CN102319250A - 一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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袁红波
章晓骅
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Abstract

本发明涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法，该组合物包括速释层和缓释层，分别由氢氯噻嗪、厄贝沙坦与固体制剂辅料制成。与现有制剂相比较，本发明制剂具有释药速度平稳、稳定性好、生物利用度高、制备工艺简单等特点，适合工业化大生产。

Description

一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗高血压的复方药物组合物及其制备方法，特别涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，患病率约为10％。高血压是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，影响重要脏器(例如心、脑、肾)的结构与功能，最终导致这些器官功能衰竭。因此，其并发症(如脑卒中、心肌梗塞、脑血栓、心衰、冠心病等)皆为严重危害人类生命和健康的常见病症。
厄贝沙坦为血管紧张素II(AngiotensinII，AngII)受体抑制剂，能抑制AngI转化为AngII，能特异性地拮抗AT1受体，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。
氢氯噻嗪为噻嗪类利尿药，它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，增加尿量，降低血容量。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地增加血浆肾素活性、增加醛固酮分泌和尿钾排除，从而降低血钾。
将氢氯噻嗪与厄贝沙坦合用，可以达到增强药效的目的。目前在售剂型为口服片剂，研究表明，厄贝沙坦氢氯噻嗪片副作用小、耐受性好，是治疗高血压的一线用药。
现有专利技术中公开了几种不同剂型的厄贝沙坦氢氯噻嗪组合物，其中CN 100417384C公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片，提高了溶出速度和溶出度。CN 1714794A公开了厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法，该分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散、溶出度高、服用后吸收快等特点。CN 101780089A公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊及其制备方法，所制得的胶囊剂溶出度好、装量差异小、稳定性高、生物利用度高，疗效好。CN 1806804A公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法，该咀嚼片可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好，其通过在口中咀嚼而被慢慢服用，可以使其中的药物不用水而被口服，具有起效好、生物利用度高的优点。以上固体制剂不能有效控制药物释放速度。CN 101011393B公开了一种厄贝沙坦胃内滞留型缓释药物组合物，能有效地控制药物在胃内的滞留时间，减小血药浓度的峰谷现象。文献“氢氯噻嗪缓释片的制备及体外释放考察”(《中国医院药学杂志》，24(9)，2004，526-527页)公开了一种氢氯噻嗪亲水凝胶缓释片，以羟丙基甲基纤维素和卡波姆为骨架材料，运用正交设计法，粉末直接压片制备，该方法制得的缓释片具有明显的缓释效果。由于厄贝沙坦、氢氯噻嗪的降压作用机制不同，二者组合不仅可以发挥协同降压的作用，还可以使血清钾离子浓度维持在正常范围，减轻副作用，相比而言，厄贝沙坦或氢氯噻嗪的单药制剂不具备该特点。因此，制备一种释药速度平稳的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物，保证患者服药期间体内血药浓度平稳，对于提高临床疗效和安全性具有重要的意义。本发明提供了一种由厄贝沙坦氢氯噻嗪组合物及其制备方法，该组合物为双层片，具有释药速度平稳、稳定性好、生物利用度高、制备工艺简单等特点，适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：本发明是为了解决现有技术的不足，提供一种厄贝沙坦氢氯噻嗪组合物及其制备方法，该组合物为双层片，能有效减小血药浓度的峰谷现象，提高药物安全性。
技术方案：为了解决以上技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物的片芯包括速释层和缓释层。
作为优选方案，所述厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物的速释层由氢氯噻嗪、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠、聚维酮和硬脂酸镁制成。
作为更优选方案，所述厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物的速释层由10～15重量份氢氯噻嗪、30～40重量份预胶化淀粉、15～25重量份交联羧甲基淀粉钠、5～10重量份聚维酮和0.5～1重量份硬脂酸镁制成。
作为优选方案，所述厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物的缓释层由厄贝沙坦、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、微晶纤维素和硬脂酸镁制成。
作为更优选方案，所述厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物的缓释层由140～160重量份厄贝沙坦、15～25重量份羟丙甲纤维素K4M、80～120重量份羟丙甲纤维素K100M、30～40重量份微晶纤维素和1～2重量份硬脂酸镁制成。
制备步骤如下：
1、制备速释层颗粒：称取氢氯噻嗪10～15重量份、预胶化淀粉30～40重量份、交联羧甲基淀粉钠15～25重量份、聚维酮5～10重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份，将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠分别过80目筛，混合，以3％～20％聚维酮乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过18～24目筛，40℃～70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.5～1重量份，混合均匀；
2、制备缓释层颗粒：称取厄贝沙坦140～160重量份、羟丙甲纤维素K4M 15～25重量份、羟丙甲纤维素K100M 80～120重量份、微晶纤维素30～40重量份、硬脂酸镁1～2重量份，将厄贝沙坦、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、微晶纤维素分别过80目筛，混合，以30％～95％乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过18～24目筛，40℃～70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1～2重量份，混合均匀；
3、压片：将速释层颗粒与缓释层颗粒按1∶4～1∶6的比例进行压片，得双层片片芯；
4、包衣：将双层片片芯进行薄膜包衣。
本发明具有以下优点：
1、本发明将厄贝沙坦和氢氯噻嗪组合，并分别制成缓释层和速释层后进行压片，得双层片，不仅具有协同降压、减少不良反应的作用，而且能使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。
2、本发明稳定性好、生物利用度高。
3、本发明制备工艺简单，适合工业化大生产。
附图说明
图1两组大鼠体内厄贝沙坦血药浓度-时间曲线图比较
曲线1为厄贝沙坦氢氯噻嗪片组大鼠体内厄贝沙坦血药浓度-时间曲线
曲线2为厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片组大鼠体内厄贝沙坦血药浓度-时间曲线
具体实施方式
以下的实施例、试验例均是对本发明的进一步解释说明，不可理解为对本发明的限制。
实施例1厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片的制备
1、处方(1000片)
速释层：
缓释层：
Figure BSA00000540770800032
2、实验步骤：
