KR20150080138A - 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 - Google Patents

안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제(AngiotensinⅡ receptor blocker) 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 보다 상세하세는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 염기화제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 과립화하는 공정과, HMG-CoA 환원효소 저해제를 이후에 혼합하여 제조한 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

Description

안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제{Pharmaceutical combination comprising Angiotensin-Ⅱ Receptor Blocker and HMG-CoA Reductase Inhibitor}
본 발명은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
약물치료를 필요로 하는 고혈압은 지속적인 이완기 혈압(DBP)이 90 mmHg이상 또는 수축기 혈압(SBP)이 140 mmHg 이상으로 정의한다. 고혈압은 말초 혈관 평활근의 긴장도 증가의 결과로 나타나며, 이는 세동맥 저항을 증가시키고, 정맥계의 용적을 감소시킨다. 이들 고혈압 환자의 대부분은 증상이 없지만, 만성 고혈압은 이완기나 수축기 고혈압 모두에서 울혈성 심부전, 심근경색, 신장손상, 뇌출혈 등을 일으킬 수 있다. 혈압은 교감신경계에 의해 매개되는 압수용체 반사 및 레닌-안지오텐신-알도스테론(renin-angiotensin-aldosterone)계에 의해서 조절되며, 대부분의 고혈압제는 심박출량을 줄이거나 말초저항을 줄임으로써 혈압을 낮춘다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 계에서 신장은 혈액량을 변화시켜 혈압의 장기간 조절에 기여한다. 신장에 있는 압수용체는 레닌(renin)을 유리함으로써 동맥압감소에 반응한다. 이는 안지오텐시노겐(Angiotensinogen)을 안지오텐신 Ⅰ(AngiotnesinⅠ)으로, 이는 안지오텐신 전환 효소에 의해 안지오텐신 Ⅱ(AngiotensinⅡ)로 전환된다. 안지오텐신 Ⅱ는 가장 강력한 순환 혈관수축제로서 혈압상승을 일으키며, 알도스테론 분비를 자극하여, 신장에서 나트륨 재흡수를 증가시켜 혈액용적을 증가시키고 이로써 혈압상승에 기여한다.
안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제(ARBs)는 Angiotensin 전환 효소 억제제(ACE 억제제)에 대한 대용약이다. 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제는 강력한 순환 혈관수축제로, 로사탄(Losartan), 칸데사탄(Candesartan), 발사탄(Valsartan), 텔미사탄(Telmisartan), 이베사탄(Irbesartan), 올메사탄(Olmesartan) 등이 있으며 칸데사탄(Candesartan)과 올메사탄(Olmesartan)의 혈압 강하효과가 가장 우수한 것으로 알려져있다. 이들 약물은 안지오텐신 Ⅱ 수용체에 대한 길항작용으로 혈관확장을 일으키고, 알도스테론 분비를 차단하여 혈압강하를 유도한다. 또한 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제는 ACE 억제제의 약리작용과 유사하지만, 기침 및 혈관부종 등의 위험성이 현저히 감소하는 장점이 있다.
이상지질혈증은 관상동맥심장질환(coronary heart disease, CHD)의 주원인으로, 미국에서 발생하는 모든 사망자 중 약 절반의 원인이 되는 질환이다. 이상지질혈증은 지질 대사의 단순한 유전적인 유전자 결함 또는 유전적인 요인과 생활방식의 병합 요인으로 발생할 수 있다. 상기 이상지질혈증은 약물 치료와 함께 적절한 생활방식의 변화로 관상혈관죽반의 진행, 기존 병소의 재발 및 CHD에 의한 사망률을 30~40%까지 감소시킬 수 있다. CHD의 발병은 고콜레스테롤과 연관성이 높으며, 특히 혈액 중 저밀도지단백(Low Density Lipoprotein, LDL) 콜레스테롤의 상승과 강한 연관성이 있다. 따라서, 콜레스테롤 저하 치료법의 일차 목표는 LDL 농도의 감소이며 CHD의 위험수준에 따라 추천되는 여러 가지 치료법 중 콜레스테롤 합성 억제제인 HMG-CoA 환원효소 저해제는 고지혈증 치료제 중 가장 효과적인 약물로 알려져 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제는 간세포 내에서 콜레스테롤 합성의 속도 결정 단계 효소인 HMG-CoA 환원효소를 효과적으로 경쟁하여 그 활성을 억제시키며, 세포내 콜레스테롤이 고갈되면 담즙산 등의 합성에 필요한 콜레스테롤을 저하시켜 이를 보상하기 위해 LDL 수용체 수를 증가시켜 혈액 내 LDL 농도를 저하시킴으로써 약효를 발휘한다. HMG-CoA 환원효소 저해제로 사용되는 약물은 로바스타틴(Lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin) 및 로슈바스타틴(rosuvastatin) 등이 있으며 로슈바스타틴과 아토르바스타틴이 이들 중 가장 강력한 콜레스테롤 저하 스타틴 약물로 알려져 있다.
