KR20110066172A

KR20110066172A - 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1ｈ-피라졸 메탄술폰산염의 신규 결정형 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20110066172A
Application number: KR1020117008119A
Authority: KR
Inventors: 모또히사 시미즈; 나오또 스즈끼; 타까히로 모또야마; 히로유끼 미야따
Original assignee: 우베 고산 가부시키가이샤
Priority date: 2008-09-09
Filing date: 2009-09-09
Publication date: 2011-06-16
Also published as: AU2009292476A1; EP2332932A1; JPWO2010029938A1; EP2332932A4; CA2736554A1; WO2010029938A1; CN102149709A; US20110166350A1

Abstract

본 발명은 의약품으로서 유용한 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 신규 결정형 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 A형 결정 및 B형 결정이라 칭해지는 안정된 2개의 결정 다형과, 이러한 결정 다형을 각각 단일 결정으로서 얻을 수 있는 제조 방법을 제공한다.

Description

4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1Ｈ-피라졸 메탄술폰산염의 신규 결정형 및 그의 제조 방법{NOVEL CRYSTAL FORMS OF 4-(2-AMINOPYRIDIN-4-YL)-3-(4-FLUORO-PHENYL)-1-(1,4,5,6-TETRAHYDRO-6-OXOPYRIDAZIN-3-YL)-1H-PYRA-ZOLE METHANESULFONATE AND PROCESS FOR PRODUCTION OF SAME}

본 발명은 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 신규 결정형 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염(이하, 화합물 I라 약기함)은 의약품으로서 유용한 화합물이고, 예를 들면 특허문헌 1에 개시되어 있다.

특허문헌 1에는 화합물 I는 실시예 80으로서, 우수한 p38 MAP 키나아제(p38 mitogen-activated protein kinase) 저해 작용 및 이에 기초하는 우수한 염증성 사이토카인(Cytokine) 생산 억제 작용(특히, TNF-α, IL-6 생산 억제 작용)을 가지고, 염증성 사이토카인이 관여하는 질환(예를 들면, 만성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 알레르기성 질환, 패혈증, 건선(마른 버짐), 골다공증, 궤양성 대장염, 당뇨병, 동맥 경화증 등)의 예방제 또는 치료제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다. 그러나, 화합물 I의 결정 다형의 존재에 관한 기재는 없고, 시사도 전혀 되어 있지 않다.

WO2004/029043호 공보

본 발명자들은 화합물 I에 관하여 연구해 온 과정에서, 특허문헌 1에 기재된 방법으로 제조한 화합물 I는 단일 결정이 아닌, 여러 종류의 결정형이 혼재되어 있는 것, 제조 조건의 차이에 의해 혼합되어 있는 결정형의 비율이 상이하여, 품질의 제어가 매우 곤란하다는 것을 발견하였다.

일반적으로, 결정 다형이 존재하는 화합물은 결정마다 상이한 물성을 나타내는 경우가 있다. 특히 의약품의 분야에서는 용해도, 용해 속도, 안정성, 흡수성 등의 점에 차이가 발생하는 것이 알려져 있다. 이 때문에, 동일 화합물을 사용한 경우에도, 결정형의 차이에 의해 소기의 작용 강도가 얻어지지 않거나, 또한 예측과 다른 작용 강도가 발생하여, 예측할 수 없는 사태를 초래하거나 하는 것으로 생각된다. 이 때문에, 항상 일정한 작용 강도를 기대할 수 있는 동일 품질의 화합물을 제공하는 것이 요망되고 있다.

화합물 I는 상술한 바와 같이 결정 다형이 존재하고, 나아가 제조 방법의 차이에 의해 결정형의 비율이 상이한 것이 얻어져, 일정한 품질의 것조차 얻어지지 않았다. 이 때문에, 의약품으로서의 필수 요건인 일정한 작용 효과와 품질을 확보하기 위해, 본 화합물의 안정된 결정형을 발견하고, 또한 그 결정 다형을 항상 일정하게 얻기 위한 제조 방법을 확립하는 것이 절실히 요구되고 있었다.

본 발명자들은 염증성 사이토카인이 관여하는 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용한 화합물 I의 결정에 관하여 예의 검토한 결과, A형 결정 및 B형 결정의 2개의 결정 다형이 존재하는 것, 및 A형 결정과 B형 결정의 각각을 단일 결정으로서 제조할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은

(1) 하기 화학식 I로 표시되는 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 실질적으로 순수한 결정,

<화학식 I>

(2) 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도에 있어서, 면 간격 d가 8.5, 5.7, 4.9 및 4.2 옹스트롬에서 주요한 피크를 나타내는 상기 (1)에 기재된 결정(A형 결정),

(3) 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ가 10.4±0.2, 15.7±0.2, 18.2±0.2 및 21.0±0.2(도)에서 주요한 피크를 나타내는 상기 (1)에 기재된 결정(A형 결정).