(1)称取氢氯噻嗪15g、预胶化淀粉40g、交联羧甲基淀粉钠25g，聚维酮10g，硬脂酸镁1g，将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠分别过80目筛，混合，以3％聚维酮乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过20目筛，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1g，混合均匀，得速释层颗粒。
(2)称取厄贝沙坦160g、羟丙甲纤维素K4M 25g、羟丙甲纤维素K100M 120g、微晶纤维素40g，硬脂酸镁2g，将厄贝沙坦、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、微晶纤维素分别过80目筛，混合，以95％乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过20目筛，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁2g，混合均匀，得缓释层颗粒；
(3)压片：将速释层颗粒与缓释层颗粒按1∶4的比例进行压片，得双层片片芯；
(4)包衣：将双层片片芯进行薄膜包衣，得薄膜衣片。
实施例2 厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片的制备
1、处方(1000片)
速释层：
Figure BSA00000540770800033
Figure BSA00000540770800041
缓释层：
Figure BSA00000540770800042
2、实验步骤：
(1)称取氢氯噻嗪10g、预胶化淀粉30g、交联羧甲基淀粉钠15g，聚维酮5g，硬脂酸镁0.5g，将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠分别过80目筛，混合，以10％聚维酮乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过24目筛，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，得速释层颗粒。
(2)称取厄贝沙坦140g、羟丙甲纤维素K4M 15g、羟丙甲纤维素K100M 80g、微晶纤维素30g，硬脂酸镁1g，将厄贝沙坦、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、微晶纤维素分别过80目筛，混合，以30％乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过24目筛，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1g，混合均匀，得缓释层颗粒；
(3)压片：将速释层颗粒与缓释层颗粒按1∶5的比例进行压片，得双层片片芯；
(4)包衣：将双层片片芯进行薄膜包衣，得薄膜衣片。
实施例3厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片的制备
1、处方(1000片)
速释层：
Figure BSA00000540770800043
缓释层：
Figure BSA00000540770800044
2、实验步骤：
(1)称取氢氯噻嗪12.5g、预胶化淀粉35g、交联羧甲基淀粉钠20g，聚维酮7g，硬脂酸镁0.5g，将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠分别过80目筛，混合，以5％聚维酮乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过18目筛，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，得速释层颗粒。
(2)称取厄贝沙坦150g、羟丙甲纤维素K4M 20g、羟丙甲纤维素K100M 100g、微晶纤维素35g，硬脂酸镁1.5g，将厄贝沙坦、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、微晶纤维素分别过80目筛，混合，以60％乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过18目筛，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1.5g，混合均匀，得缓释层颗粒；
(3)压片：将速释层颗粒与缓释层颗粒按1∶4的比例进行压片，得双层片片芯；
(4)包衣：将双层片片芯进行薄膜包衣，得薄膜衣片。
实施例4厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片的制备
1、处方(1000片)
速释层：
Figure BSA00000540770800051
缓释层：
Figure BSA00000540770800052
2、实验步骤：
(1)称取氢氯噻嗪13g、预胶化淀粉36g、交联羧甲基淀粉钠23g，聚维酮9g，硬脂酸镁1g，将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠分别过80目筛，混合，以20％聚维酮乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过20目筛，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1g，混合均匀，得速释层颗粒。
(2)称取厄贝沙坦160g、羟丙甲纤维素K4M 25g、羟丙甲纤维素K100M 120g、微晶纤维素40g，硬脂酸镁2g，将厄贝沙坦、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、微晶纤维素分别过80目筛，混合，以85％乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过20目筛，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁2g，混合均匀，得缓释层颗粒；
(3)压片：将速释层颗粒与缓释层颗粒按1∶6的比例进行压片，得双层片片芯；
(4)包衣：将双层片片芯进行薄膜包衣，得薄膜衣片。
实施例5 厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片对肾性高血压大鼠的作用
1、实验方法
取20只SD大鼠，雌雄各半，体重180g～200g。先将大鼠制备成二肾一夹型高血压病理模型，造模成功后，将大鼠随机分为两组，一组为厄贝沙坦氢氯噻嗪片组，一组为厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片组，其中厄贝沙坦氢氯噻嗪片由南京正大天晴制药有限公司提供(批号：100624，规格：厄贝沙坦150mg:氢氯噻嗪12.5mg/片)，厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片为实施例3制备得样品。给药前动物禁食，分别灌胃给药，在0h(给药前)和给药后的1、2、3、4、8、12、24h，采用大鼠动脉脉搏测压法测定大鼠收缩压(SBP)与舒张压(DBP)，并从大鼠腹主动脉取血以测定厄贝沙坦的血药浓度。
2、实验结果
(1)各组用药后高血压大鼠SBP变化情况
厄贝沙坦氢氯噻嗪片组大鼠在给药1小时后，SBP下降，但给药8小时后，SBP出现上升。而厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片组大鼠的SBP在给药2小时后平稳下降，直至12小时后才略微上升，与厄贝沙坦氢氯噻嗪片组相比，厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片组SBP值下降持续时间长且平稳。
两组SBP变化情况见表1。
表1 用药后高血压大鼠SBP变化情况
Figure BSA00000540770800061
(2)各组用药后高血压大鼠DBP变化情况
厄贝沙坦氢氯噻嗪片组大鼠在给药1小时后，DBP下降，但给药8小时后，DBP出现上升。而厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片组大鼠的DBP在给药2小时后平稳下降，直至12小时后才略微上升，与厄贝沙坦氢氯噻嗪片组相比，厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片组DBP值下降持续时间长且平稳。
两组DBP变化情况见表2。
表2 用药后高血压大鼠DBP变化情况
Figure BSA00000540770800062
(3)两组高血压大鼠用药后体内厄贝沙坦血药浓度变化比较
厄贝沙坦氢氯噻嗪片组大鼠体内厄贝沙坦的血药浓度在2～3小时最大，峰谷现象明显，而厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片中，厄贝沙坦在缓释层，实验结果显示厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片组大鼠体内厄贝沙坦的血药浓度在6～7小时最大，此外，在给药后4～8小时，厄贝沙坦的血药浓度保持在比较平稳的有效范围内。实验表明，厄贝沙坦氢氯噻嗪双层片能减少给药后呈现的血药浓度峰谷现象，提高了药物的安全性。两组高血压大鼠用药后体内厄贝沙坦血药浓度-时间曲线见附图1。