특히, 이상지질혈증을 동반한 고혈압 환자에 있어, 장기적으로 죽상동맥경화, 관상동맥질환 등 심혈관계 질환의 위험성을 감소시키기 위하여, ARBs와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 병용하는 사례가 많이 있다(대한민국 등록특허 제10-1129767호). 이들 병합 요법의 약리학적 이점은, 혈관 내 플라그(plaque) 크기를 줄여주고, 산화질소(NO)의 발생을 줄여 혈소판 응집을 억제하며, 혈관벽에 지방이 축적되는 것을 방지하고, oxLDL, 포스포리파아제 활성(phopholipase activity) 등을 줄여줌으로서, 이상지질혈증 발생을 억제하는 것으로 알려져 있다.
그러나, HMG-CoA 환원효소 저해제 대부분이 산성 및 산화 조건에서 물리 화학적으로 불안정한 특성을 나타내고, 칸데사탄과 같은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제는 결정형에 대한 약제학적 조성물, 특히 정제 형태로 성형하는 과정에서 발생하는 타정압 및 발열 등에 의해 가해지는 물리적인 압력 및 온도의 변화에 따라 안정성이 급격히 떨어지는 것으로 알려져 있어, 양 약물의 안정성 및 함량균일성이 모두 향상된 복합제제의 개발이 시급하다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 안정적이고, 효과적인 복합제제를 개발하고자 예의 노력한 결과, HMG-CoA 환원효소 저해제와 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제의 안정성을 동시에 향상시키면서, 두 약물의 함량균일성을 향상시킬 수 있는 약제학적 조성물 및 공정을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 적절한 염기화제를 첨가함으로써 상기 약물의 안정성을 향상시키고, 나아가 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제의 과립화와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 분리하여 혼합하고, 여기에 적절한 활택제를 첨가함으로써 안정성 및 가공성을 효과적으로 개선한 약제학적 복합제제를 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 염기화제를 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어, '안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제'는 혈관벽의 강력한 수축작용에 기인하는 안지오텐신-Ⅱ 수용체에 대하여 길항작용을 하는 약물로서, 구체적으로 예를 들면, 로사탄(Losartan), 칸데사탄(Candesartan), 텔미사탄(telmisartan), 발사탄(Valsartan), 이베사탄(Irbesartan), 올메사탄(Olmesartan) 등과 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택하여 사용할 수 있으며, 상기 예에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제는 칸데사탄 실렉세틸(Candesartan Cilexetil)일 수 있다. 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 5 내지 1200 mg의 양으로 본 발명의 복합제제에 포함될 수 있다. 또한, 칸데사탄의 경우에는 바람직하게는 8 내지 32 mg의 양으로 본 발명의 복합제제에 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, 'HMG-CoA'는 '3-하이드록시-메틸글루타릴-코엔자임 에이'의 약칭으로서, 콜레스테롤을 비롯한 스테롤유 생합성의 전구체를 의미한다. 본 발명에서 사용된 용어, 'HMG-CoA 환원효소 억제제'란 콜레스테롤 생합성 과정 중 HMG-CoA가 메발로네이트로 전환되는 초기 단계에 관여하는 HMG-CoA 환원효소의 활성을 저해함으로써, 체내 총 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 저하시키는 효과를 제공하는 화합물들을 의미한다. 예컨대, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴(rosuvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바람직하게는 로슈바스타틴이다. 바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 억제제는 5 내지 160 mg의 양으로 본 발명의 복합제제에 포함될 수 있다. 또한, 로슈바스타틴의 경우에는 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 양으로 본 발명의 복합제제에 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, '염기화제'는 '알칼리화제'라고도 하며, 생성물의 안정성을 위하여 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용된 화합물 등을 의미한다. 본 발명의 염기화제는 예를 들어 칼슘염(탄산칼슘, 수산화칼슘, 무수인산수소칼슘, 인산이수소칼슘, 인산삼수소칼슘 및 이의 수화물), 마그네슘염(탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 알루미늄산마그네슘, 수산화알루미늄마그네슘), 리튬염(수산화리튬), 칼륨염(수산화칼륨), 또는 나트륨염(중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨) 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 또는, 상기 안정화제에 추가로 또는 대신하여 메글루민, 아르기닌 등의 염기성 첨가제를 사용하는 것도 가능하다. 