RU2662565C2 - Комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецептора ангиотензина-II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы - Google Patents
Комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецептора ангиотензина-II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662565C2 RU2662565C2 RU2016126852A RU2016126852A RU2662565C2 RU 2662565 C2 RU2662565 C2 RU 2662565C2 RU 2016126852 A RU2016126852 A RU 2016126852A RU 2016126852 A RU2016126852 A RU 2016126852A RU 2662565 C2 RU2662565 C2 RU 2662565C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- angiotensin
- stage
- hmg
- coa reductase
- receptor blocker
- Prior art date
Links
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 31
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 5
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 27
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 23
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 22
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 8
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 33
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 45
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 14
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- -1 magnesium aluminate Chemical class 0.000 description 6
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 5
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 4
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 3
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 3
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFUTPSBLYIILV-UHFFFAOYSA-N 6,6-dichlorohexan-1-amine Chemical compound NCCCCCC(Cl)Cl KTFUTPSBLYIILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXHPAFVHQFRFN-UHFFFAOYSA-N O.[Mg].[AlH3] Chemical compound O.[Mg].[AlH3] AZXHPAFVHQFRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009063 long-term regulation Effects 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения стабильного комбинированного фармацевтического препарата и сам этот препарат, содержащий блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан; ингибитор HMG-CoA редуктазы розувастатин; фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент карбонат кальция и смазывающее вещество, которое представляет собой полиэтиленгликоль. Группа изобретений позволяет получить комбинированный препарат с улучшенной стабильностью и однородностью содержания обоих активных агентов. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл., 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к комбинированному фармацевтическому препарату, содержащему блокатор рецептора ангиотензина II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза).
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гипертензию, при которой требуется лекарственная терапия, определяют как состояние, устойчиво демонстрирующее диастолическое кровяное давление (ДКД) 90 мм рт.ст. или выше или систолическое кровяное давление (СКД) 140 мм рт.ст. выше. Гипертензия возникает в результате повышенного напряжения гладкой мускулатуры периферических кровеносных сосудов и вызывает повышение сопротивления в артериолах и уменьшение объема венозной крови. У большинства пациентов с гипертензией симптомы отсутствуют, но хроническая гипертензия может вызывать застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение функции почек, внутримозговое кровоизлияние и т.д. при обоих гипертензивных состояниях, ДКД и СКД. Кровяное давление регулируется барорецепторным рефлексом, опосредованным симпатической нервной системой, и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой. Большинство гипотензивных средств снижают кровяное давление посредством снижения минутного сердечного выброса или общего периферического сопротивления. Почечный кровоток регулируется ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, вносящей вклад в долгосрочное регулирование кровяного давления. Барорецепторы в почках реагируют на пониженное артериальное давление посредством высвобождения ренина, который преобразует ангиотензиноген в ангиотензин I, а ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II под действием ангиотензинпревращающего фермента. Ангиотензин II является самым эффективным вазоконстрикторным средством в кровотоке для повышения кровяного давления и стимулирует секрецию альдостерона, приводящую к повышенной резорбции натрия в почках и к увеличению объема циркулирующей крови, которое вносит дополнительный вклад в повышение кровяного давления.
Блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА) применяют вместо ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ). Рецептор ангиотензина-II является сильным вазоконстриктором в системе кровообращения, а блокатор рецептора ангиотензина II включает лосартан, кандесартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан и т.д. Известно, что кандесартан и олмесартан обладают наилучшими гипотензивными эффектами. Эти лекарственные средства обладают антагонистическим действием против рецепторов ангиотензина II, которое вызывает вазодилатацию и блокирует секрецию альдостерона, приводя к снижению кровяного давления. Кроме того, блокаторы рецепторов ангиотензина II обладают фармакологическим действием, подобным действию ингибиторов АПФ, но они имеют преимущества, которые заключаются в значительном снижении риска возникновения кашля, ангионевротического отека и т.д.
Дислипидемия является первичным фактором возникновения ишемической болезни сердца (ИБС), и это заболевание является причиной около половины всех смертельных случаев в США. Дислипидемия может быть обусловлена простым генетическим дефектом в метаболизме липидов или комбинацией генетических факторов и факторов, обусловленных образом жизни. Прогрессирование коронарной бляшки, рецидив предшествующего повреждения и смертность в связи с ИБС можно снизить на примерно 30-40% с помощью лекарственной терапии и соответствующих изменений образа жизни с учетом дислипидемии. Заболеваемость ИБС в высокой степени обусловлена повышенным уровнем холестерина и, в частности, в значительной степени обусловлена высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови. Таким образом, снижение концентрации ЛПНП является основной целью гипохолестеринемической терапии. Среди различных терапий, рекомендуемых исходя из степени риска ИБС, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, являющийся ингибитором биосинтеза холестерина, известен как одно из наиболее эффективных гиполипидемических лекарственных средств.
Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы ингибирует ферментативную активность посредством эффективной конкуренции с ГМГ-КоА редуктазой, которая является лимитирующим скорость ферментом в синтезе холестерина в гепатоцитах. Его активность приводит к истощению внутриклеточного холестерина и к снижению холестерина, необходимого для синтеза желчной кислоты, что индуцирует повышающую регуляцию числа рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что, в свою очередь, стимулирует снижение уровней ЛПНП в крови. Лекарственные средства, используемые в качестве ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, включают ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин и т.д. Из них розувастатин и аторвастатин известны как самые сильные снижающие холестерин статиновые лекарственные средства.
В частности, имеют место многочисленные случаи, когда пациентов с гипертензией и с дислипидемией в течение длительного времени лечат комбинацией БРА и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с тем, чтобы снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз, болезнь коронарных артерий и т.д. (патент Кореи №10-1129767). Эти комбинированные терапии фармакологически предпочтительны, поскольку они обеспечивают уменьшение размера сосудистой бляшки, снижение продуцирования оксида азота (NO), ингибируя в результате агрегацию тромбоцитов, предотвращение накопления липидов в артериальной стенке и уменьшение окисленных ЛПНП и фосфолипазной активности, в результате чего ингибируется возникновение дислипидемии.
Тем не менее, большинство ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы проявляет нестабильные физические и химические свойства в кислых и окисляющих условиях. Известно, что стабильность блокаторов рецепторов ангиотензина II, таких как кандесартан, резко снижается с изменением физического давления и температуры под действием давления таблетирования и тепла, которое генерируется в процессе формования фармацевтической композиции в кристаллической форме, в частности, в форме таблеток. Поэтому существует острая необходимость в разработке комбинированного препарата с улучшенной стабильностью и однородностью содержания обоих лекарственных средств.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
Авторы настоящего изобретения приложили значительные усилия по разработке стабильного эффективного комбинированного препарата. В результате ими была разработана фармацевтическая композиция, способная одновременно обеспечить улучшенную стабильность и однородность содержания обоих лекарственных средств, ингибитора ГМГ-КоА редуктазы и блокатора рецепторов ангиотензина II, и способ ее получения, что составило настоящее изобретение.
Техническое решение
Задача настоящего изобретения состоит в разработке комбинированного фармацевтического препарата, содержащего блокатор рецепторов ангиотензина II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, в котором эффективно улучшена стабильность обоих лекарственных средств за счет добавления соответствующего подщелачивающего агента и, кроме того, стабильность и обрабатываемость комбинированного препарата путем гранулирования блокатора рецепторов ангиотензина-II, отделения ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, смешивания их вместе, а затем добавления к ним соответствующего смазывающего вещества.
Благоприятные эффекты
Комбинированный фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению содержит подщелачивающий агент, который не влияет на стабильность блокатора рецепторов ангиотензина II, в результате чего улучшается стабильность двух лекарственных средств, блокатора рецепторов ангиотензина II и ингибитора ГМГ-КоА редуктазы.
Кроме того, блокатор рецепторов ангиотензина II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы не гранулируют одновременно, а готовят по-отдельности и смешивают, чтобы свести к минимуму изменение стабильности блокатора рецепторов ангиотензина II в процессе формования таблетки.
Кроме того, комбинированный фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению получен в результате выбора и использования соответствующего смазывающего вещества, в результате чего улучшается стабильность обоих лекарственных средств и однородность препарата.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
ФИГ. 1 представляет собой график, показывающий скорость растворения кандесартана цилекситила в зависимости от времени; и
ФИГ. 2 представляет собой график, показывающий скорость растворения розувастатина в зависимости от времени.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для решения вышеуказанной задачи в настоящем изобретении предложен комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемую соль, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент.
При использовании в настоящем описании термин «блокатор рецепторов ангиотензина II» относится к лекарственному средству, обладающему антагонистическим действием против рецептора ангиотензина-II, ответственному за сильное сосудосуживающее действие, и его конкретные примеры могут включать лосартан, кандесартан, телмисартан, валсартан, ирбесартан, олмесартан и т.д. и их фармацевтически приемлемые соли, но не ограничены ими. Предпочтительно блокатор рецепторов ангиотензина II может представлять собой кандесартан цилексетил. Блокатор рецепторов ангиотензина II может быть включен в комбинированный препарат по настоящему изобретению в количестве от 5 до 1200 мг. Кроме того, кандесартан может быть предпочтительно включен в комбинированный препарат по настоящему изобретению в количестве от 8 до 32 мг, но не ограничен этим.
