CN102149709A - 4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1h-吡唑甲磺酸盐的新型晶形及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种作为医药品十分有效的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的新型晶形及其制造方法。本发明提供两种叫做A型晶体以及B型晶体的稳定的多晶型，以及一种能够获得相关多晶型的各自单一晶体的制造方法。

Description

4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1,4,5,6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的新型晶形及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的新型晶形及其制造方法。
背景技术
4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐(下面简称为化合物(I))是一种作为医药品有效的化合物，例如在专利文献1中已经被公开。
专利文献1记载如下：化合物(I)作为实施例80具有对p38MAP激酶的良好的抑制作用以及基于此作用的对炎性细胞因子的良好的抑制作用(特别是对TNF-α、1L-6产生的抑制作用)，其作为与炎性细胞因子相关的疾病(例如，慢性风湿病关节炎、骨关节炎、过敏性疾病、败血症、银屑症、骨质疏松、溃疡性肠炎、糖尿病、动脉硬化等)的预防制剂或治疗剂十分有效。但是，没有化合物(I)的多晶型的存在的相关记载，即便是提示也完全没有。
专利文献1：W02004/029043号公开文本
发明内容
发明要解决的课题
本发明人在研究化合物(I)的过程中发现，利用专利文献1所述的方法制造出的化合物(I)并非单一的晶体，而是几种晶形混合存在，由于制造条件的不同混合的晶形的比例也不同，其质量控制非常困难。
在一般情况下，具有多晶型的化合物，每种晶体具有不同的物性。特别是在医药品领域，已知在溶解度、溶解速度、稳定性、吸水性等方面存在不同。因此，认为即便在使用同一种化合物时，由于晶形的不同无法得到预期的作用强度，并且会产生与预想不同的作用强度，会导致不可预测事件。因此期望提供一种始终可期待恒定的预期作用强度的具有相同品质的化合物。
化合物(I)如上所述具有多晶型，并且由于制造方法的不同能够得到晶形比例不同的物质，而不能得到具有稳定品质的物质。因此，为了确保作为医药品的要件的固定作用强度和品质，迫切希望找到本化合物的稳定晶形，进而建立能够使其多晶型始终固定的制造方法。
解决课题的方法
本发明人等针对作为与炎性细胞因子相关疾病的预防制剂或治疗剂十分有效的化合物(I)的晶体进行了深入的研究，结果发现，存在A型结晶以及B型结晶的两种多晶型，并且能够制造出A型结晶和B型结晶各自的单一晶体，直至完成本发明。
即本发明内容如下：
(1)如下述通式(I)所示，
Figure BPA00001329207300021
是一种4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的实质上纯的晶体。
(2)、如上述(1)所述的晶体(A型晶体)，其中，在利用铜的Kα线照射所得的粉末X射线衍射图中，在晶面距离d为8.5、5.7、4.9及4.2埃处显示有主要的峰。
(3)、如上述(1)所述的晶体(A型晶体)，其中，在利用铜的Kα线照射所得的粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为10.4±0.2度、15.7±0.2度、18.2±0.2度及21.0±0.2度处显示有主要的峰。
(4)、一种上述(2)或(3)所述的A型晶体的制造方法，其特征在于，使4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑在良溶剂中与甲磺酸反应，然后分批添加不良溶剂且冷却搅拌。
(5)、如上述(4)所述的制造方法，其中，首次分批添加不良溶剂的起始温度为20℃～60℃。
(6)、如上述(4)所述的制造方法，其中，冷却搅拌时的温度为0℃～25℃。
(7)、如上述(4)所述的制造方法，其中，在冷却搅拌之后，进一步滴加或添加不良溶剂。
(8)、如上述(4)所述的制造方法，其中，良溶剂为二甲基亚砜。
(9)、如上述(4)所述的制造方法，其中，不良溶剂为乙酸乙酯。