상기 염기화제는 상기 약제학적 복합제제 총 중량 대비 0.001 내지 40.0 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 10.0 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 '약학적으로 허용가능한 염'이란 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 투여되는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 HMG-CoA 환원효소 저해제 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함될 수 있다. 예를 들어,약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨,칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 복합제제는 안정성 향상을 목적으로 약학적으로 허용 가능한 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어, '활택제'는 정제되는 혼합물의 유동 특성을 개선시키는 물질을 총칭하며, 구체적인 예로는 탈크, 이산화규소, 경질무수규산, 실리카겔(Cab-O-Sil®, Syloid®, Aerosil®), 녹말, 칼슘 실리케이트, 또는 폴리에틸렌글리콜(마크로골) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜(마크로골) 6000이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제는 상기 약제학적 복합제제 총 중량 대비 0.001 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 5.0 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 외부 표면상에 필름층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름층은 예를 들어, 차광 필름층, 방습 필름층 또는 당 필름층 등일 수 있다. 상기의 외부 필름층은 수용성 물질로 형성되는 것이 바람직하며, 수용성 필름층 형성 물질로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat(등록상표); 바스프, 독일)), 폴리비닐알코올(PVA)(오파드라이(Opadry(등록상표); 컬러콘(Colorcon), 미국) 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 약제학적 복합제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 실시예 및 실험예에서는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제인 칸데사탄과 HMG-CoA 환원효소 저해제인 로슈바스타틴을 혼합한 복합제제에 있어, 상기 두 약물을 동시에 과립화하는 경우(칸데사탄 유연물질 2.50%, 로슈바스타틴 유연물질 1.31%)보다, 결합액을 이용하여 과립화한 콘데사탄에 로슈바스타틴 원료를 혼합한 경우, 즉 두 약물을 분리하여 혼합한 경우(칸데사탄 유연물질 1.41%, 로슈바스타틴 유연물질 0.05%)에 제조된 복합제제의 안정성이 현저히 우수함을 확인하였으며(실시예 3), 나아가 활택제로서 폴리에틸렌글리콜을 첨가한 경우에도 제제의 안정성이 보다 우수함을 확인하였다(실험예 4).
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 (a) 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 결합액에 혼합하여 과립물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립물에 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 포함하는 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 단계는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 과립물을 제조하는 단계이다.
본 발명에서 상기 과립물은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 결합액에 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 '결합액'은 결합제라고도 하며, 이는 약학적 조제물에 응집성을 부여하는 물질로서, 상기 응집성은 조성물이 특히 압축 후 정제의 경우에서 온전히 남도록 한다. 사용되는 압밀 기술(직접 압축, 건식 과립화 또는 습식 과립화)에 따라 다른 결합제가 사용될 수 있으며, ⅰ) 건식 압밀 기술(직접 압축 및 건식 과립화)을 위한 적합한 결합제의 예로는 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 사카로스, 녹말, 전호화분 녹말, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 및 이들의 어떤 조합이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. ⅱ) 습식 과립화 공정에서 결합제는 용액으로서, 적합한 결합제의 예로는, 폴리비닐피롤리돈, 분산가능 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 녹말, 전호화분 녹말, 부분적으로 전호화분 녹말, 아라비아 고무, 덱스트린, 풀루란 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 실시예에서와 같이 에탄올 등에 하이드록시프로필 셀룰로스를 용해시킨 후 건조시킨 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (b) 단계는 상기 과립물에 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계이다.