При использовании в настоящем описании термин «ГМГ-КоА» представляет собой сокращение термина «3-гидрокси-метилглутарил-коэнзим А» и означает предшественник для биосинтеза стеринов, включая холестерин. При использовании в настоящем описании термин «ингибитор ГМГ-КоА редуктазы» означает соединение, обеспечивающее эффект снижения уровней общего холестерина и ЛПНП-холестерина в организме посредством ингибирования ГМГ-КоА редуктазы, которая вовлечена в преобразование ГМГ-КоА в мевалонат на ранней стадии биосинтеза холестерина. Например, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы может представлять собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из розувастатина, аторвастатина, питавастатина, ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина и их фармацевтически приемлемых солей, но не ограничен ими. Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой розувастатин. Предпочтительно ингибитор ГМГ-КоА редуктазы может быть включен в комбинированный препарат по настоящему изобретению в количестве от 5 до 160 мг. Кроме того, розувастатин может быть предпочтительно включен в комбинированный препарат по настоящему изобретению в количестве от 5 до 40 мг, без ограничения этим.
При использовании в настоящем описании термин «подщелачивающий агент», также называемый «щелочной агент», представляет собой соединение, применяемое для обеспечения щелочной среды для стабильности препарата. Примеры подщелачивающего агента по настоящему изобретению могут включать соли кальция (карбонат кальция, гидроксид кальция, безводный гидрофосфат кальция, дигидрофосфат кальция, трикальцийфосфат и их гидраты), соли магния (карбонат магния, гидроксид магния, силикат магния, оксид магния, алюминат магния, алюмогидрат магния), соли лития (гидроксид лития), соли калия (гидроксид калия), соли натрия (гидрокарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия) или тому подобное, но не ограничены ими. В дополнение к стабилизатору или вместо него можно также использовать основную добавку, такую как меглумин, аргинин и т.д. Подщелачивающий агент можно включать в количестве от 0,001 до 40,0% по массе и предпочтительно от 0,3 до 10,0% по массе, в расчете на суммарную массу комбинированного фармацевтического препарата, но без ограничения этим.
При использовании в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» означает форму соединения, не вызывающую значительного раздражения организма и не подавляющую биологическую активность и свойства вводимого блокатора рецепторов ангиотензина II или ингибитора ГМГ-КоА редуктазы. Фармацевтически приемлемая соль может включать соли присоединения кислоты, образованные кислотами, способными к образованию нетоксичной соли присоединения кислоты, содержащей фармацевтически приемлемые анионы, например неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.д.; органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, фторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота и т.д.; или сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензол сульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.д. Примеры фармацевтически приемлемых солей карбоновых кислот включают соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний и т.д., соли аминокислот, таких как лизин, аргинин, гуанидин и т.д., органические соли, такие как дихлоргексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, диэтаноламин, холин, триэтиламин и т.д.
Кроме того, комбинированный препарат по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемое смазывающее вещество для улучшения стабильности. При использовании в настоящем описании термин «смазывающее вещество» относится к веществу, улучшающему текучесть смеси в процессе таблетирования. Их конкретные примеры могут включать тальк, диоксид кремния, легкую безводную кремниевую кислоту, силикагель (Cab-O-Sil®, Syloid®, Aerosil®), крахмал, силикат кальция или полиэтиленгликоль (макрогол) и т.д., и предпочтительно полиэтиленгликоль (макрогол) 6000, но не ограничены ими. Смазывающее вещество можно включать в количестве от 0,001 до 20% по массе, и предпочтительно от 0,3 до 5,0% по массе, в расчете на суммарную массу комбинированного фармацевтического препарата, но без ограничения этими значениями.
Кроме того, комбинированный фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать на своей внешней поверхности слой пленки. Этот слой пленки может представлять собой, например, слой светозащитной пленки, слой влагостойкой пленки или слой сахарной пленки. Самый наружный слой пленки предпочтительно образован водорастворимым материалом, и такой водорастворимый пленкообразующий материал может представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), ацетофталат целлюлозы (АФЦ), этилцеллюлозу (ЭЦ), метилцеллюлозу (МЦ), полиметакрилат, привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat; зарегистрированный товарный знак BASF, Германия), поливиниловый спирт (ПВС) Opadry; зарегистрированный товарный знак, США) и их смеси, но не ограничен ими.
Кроме того, комбинированный фармацевтический препарат по настоящему изобретению можно готовить, дополнительно используя обычно применяемые добавки, такие как фармацевтически приемлемый разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, регулятор рН, антивспенивающий агент, солюбилизирующая добавка, в объеме, не ухудшающем эффект комбинированного фармацевтического препарата в соответствии с настоящим изобретения.
Комбинированный фармацевтический препарат по настоящему изобретению можно готовить в различных формах, например, в форме таблетки, такой как плоская таблетка, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, однослойная таблетка, двухслойная таблетка, многослойная таблетка или таблетка с ядром, порошок, гранула, капсула или тому подобное.