(4) 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸을 양용매 중에서 메탄술폰산과 반응시킨 후에, 빈용매를 분할 첨가하고, 또한 냉각 교반하는 것을 특징으로 하는 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 A형 결정의 제조 방법,

(5) 첫 회의 빈용매의 분할 첨가 개시 시의 온도가 20 ℃ 내지 60 ℃인 상기 (4)에 기재된 제조 방법,

(6) 냉각 교반 시의 온도가 0 ℃ 내지 25 ℃인 상기 (4)에 기재된 제조 방법,

(7) 냉각 교반 후에 추가로 빈용매를 적하 또는 첨가하는 상기 (4)에 기재된 제조 방법,

(8) 양용매가 디메틸술폭시드인 상기 (4)에 기재된 제조 방법.

(9) 빈용매가 아세트산에틸인 상기 (4)에 기재된 제조 방법.

(10) 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염을 양용매로 용해시킨 후에, 빈용매 및 A형 결정의 종결정을 첨가함에 의한 재결정화를 특징으로 하는 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 A형 결정의 제조 방법,

(11) 재결정화에서의 정석(crystallization) 온도가 20 ℃ 내지 60 ℃인 상기 (10)에 기재된 제조 방법,

(12) 양용매가 디메틸술폭시드인 상기 (10)에 기재된 제조 방법.

(13) 빈용매가 아세트산에틸인 상기 (10)에 기재된 제조 방법.

(14) 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도에 있어서, 면 간격 d가 10.9, 5.4, 5.2 및 4.7 옹스트롬에서 주요한 피크를 나타내는 상기 (1)에 기재된 결정(B형 결정),

(15) 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ가 8.1±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2 및 18.9±0.2(도)에서 주요한 피크를 나타내는 상기 (1)에 기재된 결정(B형 결정).

(16) 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 A형 결정에서의 고상 전이를 특징으로 하는 상기 (14) 또는 (15)에 기재된 B형 결정의 제조 방법.

(17) 고상 전이가 270 ℃ 내지 280 ℃에서 실시되는 상기 (16)에 기재된 제조 방법,

(18) 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염을 양용매로 용해시킨 후에, 빈용매 및 B형 결정의 종결정을 첨가함에 의한 재결정화를 특징으로 하는 상기 (14) 또는 (15)에 기재된 B형 결정의 제조 방법,

(19) 재결정화에서의 정석 온도가 40 ℃ 내지 80 ℃인 상기 (18)에 기재된 제조 방법,

(20) 양용매가 디메틸술폭시드인 상기 (18)에 기재된 제조 방법,

(21) 빈용매가 아세트산에틸인 상기 (18)에 기재된 제조 방법,

(22) 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 B형 결정에서의 용매 매개 전이를 특징으로 하는 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 A형 결정의 제조 방법,

(23) 용매 매개 전이에 이용하는 용매가 디메틸술폭시드 및 아세트산에틸의 혼합 용액인 상기 (22)에 기재된 제조 방법,

(24) A형 결정의 종결정을 첨가하는 것을 포함하는 상기 (22)에 기재된 제조 방법,

(25) 상기 (1), (2), (3), (14) 및 (15) 중 어느 하나에 기재된 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 결정을 유효 성분으로 하는 의약 조성물,

(26) 상기 (1), (2), (3), (14) 및 (15) 중 어느 하나에 기재된 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 결정을 유효 성분으로 하는 p38 MAP 키나아제 저해제,

(27) 상기 (1), (2), (3), (14) 및 (15) 중 어느 하나에 기재된 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 결정을 유효 성분으로 하는 류마티스 치료약

이다.

본 발명의 화합물 I의 결정은 대기중에 방치하거나, 또는 재결정함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 붙거나, 수화물이 되는 경우가 있지만, 이와 같은 물을 포함하는 화합물 I의 결정도 본 발명에 포함된다. 또한, 임의의 양의 용매를 함유하는 화합물 I의 용매화물의 결정도 본 발명에 포함된다.

본 발명에서, 화합물 I의 결정에는 비정질상(무정형)의 고체가 혼재하는 경우가 있지만, 임의의 비율의 이들 혼합물도 본 발명에 포함된다. 즉, 본 발명의 결정은 적합하게는 50 ％ 이상의 결정성 물질을 함유하는 것이고, 보다 적합하게는 80 ％ 이상이고, 더욱 적합하게는 90 ％ 이상이고, 특히 적합하게는 95 ％ 이상이며, 가장 적합하게는 97 ％ 이상이다.

본 발명에서, 결정(결정성 물질)이란, 그 내부 구조가 삼차원적으로 구성 원자(또는 그 집단)가 규칙적으로 반복하여 이루어지는 고체를 나타내고, 이와 같은 규칙적인 내부 구조를 가지지 않는 비정질상 고체와는 구별된다. 어떤 고체가 결정인지 아닌지는 결정학적으로 주지된 방법(예를 들면, 분말 X선 결정 해석, 시차 주사 열량 분석 등)으로 조사할 수 있다. 예를 들면, 어떤 고체에 관하여 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 X선에 의한 분말 X선 결정 해석을 행하고, 그 X선 회절도에 있어서 명확한 피크가 관측되는 경우에는 그 고체는 결정으로 결정되고, 명확한 피크가 관측되지 않은 경우에는 그 고체는 비정질상으로 결정된다. 해당 피크를 판독할 수는 있지만, 피크가 명확하지 않은(예를 들면, 넓은) 경우에는 그 고체는 결정화도가 낮은 결정으로 결정된다. 이와 같은 결정화도가 낮은 결정도 본 발명의 결정에 포함될 수 있다.