(10)、一种上述(2)或(3)所述的A型晶体的制造方法，其特征在于，将4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐溶解在良溶剂之后，通过添加不良溶剂以及A型晶体的晶种而进行重结晶。
(11)、如上述(10)所述的制造方法，其中，重结晶中的结晶析出温度为20℃～60℃。
(12)、如上述(10)所述的制造方法，其中，良溶剂为二甲基亚砜。
(13)、如上述(10)所述的制造方法，其中，不良溶剂为乙酸乙酯。
(14)、如上述(1)所述的晶体(B型晶体)，其中，在利用铜的Kα线照射所得的粉末X射线衍射图中，在晶面距离d为10.9、5.4、5.2及4.7埃处显示有主要的峰。
(15)、如上述(1)所述的晶体(B型晶体)，其中，在利用铜的Kα线照射所得的粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为8.1±0.2度、16.3±0.2度、17.0±0.2度及18.9±0.2度处显示有主要的峰。
(16)、一种上述(14)或(15)所述的B型晶体的制造方法，其特征在于，由4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的A型晶体进行固相转变而制造。
(17)、如上述(16)所述的制造方法，其中，固相转变是在270℃～280℃之间进行。
(18)、一种上述(14)或(15)所述的B型晶体的制造方法，其特征在于，将4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐溶解在良溶剂之后，通过添加不良溶剂和B型晶体的晶种而进行重结晶。
(19)、如上述(18)所述的制造方法，其中，重结晶中的结晶析出温度为40℃～80℃。
(20)、如上述(18)所述的制造方法，其中，良溶剂为二甲基亚砜。
(21)、如上述(18)所述的制造方法，其中，不良溶剂为乙酸乙酯。
(22)、一种上述(2)或(3)所述的A型晶体的制造方法，其特征在于，由4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的B型晶体进行溶剂媒介转变而制造。
(23)、如上述(22)所述的制造方法，其中，用于溶剂媒介转变的溶剂为二甲基亚砜和乙酸乙酯的混合溶液。
(24)、如上述(22)所述的制造方法，其中，包括添加A型晶体的晶种。
(25)、一种医药组合物，其以上述(1)、(2)、(3)、(14)以及(15)中任一项所述的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的晶体作为有效成分。
(26)、一种p38MAP激酶抑制剂，其以上述(1)、(2)、(3)、(14)以及(15)中任一项所述的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的晶体作为有效成分。
(27)、一种风湿病治疗药，其以上述(1)、(2)、(3)、(14)以及(15)中任一项所述的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的晶体作为有效成分。
本发明的化合物(I)的晶体，在大气中放置时或通过重结晶吸收水分而带有吸附水，有时会形成水合物，含有这种水分的化合物(I)的晶体也包含在本发明中。而且含有任意量溶剂的化合物(I)的溶剂合物的晶体也包含在本发明中。
本发明中，在化合物(I)的晶体中，有时混有非晶态(无定型)的固体，任意比例的该混合物也包含在本发明中。即，本发明的晶体，优选含有50％以上的结晶性物质，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上，特别优选为95％以上，最优选为97％以上。
在本发明中，所谓晶体(晶体性物质)是指其内部结构在三维上由构成原子(或集团)有规律的反复排列形成的固体，与不含该有规律的内部构造的无定形态固体有区别。某固体是否是晶体，可以使用晶体学众所周知的方法(例如，粉末X射线晶体解析、差示扫描热量分析等)进行检测。例如，针对某固体通过使用铜的Kα线照射所得的X射线进行粉末X射线晶体解析，当该X射线衍射图中能够观测到明显的峰时，该固体判定为晶体；当无法观测到明显的峰时，该固体判定为无定形态；当该峰能够读取但是不明显(例如，为宽峰)时该固体可判定为晶体化程度低的晶体。这种晶体化程度低的晶体也包含在本发明中。
在使用铜的Kα线进行的粉末结晶解析中，通常，将铜的Kα线(Kα1线以及Kα2线不分开的射线)射向样品。X射线衍射图可以通过对来源于Kα线的衍射进行解析来得到，另外也可以通过仅对由来源于Kα线的衍射中提取出的来源于Kα1线的衍射进行解析来得到。在本发明中，用Kα线照射获得的粉末X射线衍射图，包含解析来源于Kα线衍射而得到的X衍射图以及解析来源于Kα1线衍射而得到的X射线衍射图，优选解析来源于Kα1线衍射而得到的X射线衍射图。
