학적 유효량")은 치료될 질환 및 전달 방식에 따라 광범위하게 변한다. 용량은 예상된 치료를 달성하기에 효과적인 임의의 양을 포함할 수 있다. 조합된 활성제의 "약학적 유효량"을 결정하는 것은 당업자의 능력 내에 있다.
도 1은 EOC315 결정형 Mod. I의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 미분화된 EOC315 결정형 Mod. I의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 EOC315 결정형 Mod. I의 시차 주사 열량측정법(DSC) 그래프를 도시한다.
도 4는 마이크로화된 EOC315 결정형 Mod. I의 시차 주사 열량측정법(DSC) 그래프를 도시한다.
도 5는 EOC315 결정형 Mod. I의 발열기(hot-stage) 편광 광학 현미경(HSM) 결과를 나타내는 이미지를 도시한다.
도 6은 마이크로화된 EOC315 결정형 Mod. I의 발열기(hot-stage) 편광 광학 현미경(HSM) 결과를 나타내는 이미지를 도시한다.
도 7은 EOC315 결정형 Mod. I의 적외선(IR) 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 EOC315 결정형 Mod. I의 열중량 분석(thermogravimetric analysis)(TG/DTA) 그래프를 도시한다.
본 발명은 하기 실시예로 추가로 설명할 수 있다. 그러나, 본 발명은 하기 실시예로 제한되지 않으며, 이들 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 청구범위의 범위 내에서 당업자에 의해 이루어진 특정 변경 및 조정은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1: EOC315 결정형 Mod. I의 제조
EOC315 결정형 Mod. I의 제조공정은 다음 단계들을 포함한다.
1) 9g의 EOC315 알칼리를 90mL 메탄올에 용해시켜 EOC315 용액을 수득하고, 2.5g의 메탄설폰산을 16mL 메탄올에 용해시켜 메탄설폰산 용액을 수득하였다;
2) 메탄설폰산 용액을 EOC315 용액에 50℃에서 적하한 후, 15분 동안 가열하였다;
3) 여과액에서 수행된 진공 증류를 통해 용매의 일부를 제거한 다음, 200ml의 이소프로판올을 첨가하고 용액 부피가 약 250mL가 될 때까지 진공 증류를 계속 한 다음, 용액을 1시간 동안 냉각 결정화시켰다. 필터 케이크를 수집하기 위해 액체를 빨아들였다;
4) 수집된 필터 케이크를 45℃에서 진공 건조하여 90.5 내지 96.3%의 수율 및 99.1 내지 99.9%의 순도로 EOC315 결정형 Mod. I를 수득하였다.
도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴은 X-선 회절 분석으로부터 얻었다.
실시예 2: 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의한 실시예 1의 EOC315 결정형 Mod. I의 분석
DSC 트레이스를 질소 대기에서 10℃/분의 가열 속도로 알루미늄 접시에 기록하고, EOC315가 200.7℃의 녹는점을 갖는 단일 Mod. I 결정형에 있음을 나타내는 실시예 1에서 수득된 EOC315에 대해 200.7℃에서 급격한 흡열 피크를 나타내는 것을 알아냈다. 분석 결과는 도 3에 도시된 바와 같다.
당업자에게 알려진 바와 같이, 결정된 용융 온도는 실험 조건, 특히 채택된 가열 속도에 의존한다. 또한, 용융 온도는 물질 순도에 의해 영향을 받을 수 있다. 보고된 용융 온도는 98.5% 이상의 순도를 갖는 생성물을 사용하여 측정하였다.
실시예 3: X-선 분말 회절에 의한 실시예 1의 EOC315 결정형 Mod. I의 분석
게르마늄-단색질화된 CuKα1-방사선을 사용하여 실온에서 X-선 분말 회절 데이터를 기록하였다. 작은 선형 위치-센서 검출기(linear position-sensitive detector)를 사용하여 실온에서 0.08°의 각도 분해능으로 3°≤2θ≤35°(단계 길이: 0.5°)의 범위 내에서 2θ스캐닝을 수행하였다. X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시된 바와 같고, 여기서 2θ 및 d(A)의 값은 표 1에 나타낸 바와 같다.
당업자는 측정 조건에 따라, 획득된 X-선 회절 패턴에서 측정 편차가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 특히, X-선 회절 패턴의 강도는 물질의 결정 습성(crystal habit) 및 채택된 측정 조건에 따라 변동될 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 또한, 종래의 X-선 회절 패턴의 회절 각 θ의 측정 편차는 주어진 온도에서 일반적으로 약 ±0.1°이며, 또한 이러한 측정 편차의 정도는 회절 각이 관련될 때 고려되어야 한다. 따라서, 도면에 개시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 일치하는 X-선 회절 패턴을 갖는 임의의 결정형은 본 발명의 범위 내에 속한다.