구리-Kα선을 사용한 분말 결정 해석에 있어서는, 통상적으로 구리-Kα선(Kα1선 및 Kα2선이 분리되어 있지 않은 것)이 시료에 조사된다. X선 회절도는 Kα선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻을 수 있고, 또한 Kα선에서 유래하는 회절로부터 추출된 Kα1선에서 유래하는 회절만을 해석하여 얻을 수도 있다. 본 발명에서, Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도는 Kα선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X선 회절도, 및 Kα1선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X선 회절도를 포함하고, 적합하게는 Kα1선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X선 회절도이다.

본 발명의 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 A형 결정은 예를 들면, 도 1, 도 4 또는 도 5에 나타낸 바와 같이, 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도에 있어서, 면 간격 d가 8.5, 5.7, 4.9 및 4.2 옹스트롬(즉, 회절 각도 2θ가 10.4, 15.7, 18.2 및 21.0(도))에서 주요한 피크를 나타내는 결정이다.

본 발명의 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 B형 결정은 예를 들면, 도 2 또는 도 3에 나타낸 바와 같이, 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도에 있어서, 면 간격 d가 10.9, 5.4, 5.2 및 4.7 옹스트롬(즉, 회절 각도 2θ가 8.1, 16.3, 17.0 및 18.9(도))에서 주요한 피크를 나타내는 결정이다.

이하의 도 1 내지 도 5의 분말 X선 회절도에 있어서, 종축에는 회절 강도[카운트/초(cps)]를 나타내고, 횡축에는 회절 각도 2θ(도)를 나타낸다. 또한, 면 간격 d(옹스트롬)는 수학식 2dsinθ=nλ에서 n=1로 하여 산출할 수 있다. 상기 화학식에서, Kα선의 파장 λ는 1.54 옹스트롬이고, Kα1선의 파장 λ는 1.541 옹스트롬이다. 회절 각도 2θ는 측정 조건 등에 의해 그 위치 및 상대 강도가 다소 변화될 수 있는 것이기 때문에, 회절 각도 2θ의 값이 약간 상이한 경우(±0.2)에도, 적절하게 스펙트럼 전체의 패턴을 참조하여 결정형의 동일성이 인정되어야 한다. 면 간격 d의 값이 약간 상이한 경우에 관해서도 동일하다.

본 명세서 중에서 사용되고 있는 용어 「실질적으로 순수한」은 A형 또는 B형의 결정상 순도로 언급할 때에 사용된다. 본 발명에서, 실질적으로 순수한 결정이란, 전체 결정성 물질의 90 ％ 이상이 A형 결정, 또는 B형 결정인 것을 의미하고, 적합하게는 95 ％ 이상이 A형 결정, 또는 B형 결정인 것을 의미한다.

본 발명에 의해, 종래에 A형 및 B형 결정의 여러 가지 비율의 혼합물 형태로밖에 얻을 수 없었던 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염(화합물 I)을 실질적으로 순수한 A형 결정 및 B형 결정으로서 제공할 수 있게 되었다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물 I의 A형 결정 및 B형 결정은 용해도나 용해 속도 등의 원약물성, 화학적 안정성, 유동성이나 압축성 등의 분체 물성에 관하여 우수한 특성을 가지고, 또한 온혈 동물에게 투여했을 때에 안정된 체내 동태 및 약효 발현 프로파일을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명은 간편하고 또한 재현성이 우수한 이들의 제조 방법도 제공한다.

도 1은 실시예 1에서 얻어진 A형 결정에 관하여, 구리-Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 또한, 분말 X선 회절 패턴의 종축은 회절 강도를 카운트/초(cps) 단위로 나타내고, 횡축은 회절 각도 2θ의 값으로 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 B형 결정에 관하여, 구리-Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 또한, 분말 X선 회절 패턴의 종축은 회절 강도를 카운트/초(cps) 단위로 나타내고, 횡축은 회절 각도 2θ의 값으로 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 얻어진 B형 결정에 관하여, 구리-Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 또한, 분말 X선 회절 패턴의 종축은 회절 강도를 카운트/초(cps) 단위로 나타내고, 횡축은 회절 각도 2θ의 값으로 나타낸다.
도 4는 실시예 4에서 얻어진 A형 결정에 관하여, 구리-Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 또한, 분말 X선 회절 패턴의 종축은 회절 강도를 카운트/초(cps) 단위로 나타내고, 횡축은 회절 각도 2θ의 값으로 나타낸다.
도 5는 실시예 5에서 얻어진 A형 결정에 관하여, 구리-Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 또한, 분말 X선 회절 패턴의 종축은 회절 강도를 카운트/초(cps) 단위로 나타내고, 횡축은 회절 각도 2θ의 값으로 나타낸다.

본 발명의 화합물 I의 A형 결정 및 B형 결정은 실시예에서도 설명하지만, 이하에 기재한 방법으로 제조할 수 있다. 즉, A형 결정 및 B형 결정은

(i) 프리체(free form)인 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸로부터, 그의 메탄술폰산염의 형성과, 계속되는 결정화에 의한 제조,

(ii) 화합물 I의 재결정화에 의한 제조,

(iii) 화합물 I의 결정 다형 전이에 의한 제조

에 의해, 취득할 수 있다.