안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 동시에 과립화하지 않고, 따로 혼합함으로써 정제 성형 시 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제의 안정성 변화를 최소화할 수 있다. 따라서 본 발명의 (b) 단계에서는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제를 포함하는 과립물에 HMG-CoA 환원효소 저해제를 혼합하여 혼합물을 제조한다. 바람직하게는 상기 혼합물은 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 (c) 단계는 상기 (b) 단계의 혼합물을 포함하는 정제를 제조하는 단계이다. 본 발명의 따른 약제학적 복합제제의 제조에 수반되는 공정은 제약 분야의 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다. 구체적인 예로, 본 발명의 실시예에서와 같이 압축 성형 등의 방법으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제의 안정성에 영향을 주지 않는 염기화제를 포함함으로써, 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제의 두 약물의 안정성을 향상시킬 수 있다.
또한, 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 동시에 과립화하지 않고, 따로 분리하여 혼합함으로서 정제 성형시 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제의 안정성 변화를 최소화할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 적절한 활택제를 선택함으로써 두 약물의 안정성 및 제제균일성을 향상시킬 수 있다.
도 1은 칸데사탄 실렉세틸의 시간에 따른 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 로슈바스타틴의 시간에 따른 용출율을 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 칸데사탄 실렉세틸 과립의 제조
실시예 1-1
단계 1: 칸데사탄 실렉세틸 3.2g, 미결정셀룰로오스 12.5g, 유당 12.8g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.5g, 히드록시프로필셀룰로오스 0.7g을 혼합하였다.
단계 2: 단계 1의 혼합물을 18 mesh 정도의 체를 이용하여 체과한 후, 스테아르산 마그네슘 0.3g을 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
실시예 1-2
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7g을 에탄올 5.0g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2g, 미결정셀룰로오스 12.5g, 유당 12.8g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.5g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 18 mesh 정도의 체를 이용하여 체과하였다.
단계 4: 단계 3의 과립물에 스테아르산 마그네슘 0.3g을 혼합하여 과립을 제조하였다.
실시예 1-3
실시예 1-2의 단계 1에서 결합액으로 에탄올 대신 정제수를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1-2와 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 1-4
단계 1: 칸데사탄 실렉세틸 3.2g, 미결정셀룰로오스 12.5g, 유당 12.8g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.5g, 히드록시프로필셀룰로오스 0.7g을 혼합하였다.
단계 2: 단계 1의 혼합물을 압축성형한 후 18 mesh 정도의 체를 이용하여 체과하였다.
단계 3: 단계 3의 과립물에 스테아르산 마그네슘 0.3g을 혼합하여 과립을 제조하였다.
실험예 1: 칸데사탄 실렉세틸 과립의 물성 평가
상기 실시예 1-1 내지 1-4로 제조한 칸데사탄 실렉세틸 과립의 함량균일성을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
칸데사탄 실렉세틸 함량균일성
함량1 함량2 함량3 함량4 함량5 함량6 평균 표준편차
실시예 1-1 111.2% 89.7% 93.3% 87.3% 109.5% 83.2% 95.7% 0.118
실시예 1-2 100.4% 101.2% 99.2% 100.6% 100.9% 100.8% 100.8% 0.007
실시예 1-3 100.8% 97.8% 101.2% 100.3% 100.5% 97.3% 99.7% 0.017
실시예 1-4 95.0% 94.5% 93.0% 94.0% 96.5% 98.9% 95.3% 0.021
또한, 실시예 1-1 내지 1-4로 제조한 칸데사탄 실렉세틸 과립을 60℃에서 1주일간 보관하여, 시간에 따른 칸데사탄 실렉세틸 함량 및 총 유연물질의 변화량을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
칸데사탄 실렉세틸 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 1-1 95.7% 98.3% 0.27% 0.43%
실시예 1-2 100.8% 99.2% 0.26% 0.67%
실시예 1-3 99.7% 97.9% 0.27% 0.71%
실시예 1-4 95.3% 92.3% 0.47% 2.01%
그 결과, 상기 표 1에서와 같이, 결합액을 사용하지 않은 경우 혼합물의 함량균일성이 좋지 못하며, 결합액을 사용하거나 압축성형을 통하여 과립을 형성한 경우 과립의 함량균일성이 향상되었다.