本发明的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的A型晶体是一种如图1、图4或图5所示，在利用铜的Kα线照射所得的粉末X射线衍射图中，晶面距离d在8.5、5.7、4.9及4.2埃(即在衍射角2θ为10.4、15.7、18.2及21.0(度))处显示有主要的峰的晶体。
本发明的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的B型晶体是一种如图2或图3所示，在利用铜的Kα线照射所得的粉末X射线衍射图中，晶面距离d在10.9、5.4、5.2及4.7埃(即衍射角2θ在8.1、16.3、17.0及18.9(度))处显示有主要的峰的晶体。
在下面图1～图5的粉末X射线衍射图中，纵轴表示衍射强度[放射性粒子计数(count)/秒(cps)]，横轴表示衍射角度2θ(度)。另外，晶面距离d(埃)可以通过在式2dsinθ＝nλ中设定n＝1来计算得到。在上式中，Kα线的波长λ为1.54埃，Kα1线的波长λ为1.541埃。由于衍射角2θ根据测定条件等有可能其位置以及相对强度多少会发生变化，因此即使是衍射角2θ的值仅有稍许的不同(±0.2)，也应该适当参照整体的谱模式判定晶形的一致性。当晶面距离d的值有稍许的不同的情况下也同样。
本说明书中使用的用语“实质上纯的”是当提及A型或B型晶体相的纯度时所使用的。在本发明中，所谓实质上纯的晶体是指全部晶体性物质的90％以上为A型晶体或B型晶体的物质，优选95％以上为A型晶体或B型晶体的物质。
发明效果
根据本发明，以前只能通过A型以及B型晶体的各种比例的混合形态得到的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐(化合物(I))，可以以实质上纯的A型晶体以及B型晶体的形式来提供。根据本发明所提供的化合物(I)的A型晶体以及B型晶体，在其与溶解度及溶解速度等原药性、化学稳定性、流动性及压缩性等粉体物性方面有着优良的特性，另外，对恒温动物给药时能够显示稳定的药动学以及药效显现概况。另外本发明提供了简便且重复性优良的制造方法。
附图说明
图1表示关于实施例1中所得的A型晶体，经铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)的照射所得的粉末X射线衍射图。需要说明的是，粉末X射线衍射图的纵轴以放射性粒子计数(count)/秒(cps)单位表示衍射强度，横轴以2θ的值表示衍射角度。
图2表示关于实施例2中所得的B型晶体，经铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)的照射所得的粉末X射线衍射图。需要说明的是，粉末X射线衍射图谱的纵轴以放射性粒子计数(count)/秒(cps)单位表示衍射强度，横轴以2θ的值表示衍射角度。
图3表示关于实施例3中所得的B型晶体，经铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)的照射所得的粉末X射线衍射图。需要说明的是，粉末X射线衍射图谱的纵轴以放射性粒子计数(count)/秒(cps)单位表示衍射强度，横轴以2θ的值表示衍射角度。
图4表示关于实施例4中所得的A型晶体，经铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)的照射所得的粉末X射线衍射图。需要说明的是，粉末X射线衍射图谱的纵轴以放射性粒子计数(count)/秒(cps)单位表示衍射强度，横轴以2θ的值表示衍射角度。
图5表示关于实施例5中所得的A型晶体，经铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)的照射所得的粉末X射线衍射图。需要说明的是，粉末X射线衍射图谱的纵轴以放射性粒子计数(count)/秒(cps)单位表示衍射强度，横轴以2θ的值表示衍射角度。
具体实施方式
本发明的化合物(I)的A型晶体及B型晶体通过实施例来说明，也可以使用下面所述的方法制造。即A型晶体及B型晶体可以通过
(i)从游离体的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑形成其甲磺酸盐后，接着通过晶体化进行制造、
(ii)通过化合物(I)的重结晶化进行制造、
(iii)通过化合物(I)的多晶型转变进行制造来获得。