(i) 메탄술폰산염의 형성과, 계속되는 결정화에 의한 제조

양용매 중에서, 프리체인 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸을 메탄술폰산과 반응시킨 후에, 빈용매를 분할 첨가하고, 또한 냉각 교반함으로써, 화합물 I의 A형 결정을 제조할 수 있다. 여기서, 빈용매의 분할 첨가 및 냉각 교반은 예를 들면, 메탄술폰산을 적하 또는 첨가 후, 필요량의 빈용매의 일부를 적하 또는 첨가하고, 결정이 석출되기 시작할 때까지 교반하고, 이어서 냉각 하에 일정 시간 교반 후, 나머지 빈용매를 적하 또는 첨가함으로써 실시할 수 있다.

본 발명에서 「양용매」란, 반응을 저해하지 않고, 또한 화합물 I가 용해되기 쉬운 것이면 특별히 한정은 없고, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올과 같은 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 아미드류; 아세트산 또는 프로피온산과 같은 카르복실산류; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸술폭시드와 같은 황 함유 용매류; 또는 물 등을 들 수 있다. 적합하게는 메탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산, 디메틸술폭시드 또는 물이고, 특히 적합하게는 2,2,2-트리플루오로에탄올, 아세트산, 디메틸술폭시드 또는 물이다.

이들 양용매를 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.

본 발명에서 「빈용매」란, 반응을 저해하지 않고, 또한 화합물 I가 용해되기 어려운 것이면 특별히 한정은 없고, 구체적으로는 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 2-프로판올, 1-부탄올과 같은 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 디에틸케톤과 같은 케톤류; 또는 아세트산에틸, 아세트산프로필 또는 아세트산부틸과 같은 에스테르류 등을 들 수 있다. 적합하게는 톨루엔, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 2-프로판올, 아세톤 또는 아세트산에틸이고, 특히 적합하게는 tert-부틸메틸에테르, 2-프로판올, 아세톤 또는 아세트산에틸이다.

이들 빈용매를 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.

메탄술폰산염의 형성과, 계속되는 결정화에 의한 제조에 있어서, 양용매의 사용량은 이용하는 용매의 종류에 따라서 변화되지만, 화합물 I의 프리체인 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 1 g에 대하여, 적합하게는 용매 1 ml 내지 100 ml이고, 더욱 적합하게는 2 ml 내지 50 ml이며, 특히 적합하게는 3 ml 내지 20 ml이다.

메탄술폰산의 사용량은 화합물 I의 프리체 1 몰에 대하여, 적합하게는 0.5 몰 내지 5.0 몰이고, 더욱 적합하게는 0.9 몰 내지 2.0 몰이며, 가장 적합하게는 0.95 몰 내지 1.5 몰이다. 메탄술폰산을 적하 또는 첨가할 때의 온도는 이용하는 용매의 종류나 양 등에 따라서 변화되지만, 통상 -20 ℃ 내지 100 ℃이고, 적합하게는 0 ℃ 내지 90 ℃이고, 더욱 적합하게는 10 ℃ 내지 80 ℃이며, 가장 적합하게는 20 ℃ 내지 75 ℃이다.

빈용매의 분할 첨가는 필요량의 빈용매를 적어도 2회에 나눠서, 임의의 시점에 적절하게 실시하면 좋지만, 적합하게는 메탄술폰산의 적하 또는 첨가 후, 냉각 교반 전에, 첫 회 첨가를 실시한다. 양용매량에 대하여, 냉각 교반까지 필요량의 일부로서 적하 또는 첨가하는 빈용매량(첫 회 첨가량)은 이용하는 용매의 종류나 양 등에 따라서 변화되지만, 적합하게는 10 배(부피비) 이하, 더욱 적합하게는 5 배(부피비) 이하이고, 예를 들면 양용매가 디메틸술폭시드, 빈용매가 아세트산에틸인 경우, 적합하게는 10 배(부피비) 이하이고, 더욱 적합하게는 3 배(부피비) 이하이다.

첫 회에 빈용매를 적하 또는 첨가할 때의 온도는 이용하는 용매의 종류나 양 등에 따라서 변화되지만, 전형적으로는 메탄술폰산의 적하 또는 첨가 시의 온도에서 행해진다. 이러한 온도는 통상 -20 ℃ 내지 100 ℃이고, 적합하게는 0 ℃ 내지 90 ℃이고, 더욱 적합하게는 10 ℃ 내지 80 ℃이며, 가장 적합하게는 20 ℃ 내지 60 ℃이다.

냉각 교반 시의 온도는 이용하는 용매의 종류나 양 등에 따라서 변화되지만, 통상 -80 ℃ 내지 40 ℃이고, 적합하게는 -20 ℃ 내지 40 ℃이고, 더욱 적합하게는-10 ℃ 내지 30 ℃이며, 가장 적합하게는 0 ℃ 내지 25 ℃이다.

빈용매의 분할 첨가로서, 적합하게는 냉각 교반 후에, 적어도 1회의 추가적인 첨가를 실시한다. 양용매량에 대하여, 필요량의 나머지로서 적하 또는 첨가하는 빈용매량은 이용하는 용매의 종류나 양 등에 따라서 변화되지만, 적합하게는 20 배(부피비) 이하, 더욱 적합하게는 10 배(부피비) 이하이고, 예를 들면 양용매가 디메틸술폭시드, 빈용매가 아세트산에틸인 경우, 적합하게는 20 배(부피비) 이하이고, 더욱 적합하게는 5 배(부피비) 이하이다.

