JPWO2010029938A1 - 4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1h−ピラゾールメタンスルホン酸塩の新規結晶形及びその製造方法 - Google Patents
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1h−ピラゾールメタンスルホン酸塩の新規結晶形及びその製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、医薬品として有用な、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩の新規結晶形及びその製造方法に関する。本発明は、A型結晶及びB型結晶と称される安定な2つの結晶多形と、かかる結晶多形をそれぞれ単一の結晶として得ることができる製造方法とを提供する。
Description
本発明は、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩の新規結晶形及びその製造方法に関する。
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩(以下、化合物(I)と略記する。)は医薬品として有用な化合物であり、例えば特許文献1に開示されている。
特許文献1には、化合物(I)は、実施例80として、優れたp38MAPキナーゼ阻害作用及びそれに基づく優れた炎症性サイトカイン産生抑制作用(特に、TNF−α、IL−6産生抑制作用)を有し、炎症性サイトカインが関与する疾患(例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性疾患、敗血症、乾せん、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、糖尿病、動脈硬化症等)の予防剤又は治療剤として有用であることが記載されている。しかしながら、化合物(I)の結晶多形の存在についての記載はなく、示唆も全くされていない。
本発明者らは化合物(I)に関して研究してきた過程において、特許文献1記載の方法で製造した化合物(I)は、単一の結晶でなく数種の結晶形が混在していること、製造条件の違いにより混合している結晶形の比率が異なり、品質の制御が非常に困難であることを発見した。
一般に、結晶多形が存在する化合物は、結晶毎に異なる物性を示すことがある。特に医薬品の分野においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等の点に違いが出ることが知られている。そのため、同一化合物を使用した場合においても、結晶形の違いにより所期の作用強度が得られなかったり、また、予測と異なる作用強度を生じ、不測の事態を招いたりすることが考えられる。そのため、常に一定の作用強度が期待できる同一品質の化合物を提供することが望まれている。
化合物(I)は上述したように結晶多形が存在し、しかも製造方法の違いにより結晶形の比率が異なるものが得られ、一定の品質のものさえ得られていなかった。それ故、医薬品としての必須要件である一定の作用効果と品質を確保するために、本化合物の安定な結晶形を見出し、さらにその結晶多形を常に一定して得るための製造方法を確立することが切望されていた。
本発明者らは、炎症性サイトカインが関与する疾患の予防剤又は治療剤として有用な化合物(I)の結晶に関して鋭意検討した結果、A型結晶及びB型結晶の2つの結晶多形が存在すること、及び、A型結晶とB型結晶のそれぞれを単一の結晶として製造できることを見出し、本発明をなすに至った。
すなわち本発明は、
(1)下記一般式(I)
(1)下記一般式(I)
(2)銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが8.5、5.7、4.9、及び、4.2オングストロームに主要なピークを示す、(1)に記載の結晶(A型結晶)、
(3)銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θが、10.4±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、及び、21.0±0.2(度)に主要なピークを示す、請求項1に記載の結晶(A型結晶)。
(4)4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾールを良溶媒中でメタンスルホン酸と反応させた後に、貧溶媒を分割添加し、且つ冷却撹拌することを特徴とする、(2)又は(3)に記載のA型結晶の製造方法、
(5)初回の貧溶媒の分割添加開始時の温度が20℃乃至60℃である、(4)に記載の製造方法、
(6)冷却撹拌時の温度が0℃乃至25℃である、(4)に記載の製造方法、
(7)冷却撹拌後に、更に貧溶媒を滴下若しくは添加する、(4)に記載の製造方法、
(8)良溶媒がジメチルスルホキシドである、(4)に記載の製造方法。
(9)貧溶媒が酢酸エチルである、(4)に記載の製造方法。
(10)4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩を良溶媒で溶解させた後に、貧溶媒及びA型結晶の種晶を添加することによる再結晶化を特徴とする、(2)又は(3)に記載のA型結晶の製造方法、
(11)再結晶化における晶析温度が20℃乃至60℃である、(10)に記載の製造方法、
(12)良溶媒がジメチルスルホキシドである、(10)に記載の製造方法。
(13)貧溶媒が酢酸エチルである、(10)に記載の製造方法。
(14)銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが10.9、5.4、5.2、及び、4.7オングストロームに主要なピークを示す、(1)に記載の結晶(B型結晶)、
(15)銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θが、8.1±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、及び、18.9±0.2(度)に主要なピークを示す、(1)に記載の結晶(B型結晶)。