(i)形成甲磺酸盐后接着通过结晶化进行制造
在良溶剂中，使游离体的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑和甲磺酸进行反应之后，分批添加不良溶剂并且通过冷却搅拌能够制造出化合物(I)的A型晶体。在此，不良溶剂的分批添加以及冷却搅拌，可以通过例如在滴加或添加甲磺酸之后，滴加或添加所需量的不良溶剂的一部分，搅拌至刚开始析出晶体，接着在冷却下搅拌一定时间之后，滴加或添加剩余的不良溶剂来实施。
本发明中所述的“良溶剂”只要是不抑制反应并且化合物(I)易溶的溶剂就没有特殊限定，具体而言，可以例举有：甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇之类的醇类；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮之类的酰胺类；醋酸或丙酸之类的羧酸；乙腈或丙腈之类的腈类；二甲基亚砜之类的含硫溶剂类；或水等。优选甲醇、2，2，2-三氟乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸、二甲基亚砜或水，特别优选2，2，2-三氟乙醇、醋酸、二甲基亚砜或水。
这些良溶剂可以单独使用也可以2种以上混合使用。
本发明中所述的“不良溶剂”只要是不抑制反应并且化合物(I)难溶于溶剂就没有特殊限定，具体而言，可以例举有正己烷、环己烷、庚烷、轻石油或石油醚之类的脂肪烃类；苯、甲苯或二甲苯之类的脂肪族烃类；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯代苯或二氯苯之类的卤化烃类；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷或二甘醇二甲醚之类的醚类；2-丙醇、1-丁醇之类的醇类；丙酮、甲基乙基酮或二乙酮之类的酮类；或乙酸乙酯、醋酸丙酯或醋酸丁酯之类的酯类等。优选甲苯、二异丙醚、叔丁基甲基醚、2-丙醇、丙酮或乙酸乙酯，特别优选叔丁基甲基醚、2-丙醇、丙酮或乙酸乙酯。
这些不良溶剂可以单独使用也可以2种以上混合使用。
在甲磺酸盐的形成和接下来的晶体化的制造中，良溶剂的使用量根据所用溶剂的种类来变化，相对于1g化合物(I)的游离体4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑，优选溶剂为1ml～100ml，进一步优选2ml～50ml，特别优选3ml～20ml。
甲磺酸的使用量相对于1摩尔化合物(I)的游离体，优选为0.5摩尔～5.0摩尔，进一步优选0.9摩尔～2.0摩尔，最优选0.95摩尔～1.5摩尔。滴加或添加甲磺酸时的温度根据所用溶剂的种类和用量等不同而有所变化，一般为-20℃～100℃，优选0℃～90℃，进一步优选10℃～80℃，最优选20℃～75℃。
将所需量的不良溶剂至少分为2次分批添加，可以在任意时间点进行适当添加，优选在滴加或添加甲磺酸之后，在冷却搅拌之前进行首次添加。相对于良溶剂而言，作为冷却搅拌之前所需量的一部分而滴加或添加的不良溶剂的量(首次添加量)根据所用溶剂的种类及用量等而有所变化，优选10倍(体积比)以下，进一步优选5倍(体积比)以下，例如，当良溶剂为二甲基亚砜、不良溶剂为乙酸乙酯时，优选10倍(体积比)以下，进一步优选3倍(体积比)以下。
首次滴加或添加不良溶剂时的温度，根据所用溶剂的种类及用量等而有所变化，典型的是在滴加或添加甲磺酸时的温度进行。该温度一般为-20℃～100℃，优选0℃～90℃，进一步优选10℃～80℃，最优选20℃～60℃。
冷却搅拌时的温度，根据所用溶剂的种类及用量等而有所变化，一般为-80℃～40℃，优选-20℃～40℃，进一步优选-10℃～30℃，最优选0℃～25℃。
对于不良溶剂的分批添加，优选在冷却搅拌之后，进行至少再进行1次添加。相对于良溶剂的量而言，作为所需量的剩余而滴加或添加的不良溶剂的量，根据所用溶剂的种类及用量等而有所变化，优选20倍(体积比)以下，进一步优选10倍(体积比)以下，例如，当良溶剂为二甲基亚砜、不良溶剂为乙酸乙酯时，优选20倍(体积比)以下，进一步优选5倍(体积比)以下。
在冷却搅拌之后，进一步滴加或添加不良溶剂时的温度，根据所用溶剂的种类及用量等而有所变化，典型的是以冷却搅拌时的温度进行。该温度一般为-80℃～40℃，优选-20℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，最优选0℃～25℃。
滴加或添加所用不良溶剂的时间，根据所用溶剂的种类及用量或反应温度等而有所变化，一般分别是5分钟～48小时、优选10分钟～24小时。