Claims (6)

1.一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其特征在于，所述组合物的片芯包括速释层和缓释层。
2.根据权利要求1所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其特征在于速释层由氢氯噻嗪、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠、聚维酮、硬脂酸镁制成。
3.根据权利要求2所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其特征在于，速释层由下列重量份的原料制成：氢氯噻嗪10～15份、预胶化淀粉30～40份、交联羧甲基淀粉钠15～25份、聚维酮5～10份、硬脂酸镁0.5～1份。
4.根据权利要求1所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其特征在于缓释层由厄贝沙坦、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、微晶纤维素、硬脂酸镁制成。
5.根据权利要求4所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其特征在于，缓释层由下列重量份的原料制成：厄贝沙坦140～160份、羟丙甲纤维素K4M 15～25份、羟丙甲纤维素K100M80～120份、微晶纤维素30～40份、硬脂酸镁1～2份。
6.一种制备权利要求1～5任一项所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)制备速释层颗粒：称取氢氯噻嗪10～15重量份、预胶化淀粉30～40重量份、交联羧甲基淀粉钠15～25重量份、聚维酮5～10重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份，将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠分别过80目筛，混合，以3％～20％聚维酮乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过18～24目筛，40℃～70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.5～1重量份，混合均匀；
(2)制备缓释层颗粒：称取厄贝沙坦140～160重量份、羟丙甲纤维素K4M 15～25重量份、羟丙甲纤维素K100M 80～120重量份、微晶纤维素30～40重量份、硬脂酸镁1～2重量份，将厄贝沙坦、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、微晶纤维素分别过80目筛，混合，以30％～95％乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，过18～24目筛，40℃～70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1～2重量份，混合均匀；
(3)压片：将速释层颗粒与缓释层颗粒按1∶4～1∶6的比例进行压片，得双层片片芯；
(4)包衣：将双层片片芯进行薄膜包衣。
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