В примерах и экспериментальных примерах настоящего изобретения в числе комбинированных препаратов, содержащих смесь кандесартана в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и розувастатина в качестве ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, комбинированный препарат, полученный путем смешивания гранулированного кандесартана с розу вастатином, с использованием связующей жидкости, то есть полученный путем смешивания двух лекарственных средств, которые получают отдельно (родственное соединение кандесартана 1,41%, родственное соединение розувастатина 0,05%), проявляет значительно улучшенную стабильность по сравнению с комбинированным препаратом, полученным путем гранулирования двух лекарственных средств одновременно (родственное соединение кандесартана 2,50%, родственное соединение розувастатина 1,31%) (пример 3). Кроме того, при добавлении полиэтиленгликоля в качестве смазывающего вещества препарат обладает еще более улучшенной стабильностью (экспериментальный пример 4).
Для решения указанной выше задачи в настоящем изобретении предложен способ получения комбинированного фармацевтического препарата, включающий: (а) получение гранул путем смешивания блокатора рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой соли со связывающей жидкостью; (б) смешивание гранул с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью; и (в) получение таблетки, содержащей смесь со стадии (б).
Стадия (а) представляет собой стадию получения гранул, содержащих блокатор рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемую соль.
В настоящем изобретении гранулы могут быть получены путем смешивания блокатора рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой соли и связывающей жидкости.
При использовании в настоящем документе термин «связывающая жидкость», также называемая «связывающим веществом», представляет собой вещество, которое придает фармацевтической композиции когезионные свойства, которые обеспечивают сохранение композиции интактной в составе препарата, особенно в случае таблеток после прессования. В зависимости от используемого метода прессования (прямое прессование, сухое гранулирование или влажное гранулирование) можно использовать различные связывающие вещества. 1) Примерами подходящих связывающих веществ для методов сухого прессования (прямое прессование и сухое гранулирование) являются лактоза, сахароза, маннит, сорбит, сахароза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и любые их комбинации, но не ограничены ими. 2) В способах влажного гранулирования связывающие вещества можно использовать в виде раствора, и примерами подходящих связывающих веществ могут быть поливинилпирролидон, диспергируемая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, аравийская камедь, декстрин, пуллулан и т.д. Предпочтительно, как в примерах настоящего изобретения, можно использовать без ограничений гидроксипропилцеллюлозу, которую растворяют в этаноле и т.д., а затем высушивают.
Стадия (б) представляет собой стадию смешивания гранул с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью.
Блокатор рецепторов ангиотензина II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы не гранулируют одновременно, а смешивают после их раздельного приготовления, тем самым сводя к минимуму возможность изменения стабильности блокатора рецепторов ангиотензина II при формовании таблетки. Таким образом, на стадии (б) гранулы, содержащие блокатор рецепторов ангиотензина II, смешивают с ингибитором ГМГ-КоА с получением смеси. Предпочтительно эта смесь может дополнительно включать смазывающее вещество, такое как полиэтиленгликоль и т.д.
Стадия (в) представляет собой стадию получения таблетки, содержащей смесь со стадии (б). Этот процесс, ассоциированный с получением комбинированного фармацевтического препарата в соответствии с настоящим изобретением, можно проводить в соответствии с типовым процессом в области фармацевтики. Конкретный пример может представлять собой, без ограничений им, способ формования прессованием, как описано в примерах настоящего изобретения.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Тем не менее, эти примеры предназначены только для иллюстративных целей, и изобретение не предназначено для ограничения этими примерами.
Пример 1: Получение гранул кандесартана цилексетила
Пример 1-1
Стадия 1: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 12,8 г лактозы, 0,5 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы.
Стадия 2: Смесь со стадии 1 пропускали через сито 18 меш, а затем смешивали с 0,3 г стеарата магния с получением смеси.
Пример 1-2
Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.
Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 12,8 г лактозы и 0,5 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы.
Стадия 3: Связывающую жидкость со стадии 1 добавляли к смеси со стадии 2 и смешивали с ней. Полученную в результате смесь высушивали при 50°С в течение 2 часов и пропускали через сито 18 меш.
Стадия 4: Гранулы со стадии 3 смешивали с 3 г стеарата магния для получения гранул.
Пример 1-3
Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 1-2, за исключением того, что вместо этанола в качестве связывающей жидкости на стадии 1 примера 1-2 использовали очищенную воду.
Пример 1-4
Стадия 1: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 12,8 г лактозы, 0,5 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы.
Стадия 2: Смесь со стадии 1 формовали прессованием, а затем пропускали через сито 18 меш.
Стадия 3: Гранулы со стадии 3 смешивали с 0,3 г стеарата магния с получением гранул.