(16)4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩のA型結晶からの固相転移を特徴とする、(14)又は(15)に記載のB型結晶の製造方法、
(17)固相転移が270℃乃至上280℃で実施される、(16)に記載の製造方法、
(18)4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩を良溶媒で溶解させた後に、貧溶媒及びB型結晶の種晶を添加することによる再結晶化を特徴とする、(14)又は(15)に記載のB型結晶の製造方法、
(19)再結晶化における晶析温度が40℃乃至80℃である、(18)に記載の製造方法、
(20)良溶媒がジメチルスルホキシドである、(18)に記載の製造方法、
(21)貧溶媒が酢酸エチルである、(18)に記載の製造方法、
(22)4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩のB型結晶からの溶媒媒介転移を特徴とする、(2)又は(3)に記載のA型結晶の製造方法、
(23)溶媒媒介転移に用いる溶媒がジメチルスルホキシド及び酢酸エチルの混合溶液である、(22)に記載の製造方法、
(24)A型結晶の種晶を添加することを含む、(22)に記載の製造方法、
(25)上記(1)、(2)、(3)、(14)及び(15)のいずれかに記載の4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とする医薬組成物、
(26)上記(1)、(2)、(3)、(14)及び(15)のいずれかに記載の4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とするp38MAPキナーゼ阻害剤、
(27)上記(1)、(2)、(3)、(14)及び(15)のいずれかに記載の4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とするリウマチ治療薬、
である。
本発明の化合物(I)の結晶は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有るが、そのような水を含む化合物(I)の結晶も本発明に包含される。更に任意の量の溶媒を含有する化合物(I)の溶媒和物の結晶も本発明に包含される。
本発明において、化合物(I)の結晶には、アモルファス状(無定形)の固体が混在する場合があるが、任意の割合のそれらの混合物も本発明に包含される。すなわち、本発明の結晶は、好適には、50%以上の結晶性物質を含有するものであり、より好適には、80%以上であり、さらに好適には、90%以上であり、特に好適には、95%以上であり、最も好適には、97%以上である。
本発明において、結晶(結晶性物質)とは、その内部構造が三次元的に構成原子(又はその集団)の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法(例えば、粉末X線結晶解析、示差走査熱量分析等)で調べることができる。例えば、ある固体について銅のKα線の照射で得られるX線による粉末X線結晶解析を行い、そのX線回折図において明確なピークが観測される場合には、その固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合にはその固体はアモルファス状であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない(例えば、ブロードである)場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定される。そのような結晶化度の低い結晶も本発明の結晶に包含されうる。
銅のKα線を使用した粉末結晶解析においては、通常、銅のKα線(Kα1線及びKα2線が分離されていないもの)が試料に照射される。X線回折図は、Kα線に由来する回折を解析して得ることができ、また、Kα線に由来する回折から取り出されたKα1線に由来する回折のみを解析して得ることもできる。本発明において、Kα線の照射で得られる粉末X線回折図は、Kα線に由来する回折を解析して得られるX線回折図、及び、Kα1線に由来する回折を解析して得られるX線回折図を包含し、好適には、Kα1線に由来する回折を解析して得られるX線回折図である。
本発明の、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩のA型結晶は、例えば、図1、図4又は図5に示されるような、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが8.5、5.7、4.9、及び、4.2オングストローム(すなわち、回折角度2θが、10.4、15.7、18.2、及び、21.0(度))に主要なピークを示す結晶である。
本発明の、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩のB型結晶は、例えば、図2又は図3に示されるような、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが10.9、5.4、5.2、及び、4.7オングストローム(すなわち、回折角度2θが、8.1、16.3、17.0、及び、18.9(度))に主要なピークを示す結晶である。
以下の図1乃至図5の粉末X線回折図において、縦軸には回折強度[カウント/秒(cps)]を示し、横軸には回折角度2θ(度)を示す。また、面間隔d(オングストローム)は、式2dsinθ=nλにおいてn=1として算出することができる。上記式において、Kα線の波長λは、1.54オングストロームであり、Kα1線の波長λは、1.541オングストロームである。回折角度2θは、測定条件等によりその位置及び相対強度が多少変化し得るものであるため、回折角度2θの値がわずかに異なる場合(±0.2)であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性は認定されるべきである。面間隔dの値がわずかに異なる場合についても同様である。