所用良溶剂和不良溶剂(所需量)的体积比优选19∶1～1∶19，进一步优选9∶1～1∶9，特别优选5∶1～1∶5。
对所用的溶剂量(良溶剂和不良溶剂的总量)而言，相对于1g化合物(I)的游离体，优选溶剂为1ml～100ml，进一步优选2ml～50ml，特别优选5ml～20ml。
(ii)通过化合物(I)的重结晶进行制造
欲通过重结晶得到A型晶体以及B型晶体时，添加与目标晶体相同晶形的晶种是有效的。该添加量相对于1g化合物(I)，一般在0.0001g～0.2g，优选0.001g～0.1g的范围。另外，优选事先将这些晶种粉碎成细末。
添加晶种时化合物(I)的溶液浓度优选处于欲得到的晶体的过饱和区域。
使用良溶剂进行重结晶化。重结晶化中所用的良溶剂只要是不抑制反应且化合物(I)易溶的物质就没有特殊限定，其具体例以及优选例同上所述。
重结晶化优选与所述良溶剂一起使用不良溶剂来实施。在重结晶化中所用的不良溶剂只要是不抑制反应且化合物(I)难溶的物质就没有特殊限定，其具体例以及优选例同上所述。
重结晶中的析晶温度根据试剂或溶剂等而有所变化，一般为-20℃～100℃，A型晶体时，优选0℃～90℃，进一步优选10℃～80℃，最优选20℃～60℃。
B型晶体时，优选0℃～90℃，进一步优选10℃～80℃，最优选40℃～80℃。
重结晶中滴加或添加不良溶剂的时间，根据所用溶剂的种类及用量以及反应温度等而有所变化，一般为5分钟～48小时、优选10分钟～24小时。
在重结晶化时，为了得到化合物(I)的A型晶体以及B型晶体而使用的优选的良溶剂和不良溶剂的具体组合，可以例举有水和2-丙醇、2，2，2-三氟乙醇和乙酸乙酯、醋酸和叔丁基甲基醚、二甲基亚砜和丙酮以及二甲基亚砜和乙酸乙酯等。另外，对于单一溶剂而言，可以例举有醋酸。
重结晶化所用的良溶剂和不良溶剂的体积比优选为19∶1～1∶19，进一步优选9∶1～1∶9，特别优选5∶1～1∶5。
重结晶化所用的溶剂总量相对于1g化合物(I)，优选为1ml～100ml，进一步优选2ml～50ml，特别优选5ml～20ml。
重结晶化所用的溶剂也可以含水。相对于溶剂，水的含量根据该溶剂而有所不同，在0～相对于该溶剂的水为饱和的量的范围。具体而言，例如溶剂为乙酸乙酯时，相对于1g乙酸乙酯，水的含量为0～0.033g。
(iii)通过化合物(I)的多晶型转变进行制造
B型晶体也可以由A型晶体通过多晶型转变来制造，或者A型晶体也可以从B型晶体通过多晶型转变来制造。
本说明书中，关于多晶型转变包含固体直接的晶型转变的固相转变以及通过溶剂引起的溶剂媒介转变。即多晶型转变可以在单一溶剂或多种溶剂的混合溶剂存在下进行，也可以在无溶剂下进行。
在多晶型转变中，作为通过固相转变从化合物(I)的A型晶体得到B型晶体的加热温度，优选为260℃～290℃，进一步优选270℃～280℃。
在多晶型转变中，作为通过溶剂媒介转变从化合物(I)的B型晶体得到A型晶体的溶剂，可以举出良溶剂。用于溶剂媒介转变的良溶剂，只要是不阻碍反应且化合物(I)易溶的物质就没有特殊限定，其具体例以及优选例同上所述。优选使用良溶剂和不良溶剂的混合溶剂进行溶剂媒介转变。用于溶剂媒介转变的不良溶剂，只要是不阻碍反应且化合物(I)难溶的物质就没有特殊限定，其具体例以及优选例同上所述。可以特别优选举例二甲基亚砜和乙酸乙酯的混合溶液。
溶剂媒介转变中的良溶剂和不良溶剂，例如二甲基亚砜和乙酸乙酯的体积比优选19∶1～1∶19，进一步优选9∶1～1∶9，特别优选5∶1～1∶2。
对于溶剂媒介转变所用溶剂的总量而言，相对于1g化合物(I)，优选为1ml～100ml，进一步优选2ml～50ml，特别优选5ml～20ml。另外，溶剂也可以含水。相对于溶剂，水的含量根据该溶剂而有所不同，为0～相对于该溶剂的水为饱和的量的范围。具体而言，例如溶剂为乙酸乙酯时，相对于1g乙酸乙酯，水的含量为0～0.033g。
在重结晶化及/或溶剂媒介转变中，制造化合物(I)的实质上纯的A型晶体或B型晶体所用的化合物(I)的粗晶体型可以是A型晶体、B型晶体或其混合物，也可以含有无定形态。
如上述(i)～(iii)详细描述的那样，在本发明的制造方法中所得的晶体可以在常温或适当加温或加热的条件下，根据需要减压或常压下进行适当的干燥。
本发明的化合物(I)，如专利文献1所述，具有对p38MAP激酶的抑制作用以及具有基于此作用的对炎性细胞因子产生的良好抑制作用(特别是对TNF-α、1L-6产生的抑制作用)，表现出良好的口服吸收性以及低毒性，而且作为医药品具有良好的稳定性，因此作为医药组合物的有效成分特别是作为像风湿病这样的与炎性细胞因子相关疾病的预防制剂或治疗剂的有效成分是十分有效。