냉각 교반 후에, 한층 더 빈용매를 적하 또는 첨가하는 경우의 온도는 이용하는 용매의 종류나 양 등에 따라서 변화되지만, 전형적으로는 냉각 교반 시의 온도에서 행해진다. 이러한 온도는 통상 -80 ℃ 내지 40 ℃이고, 적합하게는 -20 ℃ 내지 40 ℃이고, 더욱 적합하게는 -10 ℃ 내지 30 ℃이며, 가장 적합하게는 0 ℃ 내지 25 ℃이다.

이용하는 빈용매의 적하 또는 첨가 시간은 용매의 종류나 양 또는 반응 온도 등에 따라서 변화되지만, 통상적으로 각각 5분간 내지 48시간이고, 적합하게는 10분간 내지 24시간이다.

이용하는 양용매와 빈용매(필요량)의 부피 비율은 적합하게는 19:1 내지 1:19이고, 더욱 적합하게는 9:1 내지 1:9이며, 특히 적합하게는 5:1 내지 1:5이다.

이용하는 용매량(양용매와 빈용매의 총량)은 화합물 I의 프리체 1 g에 대하여, 적합하게는 용매 1 ml 내지 100 ml이고, 더욱 적합하게는 2 ml 내지 50 ml이며, 특히 적합하게는 5 ml 내지 20 ml이다.

(ii) 화합물 I의 재결정화에 의한 제조

재결정화에 의해 A형 결정 및 B형 결정을 취득하려고 하는 경우, 목적의 결정과 동일한 결정형의 종결정을 첨가하는 것이 유효하다. 그 양은 화합물 I, 1 g에 대하여 통상적으로 0.0001 g 내지 0.2 g, 적합하게는 0.001 g 내지 0.1 g의 범위이다. 또한, 이들 종결정은 미리 세밀하게 분쇄해 놓는 것이 바람직하다.

종결정을 첨가할 때의 화합물 I의 용액 농도는 취득하려고 하는 결정의 과포화 영역인 것이 바람직하다.

재결정화는 양용매를 이용하여 실시된다. 재결정화에 이용하는 양용매는 반응을 저해하지 않고, 화합물 I가 용해되기 쉬운 것이면 특별히 한정은 없고, 그의 구체예 및 적합한 예는 상기와 동의이다.

재결정화는 적합하게는 상기 양용매와 함께 빈용매를 이용하여 실시된다. 재결정화에 이용하는 빈용매는 반응을 저해하지 않고, 화합물 I가 용해되기 어려운 것이면 특별히 한정은 없고, 그의 구체예 및 적합한 예는 상기와 동의이다.

재결정화에서의 정석 온도는 시약 또는 용매 등에 따라서 변화되지만, 통상 -20 ℃ 내지 100 ℃이고, A형 결정인 경우, 적합하게는 0 ℃ 내지 90 ℃이고, 더욱 적합하게는 10 ℃ 내지 80 ℃이며, 가장 적합하게는 20 ℃ 내지 60 ℃이다.

B형 결정인 경우, 적합하게는 0 ℃ 내지 90 ℃이고, 더욱 적합하게는 10 ℃ 내지 80 ℃이며, 가장 적합하게는 40 ℃ 내지 80 ℃이다.

재결정화에서의 빈용매의 적하 또는 첨가 시간은 이용하는 용매의 종류나 양 및 반응 온도 등에 따라서 변화되지만, 통상 5분간 내지 48시간이고, 적합하게는 10분간 내지 24시간이다.

재결정화에서, 화합물 I의 A형 결정 및 B형 결정을 얻기 위해 이용되는 바람직한 양용매와 빈용매의 구체적 조합으로서는, 물과 2-프로판올, 2,2,2-트리플루오로에탄올과 아세트산에틸, 아세트산과 tert-부틸메틸에테르, 디메틸술폭시드와 아세톤, 및 디메틸술폭시드와 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 또한, 단일 용매로서는 아세트산을 들 수 있다.

재결정화에 이용하는 양용매와 빈용매의 부피 비율은 적합하게는 19:1 내지 1:19이고, 더욱 적합하게는 9:1 내지 1:9이며, 특히 적합하게는 5:1 내지 1:5이다.

재결정화에 이용하는 용매의 총량은 화합물 I, 1 g에 대하여, 적합하게는 1 ml 내지 100 ml이고, 더욱 적합하게는 2 ml 내지 50 ml이며, 특히 적합하게는 5 ml 내지 20 ml이다.

재결정화에 이용하는 용매는 물을 함유할 수 있다. 용매에 대한 물의 함유량은 그 용매에 따라서 상이하지만, 0 내지 상기 용매에 대해 물이 포화되는 양의 범위이다. 구체적으로는, 예를 들면 용매가 아세트산에틸인 경우, 아세트산에틸 1 g 에 대하여 물의 함유량은 0 내지 0.033 g이다.

(iii) 화합물 I의 결정 다형 전이에 의한 제조

B형 결정은 A형 결정으로부터, 또한 A형 결정은 B형 결정으로부터, 각각 결정 다형 전이됨에 의해서도 제조할 수 있다.