Экспериментальный пример 1: Тестирование физических свойств гранул кандесартана цилексетила
Измеряли однородность содержания кандесартана цилексетила гранул, полученных в примерах 1-1 - 1-4, и результаты представлены в следующей Таблице 1.
Кроме того, гранулы кандесартана цилексетила, полученные в примерах 1-1 - 1-4, хранили при 60°С в течение 1 недели, а затем измеряли содержание кандесартана цилексетила и суммарное содержание родственного соединения по времени, и результаты приведены в следующей Таблице 2.
Как показано в Таблице 1, если связывающую жидкость не используют, то смесь имеет плохую однородность содержания, тогда как гранулы, полученные с использованием связывающей жидкости или формованием прессованием, имеют улучшенную однородность содержания.
Как показано в Таблице 2, при получении гранул формованием прессованием стабильность основного ингредиента, кандесартана цилексетила, была низкой по сравнению с другими гранулами. Гранулы примера 1-1 имели самую высокую стабильность, а гранулы примера 1-2, полученные с использованием этанола в качестве связывающей жидкости, сохраняли стабильность.
Пример 2: Получение таблетки кандесартана цилексетила с использованием подщелачивающего агента
Пример 2-1
Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.
Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 12,8 г лактозы и 0,5 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы.
Стадия 3: Смесь со стадии 2 смешивали со связывющей жидкостью со стадии 1, высушивали при 50°С в течение 2 часов, а затем просеивали через сито с получением гранул.
Стадия 4: Смешивали гранулы со стадии 3 с 0,3 г стеарата магния.
Стадия 5: Смесь со стадии 4 формовали прессованием с получением таблетки, на этот момент масса одной таблетки составляла 150,0 мг.
Пример 2-2
Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 2-1, за исключением того, что использовали 11,8 г лактозы и в качестве подщелачивающего агента на стадии 1 примера 2-1 дополнительно использовали 1,0 г гидрокарбоната натрия.
Пример 2-3
Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 2-2, за исключением того, что в качестве подщелачивающего агента на стадии 1 примера 2-2 вместо гидрокарбоната натрия использовали карбонат кальция.
Пример 2-4
Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 2-2, за исключением того, что в качестве подщелачивающего агента на стадии 1 примера 2-2 вместо гидрокарбоната натрия использовали карбонат магния.
Пример 2-5
Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 2-2, за исключением того, что в качестве подщелачивающего агента на стадии 1 примера 2-2 вместо гидрокарбоната натрия использовали дигидрат гидрофосфата кальция.
Экспериментальный пример 2: Тестирование стабильности таблетки кандесартана цилексетила в соответствии с типом подщелачивающего агента
Таблетки кандесартана цилексетила, полученные в примерах 2-1 - 2-5, хранили при 60°С в течение 1 недели и измеряли изменения содержания кандесартана цилексетила и общего содержания родственного соединения по времени. Результаты приведены в следующей Таблице 3.
Как показано в Таблице 3, стабильность основного ингредиента (кандесартана цилексетила) в общем снижалась в результате добавления подщелачивающего агента, но стабильность таблетки, полученной с использованием карбоната кальция, была улучшенной по сравнению с таблеткой, полученной без подщелачивающего агента.
Пример 3: Получение комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина в соответствии со способом смешивания
Пример 3-1
Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.
Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 2,08 г розувастатина кальция, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 12,8 г лактозы и 0,4 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы.
Стадия 3: Смесь со стадии 2 смешивали со связывающей жидкостью со стадии 1, высушивали при 50°С в течение 2 часов, а затем просеивали с получением гранул.
Стадия 4: Смешивали гранулы со стадии 3 с 0,32 г стеарата магния.
Стадия 5: Смесь со стадии 4 формовали прессованием с получением таблетки и в этот момент масса одной таблетки составляла 160,0 мг.
Пример 3-2
Таблетки кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 3-1, за исключением того, что использовали 11,8 г лактозы, и в качестве подщелачивающего агента на стадии 1 примера 3-1 дополнительно использовали 1,0 г карбоната кальция.
Пример 3-3
Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.
Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 12,8 г лактозы и 0,4 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы.
Стадия 3: Смесь со стадии 2 смешивали со связывающей жидкостью со стадии 1, высушивали при 50°С в течение 2 часов с получением гранул.
Стадия 4: Гранулы со стадии 3 смешивали с 2,08 г розувастатина кальция и 0,32 г стеарата магния.
Стадия 5: Смесь со стадии 4 формовали прессованием с получением таблетки и в этот момент масса одной таблетки составляла 160,0 мг.
Пример 3-4
Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 3-3, за исключением того, что использовали 11,8 г лактозы, и в качестве подщелачивающего агента на стадии 1 примера 3-3 дополнительно использовали 1,0 г карбоната кальция.