또한, 상기 표 2에서와 같이, 압축성형을 통하여 과립을 형성한 경우 주성분인 칸데사탄 실렉세틸의 안정성이 다른 과립에 비하여 낮으며, 과립의 안정성은 실시예 1-1의 과립물이 가장 우수하며, 뒤이어 에탄올을 결합액으로 이용하여 형성한 실시예 1-2의 과립물이 안정적으로 유지되는 결과를 나타내었다.
실시예 2: 염기화제에 따른 칸데사탄 실렉세틸 정제의 제조
실시예 2-1
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7g을 에탄올 5.0g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2g, 미결정셀룰로오스 12.5g, 유당 12.8g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.5g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 체과하여 과립물을 제조하였다.
단계 4 :단계 3의 과립물에 스테아르산 마그네슘 0.3g을 혼합하였다.
단계 5: 단계 4의 혼합물을 압축 성형한 후 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 150.0 mg으로 하였다.
실시예 2-2
상기 실시예 2-1의 단계 1에서 유당을 11.8g 사용하고, 염기화제로서 탄산수소나트륨 1.0g을 추가하여 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 2-3
상기 실시예 2-2의 단계 1에서 염기화제로서 탄산수소나트륨 대신 탄산칼슘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 2-2와 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 2-4
상기 실시예 2-2의 단계 1에서 염기화제로서 탄산수소나트륨 대신 탄산마그네슘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 2-2와 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 2-5
상기 실시예 2-2의 단계 1에서 염기화제로서 탄산수소나트륨 대신 인산수소칼슘수화물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 2-2와 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실험예 2: 염기화제에 따른 칸데사탄 실렉세틸 정제의 안정성 평가
상기 실시예 2-1 내지 2-5로 제조한 아스피린 정제를 60℃에서 1주일간 보관하여, 시간에 따른 칸데사탄 실렉세틸 함량 및 총 유연물질의 변화량을 측정하였고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
칸데사탄 실렉세틸 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 2-1 101.3% 99.1% 0.32% 2.13%
실시예 2-2 100.9% 97.9% 0.33% 2.62%
실시예 2-3 100.1% 99.4% 0.32% 1.51%
실시예 2-4 99.8% 97.8% 0.33% 2.14%
실시예 2-5 100.7% 95.4% 0.33% 3.28%
그 결과, 상기 표 3에서와 같이, 염기화제 첨가 시 일반적으로 주성분(칸데사탄 실렉세틸)의 안정성이 저하되나, 탄산칼슘을 사용한 경우 염기화제를 사용하지 않는 경우보다 안정성이 향상됨을 확인하였다.
실시예 3: 혼합방식에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형 제조
실시예 3-1
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7g을 에탄올 5.0g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2g, 로슈바스타틴 칼슘 2.08g, 미결정셀룰로오스 12.5g, 유당 12.8g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.4g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 체과하여 과립물을 제조하였다.
단계 4: 단계 3의 과립물에 스테아르산 마그네슘 0.32g을 혼합하였다.
단계 5: 단계 4의 혼합물을 압축 성형한 후 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 160.0 mg으로 하였다.
실시예 3-2
상기 실시예 3-1의 단계 1에서 유당을 11.8g 사용하고, 염기화제로서 탄산칼슘 1.0g을 추가하여 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 3-3
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7g을 에탄올 5.0g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2g, 미결정셀룰로오스 12.5g, 유당 12.8g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.4g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 체과하여 과립물을 제조하였다.
단계 4: 단계 3의 과립물에 로슈바스타틴 칼슘 2.08g, 스테아르산 마그네슘 0.32g을 혼합하였다.
단계 5: 단계 4의 혼합물을 압축 성형한 후 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 160.0 mg으로 하였다.