본 명세서 중에서, 결정 다형 전이에는 고체인 채로 결정형이 전이되는 고상 전이, 및 용매를 통해 일어나는 용매 매개 전이가 포함된다. 즉, 결정 다형 전이는 단일 용매 또는 복수 용매의 혼합 용매의 존재 하에 실시할 수도 있고, 또는 무용매로 실시할 수도 있다.

결정 다형 전이 중에서, 고상 전이에 의해 화합물 I의 A형 결정으로부터 B형 결정을 얻기 위한 가열 온도로서는, 적합하게는 260 ℃ 내지 290 ℃이고, 더욱 적합하게는 270 ℃ 내지 280 ℃이다.

결정 다형 전이 중에서, 용매 매개 전이에 의해 화합물 I의 B형 결정으로부터 A형 결정을 얻기 위한 용매로서는, 양용매를 들 수 있다. 용매 매개 전이에 이용하는 양용매는 반응을 저해하지 않고, 화합물 I가 용해되기 쉬운 것이면 특별히 한정은 없고, 그의 구체예 및 적합한 예는 상기와 동의이다. 용매 매개 전이는 적합하게는 양용매와 빈용매의 혼합 용매를 이용하여 실시된다. 용매 매개 전이에 이용하는 빈용매는 반응을 저해하지 않고, 화합물 I가 용해되기 어려운 것이면 특별히 한정은 없고, 그의 구체예 및 적합한 예는 상기와 동의이다. 특히 적합하게는 디메틸술폭시드와 아세트산에틸의 혼합 용매를 들 수 있다.

용매 매개 전이에서의 양용매와 빈용매, 예를 들면 디메틸술폭시드와 아세트산에틸의 부피 비율은 적합하게는 19:1 내지 1:19이고, 더욱 적합하게는 9:1 내지 1:9이며, 특히 적합하게는 5:1 내지 1:2이다.

용매 매개 전이에 이용하는 용매의 총량은 화합물 I, 1 g에 대하여 적합하게는 1 ml 내지 100 ml이고, 더욱 적합하게는 2 ml 내지 50 ml이며, 특히 적합하게는 5 ml 내지 20 ml이다. 또한, 용매는 물을 함유할 수 있다. 용매에 대한 물의 함유량은 그 용매에 따라서 상이하지만, 0 내지 상기 용매에 대해 물이 포화되는 양의 범위이다. 구체적으로는, 예를 들면 용매가 아세트산에틸인 경우, 아세트산에틸 1 g 에 대하여 물의 함유량은 0 내지 0.033 g이다.

재결정화 및/또는 용매 매개 전이에서, 화합물 I의 실질적으로 순수한 A형 결정 또는 B형 결정을 제조하기 위해 이용하는 화합물 I의 조체의 결정형은 A형 결정, B형 결정 또는 이들의 혼합물일 수도 있고, 비정질을 함유할 수도 있다.

상기 (i) 내지 (iii)에서 상술한 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에서 얻어진 결정은 상온, 또는 적절한 가온 또는 가열 조건 하에, 필요에 따라서 감압 하 또는 상압 하에, 적절하게 건조시킬 수 있다.

본 발명의 화합물 I는 특허문헌 1에 기재된 바와 같이, p38 MAP 키나아제 저해 작용 및 그에 기초하는 우수한 염증성 사이토카인 생산 억제 작용(특히, TNF-α, IL-6 생산 억제 작용)을 가지고, 양호한 경구 흡수성 및 저독성을 나타냄과 동시에, 의약품으로서의 안정성도 우수하기 때문에, 의약 조성물의 유효 성분으로서, 특히 류마티스와 같은 염증성 사이토카인이 관여하는 질환의 예방제 또는 치료제의 유효 성분으로서 유용하다.

본 발명의 화합물 I의 결정의 투여 형태로서는 고체 투여 형태, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등에 의한 경구 투여, 또는 좌제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이들 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미 교취제 등의 첨가제를 이용하여 주지된 방법으로 제조된다.

부형제는 예를 들면 젖당, 백당, 포도당, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린 또는 카르복시메틸 전분 등의 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 풀룰란(pullulan); 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 또는 메타규산알루민산마그네슘 등의 규산염 유도체; 인산수소칼슘 등의 인산염 유도체; 탄산칼슘 등의 탄산염 유도체; 또는 황산칼슘 등의 황산염 유도체 등을 들 수 있다.

활택제는 예를 들면 탈크; 스테아르산; 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘 등의 스테아르산 금속염; 콜로이드 실리카; 비검(bee gum), 경랍(spermaceti) 등의 왁스류; 붕산; 글리콜; DL-류신; 푸마르산 또는 아디프산 등의 카르복실산류; 벤조산나트륨 등의 카르복실산나트륨염; 황산나트륨 등의 황산염; 라우릴황산나트륨 또는 라우릴황산마그네슘 등의 라우릴황산염; 황산나트륨 등의 황산염; 무수규산 또는 규산 수화물 등의 규산류; 또는 상기 부형제에서의 전분 유도체 등을 들 수 있다.