Экспериментальный пример 3: Тестирование стабильности комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина в соответствии со способом смешивания
Комбинированные препараты кандесартана цилексетила и розувастатина, полученные в примерах 3-1 - 3-4, хранили при 60°С в течение 1 недели и измеряли изменения содержания двух основных ингредиентов по времени. Результаты приведены в следующих Таблицах 4 и 5.
Как показано в Таблицах 4 и 5, при получении комбинированных препаратов кандесартана цилексетила и розувастатина экспериментальный пример, полученный путем смешивания двух основных ингредиентов одновременно, используя связывающую жидкость, демонстрировал низкую стабильность обоих основных ингредиентов, тогда как экспериментальный пример, полученный путем их раздельного приготовления и затем смешивания, демонстрировал улучшение стабильности обоих основных ингредиентов. Кроме того, экспериментальный пример, полученный с использованием карбоната кальция в качестве подщелачивающего агента, демонстрировал улучшение стабильности обоих основных ингредиентов.
Пример 4: Получение комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина в соответствии с типами смазывающего вещества
Пример 4-1
Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.
Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 11,0 г лактозы, 0,4 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 1,0 г карбоната кальция.
Стадия 3: Смесь со стадии 2 смешивали со связывающей жидкостью со стадии 1, высушивали при 50°С в течение 2 часов, а затем просеивали с получением гранул.
Стадия 4: Смешивали гранулы со стадии 3 с 2,08 г розувастатина кальция, 0,8 г талька и 0,32 г стеарата магния.
Стадия 5: Смесь со стадии 4 формовали прессованием с получением таблетки и в этот момент масса одной таблетки составляла 160,0 мг.
Пример 4-2
Таблетки кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 4-1, за исключением того, что в качестве смазывающего вещества вместо талька на стадии 4 примера 4-1 использовали легкую безводную кремниевую кислоту.
Пример 4-3
Таблетки кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 4-1, за исключением того, что в качестве смазывающего вещества вместо талька на стадии 4 примера 4-1 использовали макрогол (полиэтиленгликоль) 6000.
Экспериментальный пример 4: Тестирование однородности препарата комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина с использованием смазывающего вещества
Измеряли однородность содержания комбинированных препаратов кандесартана цилексетила и розувастатина, полученных в примере 3-4 и примерах 4-1 -4-3, и результаты представлены в следующей Таблице 6.
Кроме того, комбинированные препараты кандесартана цилексетила и розувастатина, полученные в примере 3-4 и примерах 4-1 - 4-3, хранили при 60°С в течение 1 недели и измеряли изменения в содержании двух основных ингредиентов по времени и суммарного содержания родственного соединения. Результаты представлены в следующих таблицах 7 и 8.
Как показано в Таблице 6, при получении комбинированных препаратов кандесартана цилексетила и розувастатина, если в процессе смешивания с розувастатином смазывающее вещество не использовали, то однородность препарата для основного ингредиента (розувастатина) снижалась. Напротив, при использовании смазывающего вещества однородность препарата улучшалась.
Кроме того, как показано в Таблицах 7 и 8, стабильность двух основных ингредиентов значительно снижалась при использовании легкой безводной кремниевой кислоты в качестве смазывающего вещества, тогда как при использовании полиэтиленгликоля 6000 стабильность двух основных ингредиентов улучшалась.
Пример 5: Получение комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина с использованием разрыхлителя
Пример 5-1
Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.
Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 11,0 г лактозы, 0,2 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 1,0 г карбоната кальция.
Стадия 3: Смесь со стадии 2 смешивали со связывающей жидкостью со стадии 1, высушивали при 50°С в течение 2 часов, а затем просеивали с получением гранул.
Стадия 4: Смешивали гранулы со стадии 3 с 2.08 г розувастатина кальция, 0,2 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 0,8 г полиэтиленгликоля 6000 и 0,32 г стеарата магния.
Стадия 5: Смесь со стадии 4 формовали прессованием с получением таблетки и в этот момент масса одной таблетки составляла 160,0 мг.
Пример 5-2
Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 5-1, за исключением того, что на стадии 2 примера 5-1 не использовали кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы в качестве разрыхлителя, а на стадии 4 использовали 0,4 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы в качестве разрыхлителя.
Пример 5-3
Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 5-1, за исключением того, что на стадии 2 примера 5-1 использовали 11,7 г микрокристаллической целлюлозы, а на стадии 4 использовали 0,4 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы в качестве разрыхлителя.
Экспериментальный пример 5: Тест на растворение комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина с использованием разрыхлителя
Комбинированные препараты кандесартана цилексетила и розувастатина, полученные в примере 4-3 и в примерах 5-1 - 5-3, подвергали тестированию на растворение в следующих условиях: вода +1% фосфатно-солевой буфер (ФСБ), рН 6,6, 900 мл, и 50 об./мин способом с использованием лопастной мешалки, и результаты представлены в следующих Таблицах 9 и 10.