실시예 3-4
상기 실시예 3-3의 단계 1에서 유당을 11.8g 사용하고, 염기화제로서 탄산칼슘 1.0g을 추가하여 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3-3과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실험예 3: 혼합방식에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형 안정성 평가
상기 실시예 3-1 내지 3-4로 제조한 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형을 60℃에서 1주일간 보관하여 시간에 따른 두 주성분의 변화를 측정하였고, 그 결과를 하기 표 4 및 표 5에 나타내었다.
칸데사탄 실렉세틸 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 3-1 99.2% 97.4% 0.47% 2.59%
실시예 3-2 100.9% 97.8% 0.49% 2.50%
실시예 3-3 100.1% 98.8% 0.32% 1.86%
실시예 3-4 99.9% 99.2% 0.32% 1.64%
로슈바스타틴 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 3-1 98.7% 97.6% 0.03% 1.61%
실시예 3-2 99.2% 98.7% 0.03% 1.31%
실시예 3-3 98.9% 99.3% 0.03% 0.20%
실시예 3-4 99.5% 99.8% 0.03% 0.12%
그 결과, 상기 표 4 및 표 5에서와 같이, 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴의 복합제형 제조 시, 두 주성분을 결합액을 이용한 동시혼합 한 실험예에서 두 주성분의 안정성이 모두 낮아진 반면, 분리하여 혼합한 실험예의 경우, 두 주성분의 안정성이 향상됨을 확인하였다. 또한, 염기화제로 탄산칼슘을 사용한 실험예에서 두 주성분의 안정성이 향상됨을 확인하였다.
실시예 4: 활택제에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형 제조
실시예 4-1
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7g을 에탄올 5.0g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2g, 미결정셀룰로오스 12.5g, 유당 11.0g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.4g, 탄산칼슘 1.0g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 체과하여 과립물을 제조하였다.
단계 4: 단계 3의 과립물에 로슈바스타틴 칼슘 2.08g, 탈크 0.8g, 스테아르산 마그네슘 0.32g을 혼합하였다.
단계 5: 단계 4의 혼합물을 압축 성형한 후 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 160.0mg으로 하였다.
실시예 4-2
상기 실시예 4-1의 단계 4에서 활택제로서 탈크 대신 경질무수규산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 4-3
상기 실시예 4-1의 단계 4에서 활택제로서 탈크 대신 마크로골(폴리에틸렌글리콜)6000을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실험예 4: 활택제에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형의 제제균일성 평가
상기 실시예 3-4와 실시예 4-1내지 4-3으로 제조한 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형의 함량균일성을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
로슈바스타틴 함량균일성
함량1 함량2 함량3 함량4 함량5 함량6 평균 표준편차
실시예 3-4 123.7% 100.3% 84.2% 77.5% 110.8% 100.2% 99.5% 0.169
실시예 4-1 95.7% 88.2% 104.4% 101.0% 110.3% 96.4% 99.3% 0.077
실시예 4-2 102.6% 100.4% 101.0% 102.0% 102.1% 100.2% 101.4% 0.010
실시예 4-3 96.3% 103.1% 98.2% 95.0% 98.5% 103.4% 99.1% 0.034
또한, 상기 실시예 3-4와 실시예 4-1 내지 4-3으로 제조한 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형을 60℃에서 1주일간 보관하여, 시간에 따른 두 주성분의 함량 및 총 유연물질의 변화량을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 7 및 표 8에 나타내었다.
칸데사탄 실렉세틸 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 3-4 99.9% 99.2% 0.32% 1.64%
실시예 4-1 99.8% 97.2% 0.33% 1.99%
실시예 4-2 100.7% 96.3% 0.37% 2.94%
실시예 4-3 100.4% 99.5% 0.32% 0.70%
칸데사탄 실렉세틸 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 3-4 99.5% 99.8% 0.03% 0.12%
실시예 4-1 99.3% 98.7% 0.04% 0.57%
실시예 4-2 101.4% 97.2% 0.04% 1.28%
실시예 4-3 99.1% 99.9% 0.03% 0.09%
그 결과, 상기 표 6에서와 같이, 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴의 복합제형 제조에서 로슈바스타틴 혼합 시, 활택제를 함께 혼합하지 않는 경우 주성분(로슈바스타틴)의 제제균일성이 떨어진 반면, 활택제를 함께 혼합할 경우 제제균일성이 향상되는 결과를 나타낸다.