결합제는 예를 들면 상기 부형제; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 또는 폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 붕괴제는 예를 들면 상기 부형제; 크로스카르멜로오스나트륨 또는 카르복시메틸스타치 등의 화학 수식된 전분 또는 셀룰로오스 유도체; 또는 가교 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 안정제는 예를 들면 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 등의 파라히드록시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올 등의 알코올류; 염화벤즈알코늄; 페놀 또는 크레졸 등의 페놀류; 티메로살; 무수아세트산; 또는 소르브산을 들 수 있다. 교미 교취제는 예를 들면 통상 사용되는 감미료, 산미료 또는 향료 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 I의 결정의 사용량은 증상, 연령, 투여 방법 등에 따라서 상이하지만, 예를 들면 경구 투여인 경우에는 성인에 대하여 1일당, 하한으로서 0.1 mg(바람직하게는 0.5 mg), 상한으로서 2000 mg(바람직하게는 500 mg)을 1회 또는 수 회에 나눠서, 증상에 따라서 투여하는 것이 바람직하다.

<실시예>

이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 A형 결정의 제조

WO2004/029043 공보 기재의 실시예 50과 동일하게 하여 얻어진 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 1.40 g(4.00 mmol)의 디메틸술폭시드 6 ml의 용액에, 45 ℃에서 메탄술폰산 285 μl(4.40 mmol)를 4분간에 걸쳐서 첨가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서, 아세트산에틸 6 ml를 50분간에 걸쳐서 첨가한 후, 20 ℃로 냉각시키고, 24시간 교반하였다. 또한, 아세트산에틸 12 ml를 동일한 냉각 온도에서 40분간에 걸쳐서 첨가한 후, 10분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취출하고, 아세트산에틸 100 ml로 세정 후, 60 ℃에서 1시간 감압 건조킴으로써, 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 A형 결정 1.52 g(수율 85 ％)을 얻었다.

실시예 1에서 얻어진 A형 결정에 관하여, 구리-Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 도 1에 나타내었다.

(실시예 2)

4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 B형 결정의 제조

실시예 1과 동일하게 하여 얻어진 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 A형 결정 100 mg(0.22 mmol)을 전기로(KBF848N; 고요 서모 시스템 가부시끼 가이샤(KOYO THERMO SYSTEMS CO., LTD.) 제조) 내에서, 270 ℃ 내지 280 ℃에서 10분간 가열시켜서, 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 B형 결정 99 mg(수율 99 ％)을 얻었다.

실시예 2에서 얻어진 B형 결정에 관하여, 구리-Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 도 2에 나타내었다.

(실시예 3)

WO2004/029043 공보 기재의 실시예 80과 동일하게 하여 얻어진 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 1.12 g(2.50 mmol)의 디메틸술폭시드 3.75 ml의 용액에, 75 ℃에서 아세트산에틸 1.88 ml를 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서, 실시예 2에서 얻어진 B형 결정 15 mg을 종결정으로서 첨가하고, 아세트산에틸 9.37 ml를 25분간에 걸쳐서 첨가하였다. 10분간 교반 후, 석출된 결정을 여과 취출하고, 아세트산에틸 40 ml로 세정 후, 60 ℃에서 1시간 감압 건조시킴으로써, 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 B형 결정 954 mg(수율 85 ％)을 얻었다.

실시예 3에서 얻어진 B형 결정에 관하여, 구리-Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 도 3에 나타내었다.

(실시예 4)

실시예 3과 동일하게 하여 얻어진 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 B형 결정 670 mg(1.50 mmol)의 디메틸술폭시드 2.25 ml의 용액에, 45 ℃에서 아세트산에틸 1.13 ml를 10분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서, 실시예 1에서 얻어진 A형 결정 6.7 mg을 종결정으로서 첨가하고, 아세트산에틸 5.63 ml를 50분간에 걸쳐서 첨가하였다. 10분간 교반 후, 석출된 결정을 여과 취출하고, 아세트산에틸 20 ml로 세정 후, 60 ℃에서 1시간 감압 건조시킴으로써, 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 A형 결정 553 mg(수율 83 ％)을 얻었다.

실시예 4에서 얻어진 A형 결정에 관하여, 구리-Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 도 4에 나타내었다.

(실시예 5)

실시예 3과 동일하게 하여 얻어진 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 B형 결정 200 mg(0.448 mmol)에, 디메틸술폭시드-아세트산에틸(1:1(부피비)) 혼합 용액 2 ml를 첨가하고, 현탁액으로써 75 ℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, 45 ℃로 냉각시키고, 동일한 온도에서 1시간 교반 후, 실시예 1에서 얻어진 A형 결정 5 mg을 종결정으로서 첨가하였다. 또한, 25 ℃로 냉각시키고, 동일한 온도에서 66시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취출하고, 아세트산에틸 10 ml로 세정 후, 60 ℃에서 1시간 감압 건조시킴으로써, 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 A형 결정 130 mg(수율 65 ％)을 얻었다.

실시예 5에서 얻어진 A형 결정에 관하여, 구리-Kα선(파장 λ=1.54 옹스트롬)의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절 패턴을 도 5에 나타내었다.