Как показано в Таблицах 9 и 10, на скорость растворения основного ингредиента (кандесартана цилексетила) влияло количество разрыхлителя, которое добавляли и смешивали в процессе получения гранул кандесартана цилексетила, а на скорость растворения основного ингредиента (розувастатина) влияло количество разрыхлителя, которое добавляли и смешивали в процессе смешивания розувастатина, что указывает на возможность независимого контроля профиля растворения двух основных ингредиентов.
Claims (13)
1. Стабильный комбинированный фармацевтический препарат, содержащий
блокатор рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемую соль;
ингибитор HMG-CoA редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль;
фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент; и
смазывающее вещество;
где блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой кандесартан, ингибитор HMG-CoA редуктазы представляет собой розувастатин, подщелачивающий агент представляет собой карбонат кальция, и смазывающее вещество представляет собой полиэтиленгликоль.
2. Комбинированный фармацевтический препарат по п. 1, где подщелачивающий агент включен в количестве от 0,3 до 10% по массе в расчете на суммарную массу комбинированного фармацевтического препарата.
3. Комбинированный фармацевтический препарат по п. 1, где смазывающее вещество включено в количестве от 0,3 до 5,0% по массе в расчете на суммарную массу комбинированного фармацевтического препарата.
4. Способ получения комбинированного фармацевтического препарата по любому из пп. 1-3, включающий:
(а) получение гранул, содержащих блокатор рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемую соль;
(б) смешивание этих гранул с ингибитором HMG-CoA редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью и
(в) получение таблеток, содержащих смесь со стадии (б).
5. Способ по п. 4, где смесь со стадии (б) дополнительно содержит смазывающее вещество.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130167406A KR101771766B1 (ko) | 2013-12-30 | 2013-12-30 | 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 |
| KR10-2013-0167406 | 2013-12-30 | ||
| PCT/KR2014/012677 WO2015102282A1 (ko) | 2013-12-30 | 2014-12-23 | 안지오텐신-ⅱ 수용체 차단제 및 hmg-coa 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016126852A RU2016126852A (ru) | 2018-02-05 |
| RU2662565C2 true RU2662565C2 (ru) | 2018-07-26 |
Family
ID=53493582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016126852A RU2662565C2 (ru) | 2013-12-30 | 2014-12-23 | Комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецептора ангиотензина-II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3090744B1 (ru) |
| KR (1) | KR101771766B1 (ru) |
| CN (1) | CN106163518B (ru) |
| BR (1) | BR112016015025B1 (ru) |
| MX (1) | MX2016008406A (ru) |
| RU (1) | RU2662565C2 (ru) |
| TW (1) | TWI701043B (ru) |
| WO (1) | WO2015102282A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2882672T3 (es) * | 2015-07-08 | 2021-12-02 | Hk Inno N Corp | Composición farmacéutica que contiene amlodipino, valsartán, y rosuvastatina |
| KR101920996B1 (ko) * | 2017-04-26 | 2018-11-22 | 알보젠코리아 주식회사 | HMG-CoA 환원효소 저해제 및 칼슘채널 차단제를 포함하는 복합제제 |
| CN109481437B (zh) * | 2017-09-13 | 2020-12-18 | 北京福元医药股份有限公司 | 一种氯沙坦钾药物制剂 |
| EP3955912A4 (en) * | 2019-04-17 | 2022-12-14 | Cardiopharma, Inc. | FIXED DOSE COMBINATION FOR BP AND CHOLESTEROL REDUCING AND METHOD OF MANUFACTURE |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2188636C2 (ru) * | 1998-03-26 | 2002-09-10 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол |
| US20090221656A1 (en) * | 2006-01-13 | 2009-09-03 | David Alexander Learmonth | Drug Combinations |
| WO2011142621A2 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation in the form of bilayered tablets comprising hmg-coa reductase inhibitor and irbesartan |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| AU2008201290B2 (en) * | 2003-09-26 | 2010-12-09 | Astrazeneca Uk Limited | Therapeutic treatment |
| US8394845B2 (en) * | 2006-10-30 | 2013-03-12 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Method of using combination preparation comprising angiotensin-II-receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor |
| EP2106789A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-07 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising candesartan |