실시예 4: 실시예 1의 EOC315 결정형 Mod. I의 열중량 분석(Thermogravimetric analysis)(TG/DTA)
질소 대기 하에서 10℃/분의 가열 속도에서, 실시예 1에서 수득된 EOC315는 188.9℃에서 99.8%의 질량 분율을 가지며, 중량 손실은 0.2%이며, 거의 손실이 없는 것으로 측정되었고, 이는 샘플 내에 결정화 용매가 없고 휘발성 물질의 함량이 적음을 나타냈다. 시험 샘플의 DTA 곡선은 198.1℃에서 흡열 피크를 가지며, 이는 DSC 결과와 일치하고, TGA 그래프는 도 8에 도시된 바와 같다.
당업자에게 알려진 바와 같이, 측정된 온도는 실험 조건, 특히 채택된 가열 속도에 의존한다. 또한 온도는 물질 순도에 영향을 받는다. 보고된 용융 온도는 98.5% 이상의 순도를 갖는 배치(batch)를 사용하여 측정하였다.
실시예 5: EOC315 결정형 Mod. I의 발열기(Hot-stage) 편광 광학 현미경(HSM) 분석
EOC315 샘플에 대한 HSM 분석의 결과는 이 샘플이 큰 입상도(granularity)(수백 미크론까지의 길이)를 갖는 침상결정체이고, 결정화도가 높았으며, HSM 이미지는 도 5에 도시된 바와 같다.
실시예 6: 실시예 1의 EOC315 결정형 Mod. I의 적외선 분석
확산 반사(KBr)는 EOC315 Mod. I 결정의 적외선 스펙트럼을 기록하기 위해 사용되었다. 적외선 스펙트럼은 도 7에 도시된 바와 같고, 주요 적외선 대역 및 그 할당은 표 3에 도시된 바와 같다.
EOC315 Mod. I 결정의 적외선 스펙트럼 및 이의 할당에서 주요 흡수 피크
샘플 번호 실험 샘플의 흡수 피크(cm-1) 진동 유형 그룹(할당) 흡수 피크의 강도
1 3414.66 nN－H N-H 신축 진동 m
2 3057.73 nC－H 방향족고리에서 C-H 신축 진동 m
3 2804.69 nC－H 포화된 C-H 신축 진동 m
4 1668.18 nC=O C=O 신축 진동 vs
5 1652.40, 1608.18, 1584.45, 1557.03, 1531.35, 1492.12 nC－C,
n C－N 		방향족고리의 골격(skeleton) 신축 진동 m~s
6 1227.16, 1142.23, 1067.69, 1040.92 nC－O,
n C－N 		C－O 및 C－N 신축 진동 vs
당업자에게 알려진 바와 같이, 허용 가능한 파수 시프트 허용 오차는 채택된 기구 및 측정 조건에 기초하여 ±2cm-1이다. 따라서, 도면에 개시된 FT-라만 스펙트럼과 실질적으로 일치하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 임의의 고체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다.
실시예 7: 실시예 1에서 얻어진 EOC315 결정형 Mod. I의 미분화
미분화 장비의 압력을 ≥0.65MPa로 설정하여 입자 크기 D90≤15μm인 EOC315 결정형 미세분말을 수득하였다. 미분화된 샘플의 X-선 분말 회절, DSC 및 HSM 데이터를 전술한 방법으로 측정하였고, 그 결과는 도 2, 도 4 및 도 6에 도시된 바와 같다.
도면에 도시된 결과로부터 미분화된 EOC315의 결정형은 변하지 않고, 여전히 결정형 Mod. I인 것으로 결론을 내릴 수 있다.
실시예 8: 종양 세포에서 EOC315 결정형 Mod. I의 억제 효과
EOC315 결정형 Mod. I는 생체 외에서 생화학 및 세포 활동을 보여주며, 안티-혈관신생(anti-angiogenesis) 작용 메커니즘과 일치한다. 따라서, 생체 내에서 관찰된 항-종양 활성이 가설과 일치하는지를 평가하기 위해 Colo-205 인간 CRC 이종이식 모델에서 연구를 수행하였다. 내피세포 마커 CD31이 염색된 후 정량적 조직형태계측(histomorphometry)에 의해 종양의 미세혈관 밀도를 결정하였다. 첫 약물 전달 4시간 후, 종양 MVA의 감소 수준은 각 용매 대조군과 비교하여 추가로 증가하였다(32%; P＜0.05). 투여 24시간 후, 종양 MVA의 감소 수준은 추가로 증가되었다(53%; P<0.01). 투여 후 3일에 그 효과가 더욱 명백하였고, 또한 MVA는 4시간 및 6시간에 각각 64% 및 68% 감소한 것으로 관찰되었다.