本明細書中で使用されている用語「実質的に純粋な」は、A型又はB型の結晶相の純度に言及する際に使用される。本発明において、実質的に純粋な結晶とは、全結晶性物質の90%以上がA型結晶、又はB型結晶であるものを意味し、好適には、95%以上がA型結晶、又はB型結晶であるものを意味する。
本発明により、従来、A型及びB型結晶の様々な比率の混合物形態でしか得ることが出来なかった、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩(化合物(I))を、実質的に純粋なA型結晶及びB型結晶として提供することが可能となった。本発明により提供される、化合物(I)のA型結晶及びB型結晶は、溶解度や溶解速度などの原薬物性、化学的安定性、流動性や圧縮性などの粉体物性に関して優れた特性を有し、また、温血動物へ投与したときに安定した体内動態及び薬効発現プロファイルを示すことができる。また本発明は、簡便で且つ再現性に優れたそれらの製造方法も提供する。
本発明の化合物(I)のA型結晶及びB型結晶は、実施例でも説明するが、以下に記載した方法で製造することができる。すなわちA型結晶及びB型結晶は、
(i)フリー体である4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾールから、そのメタンスルホン酸塩の形成と、続く結晶化による製造、
(ii)化合物(I)の再結晶化による製造、
(iii)化合物(I)の結晶多形転移による製造
により、取得が可能である。
(i)フリー体である4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾールから、そのメタンスルホン酸塩の形成と、続く結晶化による製造、
(ii)化合物(I)の再結晶化による製造、
(iii)化合物(I)の結晶多形転移による製造
により、取得が可能である。
(i)メタンスルホン酸塩の形成と、続く結晶化による製造
良溶媒中、フリー体である4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾールをメタンスルホン酸と反応させた後に、貧溶媒を分割添加し、且つ冷却撹拌することにより、化合物(I)のA型結晶を製造することができる。ここで、貧溶媒の分割添加及び冷却撹拌は、例えば、メタンスルホン酸を滴下若しくは添加後、必要量の貧溶媒の一部を滴下若しくは添加し、結晶が析出し始めるまで撹拌し、次いで冷却下にて一定時間撹拌後、残りの貧溶媒を滴下若しくは添加することにより、実施することができる。
良溶媒中、フリー体である4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾールをメタンスルホン酸と反応させた後に、貧溶媒を分割添加し、且つ冷却撹拌することにより、化合物(I)のA型結晶を製造することができる。ここで、貧溶媒の分割添加及び冷却撹拌は、例えば、メタンスルホン酸を滴下若しくは添加後、必要量の貧溶媒の一部を滴下若しくは添加し、結晶が析出し始めるまで撹拌し、次いで冷却下にて一定時間撹拌後、残りの貧溶媒を滴下若しくは添加することにより、実施することができる。
本発明において「良溶媒」とは、反応を阻害せず、且つ化合物(I)が溶けやすいものであれば特に限定はなく、具体的には、メタノール、エタノール、2,2,2−トリフルオロエタノールのようなアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;酢酸またはプロピオン酸のようなカルボン酸類;アセトニトリルまたはプロピオニトリルのようなニトリル類;ジメチルスルホキシドのような含硫黄溶媒類;或いは水等を挙げることができる。好適には、メタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸、ジメチルスルホキシド又は水であり、特に好適には、2,2,2−トリフルオロエタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド又は水である。
これらの良溶媒を、単独で、又は2種以上を混合して使用してもよい。
これらの良溶媒を、単独で、又は2種以上を混合して使用してもよい。
本発明において「貧溶媒」とは、反応を阻害せず、且つ化合物(I)が溶けにくいものであれば特に限定はなく、具体的には、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;2−プロパノール、1−ブタノールのようなアルコール類;アセトン、メチルエチルケトン又はジエチルケトンのようなケトン類;或いは酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類等を挙げることができる。好適には、トルエン、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、2−プロパノール、アセトン又は酢酸エチルであり、特に好適には、tert−ブチルメチルエーテル、2−プロパノール、アセトン又は酢酸エチルである。
これらの貧溶媒を、単独で、又は2種以上を混合して使用してもよい。
これらの貧溶媒を、単独で、又は2種以上を混合して使用してもよい。
メタンスルホン酸塩の形成と、続く結晶化による製造において、良溶媒の使用量は、用いる溶媒の種類によって変化するが、化合物(I)のフリー体である4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール 1gに対して、好適には溶媒1ml乃至100mlであり、更に好適には2ml乃至50mlであり、特に好適には3ml乃至20mlである。
メタンスルホン酸の使用量は、化合物(I)のフリー体1モルに対して、好適には0.5モル乃至5.0モルであり、更に好適には0.9モル乃至2.0モルであり、最も好適には0.95モル乃至1.5モルである。メタンスルホン酸を滴下若しくは添加する時の温度は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、通常−20℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至90℃であり、更に好適には、10℃乃至80℃であり、最も好適には、20℃乃至75℃である。