| KR20090114190A (ko) * | 2008-04-29 | 2009-11-03 | 한올제약주식회사 | 방출성이 제어된 ＨＭＧ―ＣｏＡ 환원 효소 억제제와안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 복합 조성물 |
| CN101632673B (zh) * | 2008-07-24 | 2011-08-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含有氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其新用途 |
| AU2010242938A1 (en) * | 2009-04-30 | 2011-11-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Fixed dose drug combination formulations |
| MX2013000824A (es) | 2010-07-21 | 2013-10-28 | Nucitec Sa De Cv | Forma de dosificacion diaria unica para la prevencion y tratamiento del sindrome metabolico. |
| BR102012009735A2 (pt) * | 2012-04-26 | 2014-04-15 | Hypermarcas S A | Forma farmacêutica oral para a prevenção de doenças vasculares, comprimido como forma farmacêutica e cápsula gelatinosa como forma farmacêutica |
| KR20140030505A (ko) * | 2012-08-31 | 2014-03-12 | 한미약품 주식회사 | 이베살탄 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 캡슐 복합제제 |
-
2013
- 2013-12-30 KR KR1020130167406A patent/KR101771766B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-12-23 CN CN201480071754.4A patent/CN106163518B/zh active Active
- 2014-12-23 EP EP14876904.5A patent/EP3090744B1/en active Active
- 2014-12-23 WO PCT/KR2014/012677 patent/WO2015102282A1/ko active Application Filing
- 2014-12-23 RU RU2016126852A patent/RU2662565C2/ru active
- 2014-12-23 BR BR112016015025-2A patent/BR112016015025B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-23 MX MX2016008406A patent/MX2016008406A/es active IP Right Grant
- 2014-12-26 TW TW103145779A patent/TWI701043B/zh active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2188636C2 (ru) * | 1998-03-26 | 2002-09-10 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол |
| US20090221656A1 (en) * | 2006-01-13 | 2009-09-03 | David Alexander Learmonth | Drug Combinations |
| WO2011142621A2 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation in the form of bilayered tablets comprising hmg-coa reductase inhibitor and irbesartan |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P. 917), 20.06.1998. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI701043B (zh) | 2020-08-11 |
| BR112016015025A2 (ru) | 2017-08-08 |
| EP3090744A1 (en) | 2016-11-09 |
| EP3090744B1 (en) | 2021-11-24 |
| CN106163518B (zh) | 2019-08-09 |
| MX2016008406A (es) | 2016-12-16 |
| WO2015102282A1 (ko) | 2015-07-09 |
| BR112016015025B1 (pt) | 2022-10-04 |
| KR101771766B1 (ko) | 2017-08-28 |
| CN106163518A (zh) | 2016-11-23 |
| EP3090744A4 (en) | 2017-06-14 |
| KR20150080138A (ko) | 2015-07-09 |
| RU2016126852A (ru) | 2018-02-05 |
| TW201605478A (zh) | 2016-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7223701B2 (ja) | ４－ピリミジンスルファミド誘導体の、エンドセリン関連疾患治療用の有効成分との合剤 | |
| RU2662565C2 (ru) | Комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецептора ангиотензина-II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы | |
| US20070105894A1 (en) | Combination of at least two compounds selected from an AT1-receptorantagonist or an ACE inhibitor or a HMG-Co-A reductase inhibitor | |
| JP5969466B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びイルベサルタンを含む二層錠の薬学的剤型 | |
| CA2905686C (en) | Pharmaceutical combination drug | |
| JP5968927B2 (ja) | 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる薬物組成物及びその応用 | |
| CN104023725B (zh) | 控释制剂 | |
| JP2012046531A (ja) | 医薬組合せ剤 | |
| JP6151854B2 (ja) | 心血管疾患の治療用経口製剤 | |
| JP2010535212A (ja) | 改良されたカンデサルタンの製剤 | |
| KR20090094287A (ko) | 용출성이 개선된 의약 조성물 | |
| JPWO2011162390A1 (ja) | 徐放性高血圧および腎機能障害治療剤 | |
| RU2222328C2 (ru) | Фармацевтические комбинированные препараты | |
| JP2018507176A (ja) | Ａｕｃによるオルメサルタン投与のための方法 | |
| JP2008133229A (ja) | 医薬組成物 | |
| UA146879U (uk) | Фармацевтична композиція | |
| EP2763662A1 (en) | Pharmaceutical compositions of antihypertensives | |
| JPWO2008078728A1 (ja) | アスコルビン酸含有医薬組成物 | |
| WO2016086790A1 (zh) | Nep抑制剂药物组合及其应用 | |
| AU2005209657A1 (en) | Combination of at least two compounds selected from an AT1-Receptor antagonist or an ACE inhibitor or a HMG-CO-A reductase inhibitor group | |
| MXPA00002655A (en) | Endothelin antagonist and a renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation | |
| JP2012229210A (ja) | Ａｃｅ阻害剤とパンテチンを含有する医薬組成物 | |
| JP2003146907A (ja) | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含有する医薬組成物 | |
| CN104758284A (zh) | 一种抗高血压制剂的制备方法 |