作为本发明的化合物(I)的晶体的给药方式，可以举例有固体给药方式，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服给药或栓剂等非口服给药。这些制剂中，可以使用公认的制造方法添加赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、调味剂等添加剂来制造。
赋形剂，例如可以举例有乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；普鲁兰多糖；轻质二氧化硅；合成硅酸铝、硅酸钙或偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物或硫酸钙等硫酸盐衍生物等。
润滑剂，例如可以例举：滑石；硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；维格姆(Veegum)、鲸蜡等蜡类；硼酸；乙二醇；DL-亮氨酸；富马酸或己二酸等羧酸类；苯甲酸钠等羧酸钠盐：硫酸钠等硫酸盐；十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硫酸钠等硫酸盐；二氧化硅或硅酸水合物等硅酸类：或所述赋形剂中淀粉的衍生物等。
粘结剂可以例举例如：上述赋形剂；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；或聚乙二醇。崩解剂可以例举有：上述赋形剂；交联羧甲纤维素钠或羧甲基淀粉等进行化学修饰过的淀粉或纤维素衍生物；或交联聚乙烯吡咯烷酮等。稳定剂例如可以例举：对羟基苯甲酸甲基酯或对羟基苯甲酸丙基酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚或甲酚等酚类；硫柳汞；醋酸酐；或山梨酸。调味剂可以举例有例如通常使用的甜味剂、酸味剂或香料等。
本发明的化合物(I)晶体的使用量根据症状、年龄、给药方法等而有所不同，例如在口服给药时，对于成年人每天的剂量优选下限是0.1mg(优选0.5mg)，上限是2000mg(优选500mg)，最好是分为一次或几次根据症状酌情给药。
实施例
下面通过所示的实施例对本发明进行更加详细的说明，本发明的范围不限于此。
(实施例1)
4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐A型晶体的制造
在45℃，向与WO 2004/029043文件所述的实施例50同样操作得到的1.40g(4.00mmol)的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑的二甲基亚砜6ml的溶液中，用4分钟添加285μl(4.40mmol)甲磺酸，并在相同温度下搅拌30分钟。接着，用50分钟添加6ml乙酸乙酯之后，冷却至20℃，搅拌24小时。进而，在相同冷却温度下用40分钟添加乙酸乙酯12ml，之后搅拌10分钟。过滤得到析出的晶体，用100ml乙酸乙酯洗净之后，在60℃下减压干燥1小时，由此得到1.52g的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐A型晶体(回收率85％)。
关于实施例1中所得的A型晶体，经铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)的照射所得的粉末X射线衍射图如图1所示。
(实施例2)
4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐B型晶体的制造
将与实施例1同样操作得到的100mg(0.22mmol)4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐A型晶体置于电炉(KBF848N；光洋热处理系统株式会社制造)内，在270℃～280℃加热10分钟，得到99mg的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐B型晶体(回收率99％)。
关于实施例2中所得的B型晶体，经铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)照射所得的粉末X射线衍射图如图2所示。
(实施例3)
4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐B型晶体的制造