또한 상기 표 7 및 표 8에서와 같이, 활택제로서 경질무수규산을 사용할 경우, 두 주성분의 안정성이 매우 떨어지는 결과를 나타낸 반면, 폴리에틸렌글리콜 6000을 사용할 경우 두 주성분의 안정성이 향상됨을 확인하였다.
실시예 5: 붕해제에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형 제조
실시예 5-1
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7g을 에탄올 5.0g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2g, 미결정셀룰로오스 12.5g, 유당 11.0g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.2g, 탄산칼슘 1.0g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 체과하여 과립물을 제조하였다.
단계 4: 단계 3의 과립물에 로슈바스타틴 칼슘 2.08g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.2g, 폴리에틸렌글리콜6000 0.8g, 스테아르산 마그네슘 0.32g을 혼합하였다.
단계 5: 단계 4의 혼합물을 압축 성형한 후 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 160.0mg으로 하였다.
실시예 5-2
상기 실시예 5-1의 단계 2에서 붕해제로서 카복시메틸셀룰로오스 칼슘을 사용하지 않고, 단계 4에서 붕해제로서 카복시메틸셀룰로오스 칼슘을 0.4g을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 5-3
상기 실시예 5-1의 단계 2에서 미결정셀룰로오스를 11.7g 사용하고, 단계 4에서 붕해제로서 카복시메틸셀룰로오스 칼슘을 1.0g 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실험예 5: 붕해제에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형의 용출영향 평가
상기 실시예 4-3과 실시예 5-1내지 5-3으로 제조한 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형을 물+1% PSB 과 pH 6.6, 900 ㎖, 50 rpm, 패들법 조건으로 용출시험을 진행하였고, 그 결과는 하기 표 9 및 표 10과 같다.
칸데사탄 실렉세틸 용출시험 (물+1%PSB)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 4-3 14.4% 33.4% 52.8% 88.4% 96.5% 99.6%
실시예 5-1 5.5% 15.2% 30.0% 65.7% 87.4% 93.6%
실시예 5-2 7.5% 10.3% 20.1% 44.4% 68.7% 81.9%
실시예 5-3 24.6% 56.1% 82.5% 95.6% 97.8% 99.3%
로슈바스타틴 용출시험 (pH6.6)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 4-3 9.5% 31.4% 54.4% 90.4% 92.1% 92.7%
실시예 5-1 24.0% 53.0% 76.4% 90.8% 91.7% 92.4%
실시예 5-2 33.9% 71.2% 88.3% 95.1% 92.2% 95.3%
실시예 5-3 65.0% 101.1% 101.3% 102.2% 100.6% 101.7%
그 결과, 상기 표 9 및 표 10에서와 같이, 칸데사탄 실렉세틸의 과립조제 시 혼합되는 붕해제의 양에 따라 주성분(칸데사탄 실렉세틸)의 용출율이 영향을 받고, 로슈바스타틴 혼합 시 함께 혼합하는 붕해제의 양에 따라 주성분(로슈바스타틴)의 용출율이 영향을 받아, 두 주성분의 독립적인 용출양상 조절이 가능함을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    약학적으로 허용 가능한 염기화제를 포함하는
    약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제는 로사탄, 칸데사탄, 텔미사탄, 발사탄, 이베사탄 및 올메사탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 로바스타틴, 심바스타틴. 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 로슈바스타틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약제학적 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염기화제는 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 인산수소칼슘 수화물 및 탄산칼슘으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약제학적 복합제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 염기화제는 상기 약제학적 복합제제 총 중량 대비 0.3 내지 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 활택제는 상기 약제학적 복합제제 총 중량 대비 0.3 내지 5.0 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 활택제는 폴리에틸렌글리콜인 것인, 약제학적 복합제제.
  9. (a) 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 결합액에 혼합하여 과립물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 과립물에 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 포함하는 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 약제학적 복합제제의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, (b) 단계의 혼합물은 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제의 제조방법.
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