貧溶媒の分割添加は、必要量の貧溶媒を少なくとも2回に分けて、任意の時点で適宜実施すればよいが、好適には、メタンスルホン酸の滴下若しくは添加後、冷却撹拌の前に、初回添加を実施する。良溶媒量に対して、冷却撹拌までに必要量の一部として滴下若しくは添加する貧溶媒量(初回添加量)は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、好適には10倍(体積比)以下、更に好適には5倍(体積比)以下であり、例えば、良溶媒がジメチルスルホキシド、貧溶媒が酢酸エチルの場合、好適には10倍(体積比)以下であり、更に好適には、3倍(体積比)以下である。
初回に貧溶媒を滴下若しくは添加する時の温度は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、典型的には、メタンスルホン酸の滴下若しくは添加時の温度で行われる。かかる温度は、通常−20℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至90℃であり、更に好適には、10℃乃至80℃であり、最も好適には、20℃乃至60℃である。
冷却撹拌時の温度は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、通常−80℃乃至40℃であり、好適には−20℃乃至40℃であり、更に好適には、−10℃乃至30℃であり、最も好適には、0℃乃至25℃である。
貧溶媒の分割添加として、好適には、冷却撹拌の後に、少なくとも1回の更なる添加を実施する。良溶媒量に対して、必要量の残りとして滴下若しくは添加する貧溶媒量は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、好適には20倍(体積比)以下、更に好適には10倍(体積比)以下であり、例えば、良溶媒がジメチルスルホキシド、貧溶媒が酢酸エチルの場合、好適には20倍(体積比)以下であり、更に好適には、5倍(体積比)以下である。
冷却撹拌の後に、更なる貧溶媒を滴下若しくは添加する場合の温度は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、典型的には、冷却撹拌時の温度で行われる。かかる温度は、通常−80℃乃至40℃であり、好適には−20℃乃至40℃であり、更に好適には−10℃乃至30℃であり、最も好適には0℃乃至25℃である。
用いる貧溶媒の滴下若しくは添加時間は、溶媒の種類や量又は反応温度等によって変化するが、通常、それぞれ5分間乃至48時間であり、好適には10分間乃至24時間である。
用いる良溶媒と貧溶媒(必要量)の体積比率は、好適には19:1 から 1:19であり、更に好適には9:1から1:9であり、特に好適には5:1から1:5である。
用いる溶媒量(良溶媒と貧溶媒の総量)は、化合物(I)のフリー体1gに対して、好適には溶媒1mlから100mlであり、更に好適には2mlから50mlであり、特に好適には5mlから20mlである。
(ii)化合物(I)の再結晶化による製造
再結晶化によりA型結晶及びB型結晶を取得しようとする場合、目的の結晶と同じ結晶形の種晶を添加することが有効である。その量は、化合物(I)1gに対して通常、0.0001gから0.2g、好適には0.001gから0.1gの範囲である。また、それら種晶は、あらかじめ細かく粉砕しておくことが好ましい。
種晶を添加する際の化合物(I)の溶液濃度は、取得しようとする結晶の過飽和領域であることが好ましい。
再結晶化によりA型結晶及びB型結晶を取得しようとする場合、目的の結晶と同じ結晶形の種晶を添加することが有効である。その量は、化合物(I)1gに対して通常、0.0001gから0.2g、好適には0.001gから0.1gの範囲である。また、それら種晶は、あらかじめ細かく粉砕しておくことが好ましい。
種晶を添加する際の化合物(I)の溶液濃度は、取得しようとする結晶の過飽和領域であることが好ましい。
再結晶化は、良溶媒を用いて実施される。再結晶化に用いる良溶媒は、反応を阻害せず、化合物(I)が溶けやすいものであれば特に限定はなく、その具体例及び好適な例は、上記と同義である。
再結晶化は、好適には、前記良溶媒と共に貧溶媒を用いて実施される。再結晶化に用いる貧溶媒は、反応を阻害せず、化合物(I)が溶けにくいものであれば特に限定はなく、その具体例及び好適な例は、上記と同義である。
再結晶化における晶析温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常−20℃乃至100℃であり、A型結晶の場合、好適には0℃乃至90℃であり、更に好適には、10℃乃至80℃であり、最も好適には、20℃乃至60℃である。
B型結晶の場合、好適には0℃乃至90℃であり、更に好適には、10℃乃至80℃であり、最も好適には、40℃乃至80℃である。
B型結晶の場合、好適には0℃乃至90℃であり、更に好適には、10℃乃至80℃であり、最も好適には、40℃乃至80℃である。
再結晶化における貧溶媒の滴下若しくは添加時間は、用いる溶媒の種類や量及び反応温度等によって変化するが、通常5分間乃至48時間であり、好適には10分間乃至24時間である。
再結晶化において、化合物(I)のA型結晶及びB型結晶を得るために用いられる好ましい良溶媒と貧溶媒の具体的組合せとしては、水と2−プロパノール、2,2,2−トリフルオロエタノールと酢酸エチル、酢酸とtert−ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシドとアセトン、及びジメチルスルホキシドと酢酸エチル等が挙げられる。また単一の溶媒では、酢酸が挙げられる。
再結晶化に用いる良溶媒と貧溶媒の体積比率は、好適には19:1 から 1:19であり、更に好適には9:1から1:9であり、特に好適には5:1から1:5である。
再結晶化に用いる溶媒の総量は、化合物(I)1gに対して、好適には1mlから100mlであり、更に好適には2mlから50mlであり、特に好適には5mlから20mlである。