당업자는 EOC315 결정형 Mod. I가 사용될 때 종양 세포의 성장이 현저히 억제됨을 전술한 실험 결과로부터 발견할 수 있다.
실시예 9: 진행성 위암 또는 위식도 접합부(GEJ) 암 환자에서 카페시타빈(X) 및 시스플라티늄(P)과 함께 조합하여 사용되는 EOC315의 효능에 관한 연구
최대 6 사이클의 시스플라티늄 치료 후, 카페시타빈 및 EOC315 중 하나 또는 둘 다를 독성 반응 조건에 따라 이전 용량으로 대상에게 질병이 진행될 때까지 전달하였다.
총 48명의 대상이 이 연구에 등록했다. 45명의 대상(94%)는 종양 전이를 가졌고 35명의 대상(73%)는 2개 이상의 전이 부위를 가졌다. 26명의 대상(54%)의 간은 종양으로 인해 관련되었다. 26명의 대상(54%)와 관련된 주요 부위는 위식도 접합부이고, 22명의 대상(46%)와 관련된 주요 부위는 위였으며, 대다수의 대상은 ECOG 점수 1(n=41, 85%)을 받았다.
39명의 대상이 1회 이상의 치료 과정을 완료하고 치료 효과 평가를 받았다. 객관적 반응률(ORR)은 67%였다. 한 대상(2.6%)는 완전한 반응을 달성했으며, 25명의 대상(64.1%)는 부분 반응을 달성했다. 11명의 대상(28.2%)는 안정한 상태를 보였으며 12주 이상 유지하였다. 객관적인 반응은 일반적으로 이전 두 치료주기에서 발생했으며 오랫동안 지속되었다고 평가되었고, 이는 대상이 받은 치료 기간과 밀접한 관련이 있었다. 항-종양 효과는 종양 조직 유형, 1차 부위, 간 관여 여부 또는 연구 센터와 관련이 없었다. 무 진행 생존 중앙값(median progression-free survival, PFS)은 4.5 개월이었다. Kaplan-Meier 분석 결과 6개월 이내에 종양-진행이 없는 환자의 비율은 52%였다. 종양 관해를 보이는 환자의 평균 진행 시간은 6.4개월이었다. 평균 OS는 7.8개월로 추정되었으며 1년 생존율은 33%였다.
예비 결과는 높은 전체 반응률(화학요법 단독으로 달성한 역사적 반응률의 거의 두 배인 67%의 객관적 반응률(ORR)) 및 긴 반응 시간을 보였으며, 생존시간이 길다는 증거가 있었다.
실시예 10: 안정성 실험의 결과
12개월의 장기 안정성은 상대 습도 60%로 25℃에서 평가하였고; 또는 6개월의 가속 안정성은 상대 습도 75%로 40℃에서 평가하였으며, 그 결과는 아래 표 4 및 표 5에 나와있다.