在75℃，向与WO 2004/029043文件所述的实施例80同样操作得到的1.12g(2.50mmol)的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的二甲基亚砜3.75ml的溶液中，用5分钟添加1.88ml乙酸乙酯。接着，将实施例2所得的B型晶体15mg作为晶种加入，用25分钟添加9.37ml乙酸乙酯。搅拌10分钟之后，过滤得到析出的晶体，用40ml乙酸乙酯洗净之后，在60℃减压干燥1小时，由此得到4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐B型晶体954mg(回收率85％)。
关于实施例3中所得的B型晶体，经铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)照射所得的粉末X射线衍射图如图3所示。
(实施例4)
4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐A型晶体的制造
在45℃，向与实施例3同样操作得到的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐B型晶体670mg(1.50mmol)的二甲基亚砜2.25ml的溶液中，用10分钟添加1.13ml乙酸乙酯。接着，将实施例1所得的A型晶体6.7mg作为晶种加入，用50分钟添加5.63ml乙酸乙酯。搅拌10分钟之后，过滤得到析出的晶体，用20ml乙酸乙酯洗净之后，在60℃减压干燥1小时，由此得到4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐A型晶体553mg(回收率83％)。
关于实施例4中所得的A型晶体，经铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)照射所得的粉末X射线衍射图如图4所示。
(实施例5)
4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐A型晶体的制造
向与实施例3同样操作得到的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐B型晶体200mg(0.448mmol)中，添加二甲基亚砜-乙酸乙酯(1∶1(体积比))的混合溶液2ml，以悬浊液形式在75℃搅拌1小时。接下来，冷却至45℃，在相同温度搅拌1小时，然后将实施例1中所得A型晶体5mg作为晶种加入。进一步冷却至25℃，在相同温度搅拌66小时。过滤得到析出的晶体，用10ml乙酸乙酯洗净之后，在60℃下减压干燥1小时，由此得到4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐A型晶体130mg(回收率65％)。
关于实施例5中所得的A型晶体，经铜的Kα线(波长λ＝1.54埃)照射所得的粉末X射线衍射图如图5所示。
(比较例1)
在45℃，向与WO 2004/029043文件所述的实施例50同样操作得到的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑350mg(1.00mmol)的二甲基亚砜1.5ml的溶液中，用30分钟添加甲磺酸71.5μl(1.10mmol)，并在相同温度下搅拌30分钟。接着，用30分钟添加乙酸乙酯4.5ml，进一步搅拌5分钟。过滤得到析出的晶体，用乙酸乙酯30ml洗净之后，在60℃下减压干燥1小时，由此得到4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐339mg(回收率76％)。从粉末X射线衍射图可知所得的晶体是A型晶体和B型晶体的混合物。
制剂例
(制剂例1)(硬胶囊)
将50mg实施例1中化合物(I)的A型晶体、128.7mg乳糖、70mg纤维素以及1.3mg硬脂酸镁混合，通过60目筛后，将该粉末装入250mg的3号明胶胶囊中制成胶囊剂。
(制剂例2)(片剂)
将50mg实施例1中化合物(I)的A型晶体、124mg乳糖、25mg纤维素以及1mg硬脂酸镁混合，利用打片机压片，得到每片200mg的片剂。该片剂可以根据需要进行糖包衣。
根据本发明，可以得到具有由于对细胞因子的抑制作用而产生的对慢性风湿病关节炎疾病有治疗或预防作用的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的实质上纯的A型晶体和B型晶体以及其制造方法。

Claims (27)

1.一种4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的实质上纯的晶体。