再結晶化に用いる溶媒は、水を含有していてもよい。溶媒に対する水の含有量は、その溶媒によって異なるが、0から該溶媒に対しての水が飽和する量の範囲である。具体的には、例えば溶媒が酢酸エチルの場合、酢酸エチル1gに対して水の含有量は、0から0.033gである。
(iii)化合物(I)の結晶多形転移による製造
B型結晶はA型結晶から、また、A型結晶はB型結晶から、それぞれ結晶多形転移することによっても製造できる。
B型結晶はA型結晶から、また、A型結晶はB型結晶から、それぞれ結晶多形転移することによっても製造できる。
本明細書中、結晶多形転移には、固体のまま晶形が転移する固相転移、及び溶媒を介して起こる溶媒媒介転移が含まれる。すなわち結晶多形転移は、単一の溶媒若しくは複数の溶媒の混合溶媒の存在下で実施してもよく、又は無溶媒で実施してもよい。
結晶多形転移のうち、固相転移により化合物(I)のA型結晶からB型結晶を得るための加熱温度としては、好適には260℃から290℃であり、更に好適には270℃から280℃である。
結晶多形転移のうち、溶媒媒介転移により化合物(I)のB型結晶からA型結晶を得るための溶媒としては、良溶媒が挙げられる。溶媒媒介転移に用いる良溶媒は、反応を阻害せず、化合物(I)が溶けやすいものであれば特に限定はなく、その具体例及び好適な例は、上記と同義である。溶媒媒介転移は、好適には、良溶媒と貧溶媒の混合溶媒を用いて実施される。溶媒媒介転移に用いる貧溶媒は、反応を阻害せず、化合物(I)が溶けにくいものであれば特に限定はなく、その具体例及び好適な例は、上記と同義である。特に好適には、ジメチルスルホキシドと酢酸エチルの混合溶媒が挙げられる。
溶媒媒介転移における良溶媒と貧溶媒、例えばジメチルスルホキシドと酢酸エチルの体積比率は、好適には19:1 から 1:19であり、更に好適には9:1から1:9であり、特に好適には5:1から1:2である。
溶媒媒介転移に用いる溶媒の総量は、化合物(I)1gに対して、好適には1mlから100mlであり、更に好適には2mlから50mlであり、特に好適には5mlから20mlである。また溶媒は、水を含有していてもよい。溶媒に対する水の含有量は、その溶媒によって異なるが、0から該溶媒に対しての水が飽和する量の範囲である。具体的には、例えば溶媒が酢酸エチルの場合、酢酸エチル1gに対して水の含有量は、0から0.033gである。
再結晶化及び/又は溶媒媒介転移において、化合物(I)の実質的に純粋なA型結晶又はB型結晶を製造するために用いる化合物(I)の粗体の結晶型は、A型結晶、B型結晶又はそれらの混合物でもよく、アモルファスを含有していてもよい。
上記(i)乃至(iii)で詳述したような、本発明の製造方法において得られた結晶は、常温、あるいは適切な加温又は加熱条件下、必要に応じて減圧下又は常圧下において、適宜乾燥してもよい。
上記(i)乃至(iii)で詳述したような、本発明の製造方法において得られた結晶は、常温、あるいは適切な加温又は加熱条件下、必要に応じて減圧下又は常圧下において、適宜乾燥してもよい。
本発明の化合物(I)は、特許文献1に記載のように、p38MAPキナーゼ阻害作用及びそれに基づく優れた炎症性サイトカイン産生抑制作用(特に、TNF−α、IL−6産生抑制作用)を有し、良好な経口吸収性及び低毒性を示すとともに、医薬品としての安定性にも優れているので、医薬組成物の有効成分として、特に、リウマチのような炎症性サイトカインが関与する疾患の予防剤又は治療剤の有効成分として有用である。
本発明の化合物(I)の結晶の投与形態としては、固体投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等による経口投与、又は座剤等による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体;結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルラン;軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体;リン酸水素カルシウム等のリン酸塩誘導体;炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体;又は硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等を挙げることができる。
滑沢剤は、例えば、タルク;ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩;コロイドシリカ;ビーガム、ゲイ蝋等のワックス類;硼酸;グリコール;DL−ロイシン;フマル酸若しくはアジピン酸等のカルボン酸類;安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウム等の硫酸塩;ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩;硫酸ナトリウム等の硫酸塩;無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類;又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等を挙げることができる。
結合剤は、例えば、上記の賦形剤;ゼラチン;ポリビニルピロリドン;又はポリエチレングリコールを挙げることができる。崩壊剤は、例えば、前記の賦形剤;クロスカルメロースナトリウム若しくはカルボキシメチルスターチ等の化学修飾された、デンプン又はセルロース誘導体;又は架橋ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類;チメロサール;無水酢酸;又はソルビン酸を挙げることができる。矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料又は香料等を挙げることができる。
本発明の化合物(I)の結晶の使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して1日あたり、下限として0.1mg(好ましくは0.5mg)、上限として、2000mg(好ましくは500mg)を1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶の製造