(비교예 1)

WO2004/029043 공보에 기재된 실시예 50과 동일하게 하여 얻어진 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 350 mg(1.00 mmol)의 디메틸술폭시드 1.5 ml의 용액에, 45 ℃에서, 메탄술폰산 71.5 μl(1.10 mmol)를 30분간으로 첨가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서, 아세트산에틸 4.5 ml를 30분간으로 첨가하고, 추가로 5분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취출하고, 아세트산에틸 30 ml로 세정 후, 60 ℃에서 1시간 감압 건조시킴으로써, 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염 339 mg(수율 76 ％)을 얻었다. 분말 X선 회절 패턴으로부터 얻어진 결정은 A형 결정과 B형 결정의 혼합물이었다.

<제제예>

(제제예 1)

(하드 캡슐제)

50 mg의 실시예 1의 화합물 I의 A형 결정, 128.7 mg의 락토오스, 70 mg의 셀룰로오스 및 1.3 mg의 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 60 메쉬의 체를 통과시킨 후, 이 분말을 250 mg의 3호 젤라틴 캡슐에 넣어, 캡슐제로 제조한다.

(제제예 2) (정제)

50 mg의 실시예 1의 화합물 I의 A형 결정, 124 mg의 락토오스, 25 mg의 셀룰로오스 및 1 mg의 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여, 1정 200 mg의 정제로 제조한다. 이 정제는 필요에 따라서 당의(sugar-coating)를 실시할 수 있다.

본 발명에 의해, 사이토카인 억제 작용에 기인하는 만성 관절 류마티스 질환의 치료 또는 예방 작용을 가지는 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 실질적으로 순수한 A형 결정 및 B형 결정, 및 이들의 제조 방법이 얻어진다.

Claims

4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 실질적으로 순수한 결정.
제1항에 있어서, 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도에 있어서, 면 간격 d가 8.5, 5.7, 4.9 및 4.2 옹스트롬에서 주요한 피크를 나타내는 결정(A형 결정).
제1항에 있어서, 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ가 10.4±0.2, 15.7±0.2, 18.2±0.2 및 21.0±0.2(도)에서 주요한 피크를 나타내는 결정(A형 결정).
4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸을 양용매 중에서 메탄술폰산과 반응시킨 후에, 빈용매를 분할 첨가하고, 또한 냉각 교반하는 것을 특징으로 하는 제2항 또는 제3항에 기재된 A형 결정의 제조 방법,
제4항에 있어서, 첫 회의 빈용매의 분할 첨가 개시 시의 온도가 20 ℃ 내지 60 ℃인 제조 방법.
제4항에 있어서, 냉각 교반 시의 온도가 0 ℃ 내지 25 ℃인 제조 방법.
제4항에 있어서, 냉각 교반 후에 추가로 빈용매를 적하 또는 첨가하는 제조 방법.
제4항에 있어서, 양용매가 디메틸술폭시드인 제조 방법.
제4항에 있어서, 빈용매가 아세트산에틸인 제조 방법.
4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염을 양용매로 용해시킨 후에, 빈용매 및 A형 결정의 종결정을 첨가함에 의한 재결정화를 특징으로 하는 제2항 또는 제3항에 기재된 A형 결정의 제조 방법.
제10항에 있어서, 재결정화에서의 정석 온도가 20 ℃ 내지 60 ℃인 제조 방법.
제10항에 있어서, 양용매가 디메틸술폭시드인 제조 방법.
제10항에 있어서, 빈용매가 아세트산에틸인 제조 방법.
제1항에 있어서, 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도에 있어서, 면 간격 d가 10.9, 5.4, 5.2 및 4.7 옹스트롬에서 주요한 피크를 나타내는 결정(B형 결정).
제1항에 있어서, 구리-Kα선의 조사로 얻어지는 분말 X선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ가 8.1±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2 및 18.9±0.2(도)에서 주요한 피크를 나타내는 결정(B형 결정).
4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 A형 결정에서의 고상 전이를 특징으로 하는 제14항 또는 제15항에 기재된 B형 결정의 제조 방법.
제16항에 있어서, 고상 전이가 270 ℃ 내지 280 ℃에서 실시되는 제조 방법.
4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염을 양용매로 용해시킨 후에, 빈용매 및 B형 결정의 종결정을 첨가함에 의한 재결정화를 특징으로 하는 제14항 또는 제15항에 기재된 B형 결정의 제조 방법.
제18항에 있어서, 재결정화에서의 정석 온도가 40 ℃ 내지 80 ℃인 제조 방법.
제18항에 있어서, 양용매가 디메틸술폭시드인 제조 방법.
제18항에 있어서, 빈용매가 아세트산에틸인 제조 방법.
4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 B형 결정에서의 용매 매개 전이를 특징으로 하는 제2항 또는 제3항에 기재된 A형 결정의 제조 방법.
제22항에 있어서, 용매 매개 전이에 이용하는 용매가 디메틸술폭시드 및 아세트산에틸의 혼합 용액인 제조 방법.
제22항에 있어서, A형 결정의 종결정을 첨가하는 것을 포함하는 제조 방법.
제1항, 제2항, 제3항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 기재된 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 결정을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
제1항, 제2항, 제3항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 기재된 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 결정을 유효 성분으로 하는 p38 MAP 키나아제 저해제.
제1항, 제2항, 제3항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 기재된 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1H-피라졸 메탄술폰산염의 결정을 유효 성분으로 하는 류마티스 치료약.