2.如权利要求1所述的晶体，这里指A型晶体，其中，在利用铜的Kα线照射所得的粉末X射线衍射图中，在晶面距离d为8.5、5.7、4.9及4.2埃处显示有主要的峰。
3.如权利要求1所述的晶体，这里指A型晶体，其中，在利用铜的Kα线照射所得的粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为10.4±0.2度、15.7±0.2度、18.2±0.2度及21.0±0.2度处显示有主要的峰。
4.一种权利要求2或3所述的A型晶体的制造方法，其特征在于，使4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑在良溶剂中与甲磺酸反应，然后分批添加不良溶剂且冷却搅拌。
5.如权利要求4所述的制造方法，其中，首次分批添加不良溶剂的起始温度为20℃～60℃。
6.如权利要求4所述的制造方法，其中，冷却搅拌时的温度为0℃～25℃。
7.如权利要求4所述的制造方法，其中，在冷却搅拌之后，进一步滴加或添加不良溶剂。
8.如权利要求4所述的制造方法，其中，良溶剂为二甲基亚砜。
9.如权利要求4所述的制造方法，其中，不良溶剂为乙酸乙酯。
10.一种权利要求2或3所述的A型晶体的制造方法，其特征在于，将4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐溶解在良溶剂之后，通过添加不良溶剂以及A型晶体的晶种而进行重结晶。
11.如权利要求10所述的制造方法，其中，重结晶中的结晶析出温度为20℃～60℃。
12.如权利要求10所述的制造方法，其中，良溶剂为二甲基亚砜。
13.如权利要求10所述的制造方法，其中，不良溶剂为乙酸乙酯。
14.如权利要求1所述的晶体，这里指B型晶体，其中，在利用铜的Kα线照射所得的粉末X射线衍射图中，在晶面距离d为10.9、5.4、5.2及4.7埃处显示有主要的峰。
15.如权利要求1所述的晶体，这里指B型晶体，其中，在利用铜的Kα线照射所得的粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为8.1±0.2度、16.3±0.2度、17.0±0.2度及18.9±0.2度处显示有主要的峰。
16.一种权利要求14或15所述的B型晶体的制造方法，其特征在于，由4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的A型晶体进行固相转变而制造。
17.如权利要求16所述的制造方法，其中，固相转变是在270℃～280℃之间进行。
18.一种权利要求14或15所述的B型晶体的制造方法，其特征在于，将4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐溶解在良溶剂之后，通过添加不良溶剂和B型晶体的晶种而进行重结晶。
19.如权利要求18所述的制造方法，其中，重结晶中的结晶析出温度为40℃～80℃。
20.如权利要求18所述的制造方法，其中，良溶剂为二甲基亚砜。
21.如权利要求18所述的制造方法，其中，不良溶剂为乙酸乙酯。
22.一种权利要求2或3所述的A型晶体的制造方法，其特征在于，由4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的B型晶体进行溶剂媒介转变而制造。
23.如权利要求22所述的制造方法，其中，用于溶剂媒介转变的溶剂为二甲基亚砜和乙酸乙酯的混合溶液。
24.如权利要求22所述的制造方法，其中，包括添加A型晶体的晶种。
25.一种医药组合物，其以权利要求1、2、3、14以及15中任一项所述的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的晶体作为有效成分。
26.一种p38MAP激酶抑制剂，其以权利要求1、2、3、14以及15中任一项所述的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的晶体作为有效成分。
27.一种风湿病治疗药，其以权利要求1、2、3、14以及15中任一项所述的4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-(1，4，5，6-四氢-6-氧代哒嗪-3-基)-1H-吡唑甲磺酸盐的晶体作为有效成分。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1684953A (zh) * 2002-09-25 2005-10-19 宇部兴产株式会社 吡唑化合物

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