WO2004/029043パンフレット記載の実施例50と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール1.40g(4.00mmol)のジメチルスルホキシド6mlの溶液に、45℃で、メタンスルホン酸285μl(4.40mmol)を4分間かけて添加し、同温度で30分間撹拌した。次いで酢酸エチル6mlを50分間かけて添加した後、20℃へ冷却し、24時間撹拌した。更に、酢酸エチル12mlを同冷却温度で40分間かけて添加した後、10分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル100mlで洗浄後、60℃で1時間減圧乾燥させることにより4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶1.52g(収率85%)を得た。
実施例1で得られたA型結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンを図1に示す。
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶の製造
WO2004/029043パンフレット記載の実施例50と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール1.40g(4.00mmol)のジメチルスルホキシド6mlの溶液に、45℃で、メタンスルホン酸285μl(4.40mmol)を4分間かけて添加し、同温度で30分間撹拌した。次いで酢酸エチル6mlを50分間かけて添加した後、20℃へ冷却し、24時間撹拌した。更に、酢酸エチル12mlを同冷却温度で40分間かけて添加した後、10分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル100mlで洗浄後、60℃で1時間減圧乾燥させることにより4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶1.52g(収率85%)を得た。
実施例1で得られたA型結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンを図1に示す。
(実施例2)
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶の製造
実施例1と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶100mg(0.22mmol)を電気炉(KBF848N;光洋サーモシステム株式会社製)内にて、270℃から280℃で10分間加熱させ、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶99mg(収率99%)を得た。
実施例2で得られたB型結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンを図2に示す。
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶の製造
実施例1と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶100mg(0.22mmol)を電気炉(KBF848N;光洋サーモシステム株式会社製)内にて、270℃から280℃で10分間加熱させ、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶99mg(収率99%)を得た。
実施例2で得られたB型結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンを図2に示す。
(実施例3)
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶の製造
WO2004/029043パンフレット記載の実施例80と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩1.12g(2.50mmol)のジメチルスルホキシド3.75mlの溶液に、75℃で、酢酸エチル1.88mlを5分間かけて添加した。次いで実施例2で得られたB型結晶15mgを種晶として添加し、酢酸エチル9.37mlを25分間かけて添加した。10分間撹拌後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル40mlで洗浄後、60℃で1時間減圧乾燥させることにより4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶954mg(収率85%)を得た。
実施例3で得られたB型結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンを図3に示す。
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶の製造
WO2004/029043パンフレット記載の実施例80と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩1.12g(2.50mmol)のジメチルスルホキシド3.75mlの溶液に、75℃で、酢酸エチル1.88mlを5分間かけて添加した。次いで実施例2で得られたB型結晶15mgを種晶として添加し、酢酸エチル9.37mlを25分間かけて添加した。10分間撹拌後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル40mlで洗浄後、60℃で1時間減圧乾燥させることにより4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶954mg(収率85%)を得た。
実施例3で得られたB型結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンを図3に示す。
(実施例4)