EOC315의 장기 안정성 연구(온도: 25℃±2℃; 상대 습도(RH): 60%±5%)
평가된 항목 한도 요건(Limit requirement) 배치 No. 0개월 3개월 6개월 9개월 12개월
관련 물질 불순물 1
불순물 2
불순물 3
불순물 4
불순물 5
불순물 6
최대 단일 불순물
총 불순물		 0.17%
0.17%
0.17%
3.0%
0.10%
0.10%

0.15%

1.0%		 151211 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출
불순물 2 미검출 불순물 2 미검출 불순물 2 0.0028% 불순물 2 미검출 불순물 2 미검출
불순물 3 0.016% 불순물 3 미검출 불순물 3 0.099% 불순물 3 미검출 불순물 3 미검출
불순물 4 0.36% 불순물 4 0.4% 불순물 4 0.42% 불순물 4 0.43% 불순물 4 0.46%
불순물 5 0.02% 불순물 5 0.01% 불순물 5 미검출 불순물 5 0.02% 불순물 5 0.01%
불순물 6 0.01% 불순물 6 미검출 불순물 6 0.01% 불순물 6 미검출 불순물 6 0.03%
최대 단일 불순물 0.0079% 최대 단일 불순물 미검출 최대 단일 불순물 0.013% 최대 단일 불순물 0.013% 최대 단일 불순물 미검출
총 불순물 0.53% 총 불순물 0.5% 총 불순물 0.73% 총 불순물 0.61% 총 불순물 0.63%
151212 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출
불순물 2 미검출 불순물 2 미검출 불순물 2 미검출 불순물 2 미검출 불순물 2 미검출
불순물 3 0.011% 불순물 3 미검출 불순물 3 0.031% 불순물 3 미검출 불순물 3 미검출
불순물 4 0.46% 불순물 4 0.5% 불순물 4 0.54% 불순물 4 0.56% 불순물 4 0.58%
불순물 5 0.01% 불순물 5 0.02% 불순물 5 0.02% 불순물 5 0.01% 불순물 5 미검출
불순물 6 미검출 불순물 6 미검출 불순물 6 0.01% 불순물 6 0.01% 불순물 6 0.02%
최대 단일 불순물 0.012% 최대 단일 불순물 미검출 최대 단일 불순물 0.070% 최대 단일 불순물 미검출 최대 단일 불순물 미검출
총 불순물 0.65% 총 불순물 0.6% 총 불순물 0.88% 총 불순물 0.77% 총 불순물 0.80%
151213 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출
불순물 2 미검출 불순물 2 미검출 불순물 2 미검출 불순물 2 미검출 불순물 2 미검출
불순물 3 0.011% 불순물 3 미검출 불순물 3 0.033% 불순물 3 미검출 불순물 3 미검출
불순물 4 0.35% 불순물 4 0.38% 불순물 4 0.40% 불순물 4 0.42% 불순물 4 0.42%
불순물 5 미검출 불순물 5 0.01% 불순물 5 미검출 불순물 5 미검출 불순물 5 0.01%
불순물 6 미검출 불순물 6 미검출 불순물 6 0.01% 불순물 6 미검출 불순물 6 미검출
최대 단일 불순물 0.0085% 최대 단일 불순물 미검출 최대 단일 불순물 0.016% 최대 단일 불순물 미검출 최대 단일 불순물 미검출
총 불순물 0.52% 총 불순물 0.5% 총 불순물 0.63% 총 불순물 0.58% 총 불순물 0.58%
결정형 Mod. I 151211 Mod. I / Mod. I / Mod. I
151212 Mod. I / Mod. I / Mod. I
151213 Mod. I / Mod. I / Mod. I
가속 조건에서 EOC315의 안정성 평가(온도: 40℃±2℃; 상대 습도(RH): 75%±5%)
연구 항목 한도 요건(Limit requirement) 배치 No. 0개월 3개월 6개월 9개월 12개월
관련 물질 불순물 1
불순물 2
불순물 3
불순물 4
불순물 5
불순물 6
최대 단일 불순물
총 불순물		 0.17%
0.17%
0.17%
3.0%
0.10%
0.10%

0.15%

1.0%		 151211 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출
불순물 2 미검출 불순물 2 0.0031% 불순물 2 미검출 불순물 2 미검출 불순물 2 0.0061%
불순물 3 0.016% 불순물 3 0.0040% 불순물 3 0.0013% 불순물 3 미검출 불순물 3 0.045%
불순물 4 0.36% 불순물 4 0.4% 불순물 4 0.4% 불순물 4 0.4% 불순물 4 0.4%
불순물 5 0.02% 불순물 5 미검출 불순물 5 미검출 불순물 5 0.01% 불순물 5 0.01%
불순물 6 0.01% 불순물 6 0.01% 불순물 6 0.01% 불순물 6 0.02% 불순물 6 0.01%
최대 단일 불순물 0.0079% 최대 단일 불순물 0.011% 최대 단일 불순물 0.0045% 최대 단일 불순물 미검출 최대 단일 불순물 0.030%
총 불순물 0.53% 총 불순물 0.5% 총 불순물 0.6% 총 불순물 0.5% 총 불순물 0.7%
151212 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출
불순물 2 미검출 불순물 2 0.0026% 불순물 2 0.0036% 불순물 2 미검출 불순물 2 0.0043%
불순물 3 0.011% 불순물 3 0.0037% 불순물 3 0.0070% 불순물 3 미검출 불순물 3 0.044%