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶の製造
実施例3と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶670mg(1.50mmol)のジメチルスルホキシド2.25mlの溶液に、45℃で、酢酸エチル1.13mlを10分間かけて添加した。次いで実施例1で得られたA型結晶6.7mgを種晶として添加し、酢酸エチル5.63mlを50分間かけて添加した。10分間撹拌後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル20mlで洗浄後、60℃で1時間減圧乾燥させることにより4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶553mg(収率83%)を得た。
実施例4で得られたA型結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンを図4に示す。
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶の製造
実施例3と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶670mg(1.50mmol)のジメチルスルホキシド2.25mlの溶液に、45℃で、酢酸エチル1.13mlを10分間かけて添加した。次いで実施例1で得られたA型結晶6.7mgを種晶として添加し、酢酸エチル5.63mlを50分間かけて添加した。10分間撹拌後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル20mlで洗浄後、60℃で1時間減圧乾燥させることにより4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶553mg(収率83%)を得た。
実施例4で得られたA型結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンを図4に示す。
(実施例5)
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶の製造
実施例3と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶200mg(0.448mmol)に、ジメチルスルホキシド―酢酸エチル(1:1(体積比))混合溶液2mlを添加し、懸濁液にて、75℃で1時間撹拌した。次いで、45℃に冷却し、同温度で1時間撹拌後、実施例1で得られたA型結晶5mgを種晶として添加した。更に25℃に冷却し、同温度で66時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル10mlで洗浄後、60℃で1時間減圧乾燥させることにより、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶130mg(収率65%)を得た。
実施例5で得られたA型結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンを図5に示す。
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶の製造
実施例3と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩B型結晶200mg(0.448mmol)に、ジメチルスルホキシド―酢酸エチル(1:1(体積比))混合溶液2mlを添加し、懸濁液にて、75℃で1時間撹拌した。次いで、45℃に冷却し、同温度で1時間撹拌後、実施例1で得られたA型結晶5mgを種晶として添加した。更に25℃に冷却し、同温度で66時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル10mlで洗浄後、60℃で1時間減圧乾燥させることにより、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩A型結晶130mg(収率65%)を得た。
実施例5で得られたA型結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンを図5に示す。
(比較例1)
WO2004/029043パンフレット記載の実施例50と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール350mg(1.00mmol)のジメチルスルホキシド1.5mlの溶液に、45℃で、メタンスルホン酸71.5μl(1.10mmol)を30分間で添加し、同温度で30分間撹拌した。次いで酢酸エチル4.5mlを30分間で添加し、更に5分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル30mlで洗浄後、60℃で1時間減圧乾燥させることにより、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩339mg(収率76%)を得た。粉末X線回析パターンから、得られた結晶は、A型結晶とB型結晶の混合物であった。
WO2004/029043パンフレット記載の実施例50と同様にして得られた4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール350mg(1.00mmol)のジメチルスルホキシド1.5mlの溶液に、45℃で、メタンスルホン酸71.5μl(1.10mmol)を30分間で添加し、同温度で30分間撹拌した。次いで酢酸エチル4.5mlを30分間で添加し、更に5分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル30mlで洗浄後、60℃で1時間減圧乾燥させることにより、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩339mg(収率76%)を得た。粉末X線回析パターンから、得られた結晶は、A型結晶とB型結晶の混合物であった。