불순물 4 0.46% 불순물 4 0.5% 불순물 4 0.5% 불순물 4 0.5% 불순물 4 0.5%
불순물 5 0.01% 불순물 5 0.01% 불순물 5 0.02% 불순물 5 0.01% 불순물 5 0.01%
불순물 6 미검출 불순물 6 미검출 불순물 6 미검출 불순물 6 미검출 불순물 6 미검출
최대 단일 불순물 0.012% 최대 단일 불순물 미검출 최대 단일 불순물 0.0062% 최대 단일 불순물 미검출 최대 단일 불순물 0.032%
총 불순물 0.66% 총 불순물 0.6% 총 불순물 0.7% 총 불순물 0.6% 총 불순물 0.8%
151213 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출 불순물 1 미검출
불순물 2 미검출 불순물 2 미검출 불순물 2 0.0035% 불순물 2 미검출 불순물 2 0.045%
불순물 3 0.011% 불순물 3 0.0035% 불순물 3 0.014% 불순물 3 미검출 불순물 3 0.060%
불순물 4 0.35% 불순물 4 0.3% 불순물 4 0.4% 불순물 4 0.37% 불순물 4 0.4%
불순물 5 미검출 불순물 5 0.01% 불순물 5 미검출 불순물 5 미검출 불순물 5 미검출
불순물 6 미검출 불순물 6 미검출 불순물 6 미검출 불순물 6 0.01%d 불순물 6 미검출
최대 단일 불순물 0.0085% 최대 단일 불순물 0.0077% 최대 단일 불순물 0.0067% 최대 단일 불순물 미검출 최대 단일 불순물 0.029%
총 불순물 0.52% 총 불순물 0.5% 총 불순물 0.6% 총 불순물 0.5% 총 불순물 0.7%
결정형 Mod. I 151211 Mod. I / / / Mod. I
151212 Mod. I / / / Mod. I
151213 Mod. I / / / Mod. I
상기 표로부터 EOC315의 결정형 Mod. I가 열역학적으로 안정한 형태라는 것을 결론 내릴 수 있다.
제조된 약물은 생체이용률을 증가시키기 위해 미분화되었고, 미분화된 약물의 결정형은 결정화도가 감소된 것을 제외하고는 여전히 Mod. I 결정형이었다.

Claims (11)

  1. X-선 회절 CuKα로 분석할 때, X-선 분말 회절 피크는 X-선 회절 패턴에서 4.01, 7.85, 9.94, 13.04, 19.08, 19.46, 20.10, 21.82, 22.49, 23.76, 24.26, 27.17, 28.52 및 30.48에서 나타나는 화학식 I의 EOC315의 결정형 Mod. I:
    Figure pct00003

    화학식 I.
  2. 제1항에 있어서, X-선 분말 회절 CuKα로 분석할 때, 도 1에 도시된 X-선 회절 패턴을 가지는 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 적외선 분광법 KBr에서 3415cm-1, 3058cm-1, 2805cm-1, 1668cm-1, 1652cm-1 및 1227cm-1에서 스펙트럼 대역을 가지는 결정형.
  4. 제1항에 있어서, 도 7에 도시된 적외선 스펙트럼을 가지는 결정형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 결정형의 제조방법:
    1) 용매에 EOC315의 유리 알칼리를 용해시켜 EOC315 용액을 얻고, 용매에 메탄설폰산을 용해시켜 메탄설폰산 용액을 얻는 단계;
    2) 메탄설폰산 용액을 EOC315 용액에 20℃ 내지 90℃에서 첨가하는 단계;
    3) 진공 증류를 통해 대부분의 용매를 제거하고, 극성 또는 비극성 용매를 첨가하고, 0℃ 내지 30℃에서 재슬러리(reslurring)하고, 여과 후 필터 케이크를 수집하는 단계; 및
    4) 필터 케이크를 25℃ 내지 90℃에서 진공 건조시키는 단계.
  6. 제5항에 있어서, 상기 단계 1)의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 헥산, 헵탄, 아세톤, 에틸 프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴에서 선택되는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 단계 1)의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올에서 선택되는 용매, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  8. X-선 분말 회절 CuKα로 분석할 때, 도 2에 도시된 X-선 회절 패턴을 가지며, 입자 크기 D90이 15μm 이하를 가지는 화학식 I의 EOC315의 결정형 Mod. I의 미세분말:
    Figure pct00004

    화학식 I.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하며, 결정형 또는 이의 미세분말을 포함하는 약학 조성물.
  10. VEGFR-2 및 PDGFR 키나아제 억제제의 제조에서 EOC315의 결정형 Mod. I 또는 이의 미세분말의 용도.
  11. EOC315의 결정형 Mod. I 또는 이의 미세분말, 및 하나 이상의 탁솔(taxol), 카페시타빈(capecitabine) 및 젬시타빈(gemcitabin)을 포함하는 약물 조합물.
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