製剤例
(製剤例1)(ハードカプセル剤)
50mgの実施例1の化合物(I)のA型結晶、128.7mgのラクトース、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
(製剤例1)(ハードカプセル剤)
50mgの実施例1の化合物(I)のA型結晶、128.7mgのラクトース、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
(製剤例2)(錠剤)
50mgの実施例1の化合物(I)のA型結晶、124mgのラクトース、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
50mgの実施例1の化合物(I)のA型結晶、124mgのラクトース、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
本発明により、サイトカイン抑制作用に起因する慢性関節リウマチ疾患の治療又は予防作用を有する4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩の実質的に純粋なA型結晶及びB型結晶、並びにそれらの製造方法が得られる。
Claims (27)
- 4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩の実質的に純粋な結晶。
- 銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが8.5、5.7、4.9、及び、4.2オングストロームに主要なピークを示す、請求項1に記載の結晶(A型結晶)。
- 銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θが、10.4±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、及び、21.0±0.2(度)に主要なピークを示す、請求項1に記載の結晶(A型結晶)。
- 4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾールを良溶媒中でメタンスルホン酸と反応させた後に、貧溶媒を分割添加し、且つ冷却撹拌することを特徴とする、請求項2又は3に記載のA型結晶の製造方法。
- 初回の貧溶媒の分割添加開始時の温度が20℃乃至60℃である、請求項4に記載の製造方法。
- 冷却撹拌時の温度が0℃乃至25℃である、請求項4に記載の製造方法。
- 冷却撹拌後に、更に貧溶媒を滴下若しくは添加する、請求項4に記載の製造方法。
- 良溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項4に記載の製造方法。
- 貧溶媒が酢酸エチルである、請求項4に記載の製造方法。
- 4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩を良溶媒で溶解させた後に、貧溶媒及びA型結晶の種晶を添加することによる再結晶化を特徴とする、請求項2又は3に記載のA型結晶の製造方法。
- 再結晶化における晶析温度が20℃乃至60℃である、請求項10に記載の製造方法。
- 良溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項10に記載の製造方法。
- 貧溶媒が酢酸エチルである、請求項10に記載の製造方法。
- 銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが10.9、5.4、5.2、及び、4.7オングストロームに主要なピークを示す、請求項1に記載の結晶(B型結晶)。
- 銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θが、8.1±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、及び、18.9±0.2(度)に主要なピークを示す、請求項1に記載の結晶(B型結晶)。
- 4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩のA型結晶からの固相転移を特徴とする、請求項14又は15に記載のB型結晶の製造方法。
- 固相転移が270℃乃至上280℃で実施される、請求項16に記載の製造方法。
- 4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩を良溶媒で溶解させた後に、貧溶媒及びB型結晶の種晶を添加することによる再結晶化を特徴とする、請求項14又は15に記載のB型結晶の製造方法。
- 再結晶化における晶析温度が40℃乃至80℃である、請求項18に記載の製造方法。
- 良溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項18に記載の製造方法。
- 貧溶媒が酢酸エチルである、請求項18に記載の製造方法。
- 4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩のB型結晶からの溶媒媒介転移を特徴とする、請求項2又は3に記載のA型結晶の製造方法。
- 溶媒媒介転移に用いる溶媒がジメチルスルホキシド及び酢酸エチルの混合溶液である、請求項22に記載の製造方法。
- A型結晶の種晶を添加することを含む、請求項22に記載の製造方法。
- 請求項1、2、3、14及び15のいずれか1項に記載の4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項1、2、3、14及び15のいずれか1項に記載の4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とするp38MAPキナーゼ阻害剤。
- 請求項1、2、3、14及び15のいずれか1項に記載の4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とするリウマチ治療薬。
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