CN102240294B - 一种药物组合物、其制剂及应用 - Google Patents

Abstract

本发明鉴于现有抗血栓形成药物的局限性，提供一种阿司匹林和薯蓣皂苷元药物组合物。该组合物抗血栓形成活性显著高于单纯使用阿司匹林，可以显著减少阿司匹林的治疗剂量，同时具有胃粘膜保护作用，可长期安全使用。

Description

一种药物组合物、其制剂及应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抗血栓形成作用的药物组合物、其制剂，以及在心脑血管疾病预防、治疗中的应用。

技术背景

血小板聚集和血栓形成是缺血性心脑损伤的重要原因。血小板活化、黏附和聚集是动脉内血栓形成的始动因素之一，在动脉粥样硬化和冠脉事件(不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心脏缺血性猝死)、中风等发病中起着关键性作用。因此，抗血小板和抗凝治疗已成为减少临床缺血性事件治疗的热点。

阿司匹林是防治动脉血栓形成的首选药物，用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、动静脉瘘或其他术后的血栓形成，也用于不稳定型心绞痛。阿司匹林可选择性地抑制COX-I，不可逆减少血小板中血栓烷A₂(TXA₂)的生成，从而抑制血小板聚集，抑制血栓形成。经过包括数万例病人安慰剂对照组的临床试验，证明阿司匹林降低了动脉血栓的危险性，降低动脉粥样硬化包括MI、稳定性、不稳定型心绞痛、脑卒中、TIA及周围血管疾病患者的心血管事件和死亡危险，其相对危险性减少35-39％。阿司匹林75～1200mg/d减少心肌梗死和死亡危险50％。小剂量阿司匹林是预防心脑血管事件如心脏病发作和卒中的骨干产品，然而，即使在小剂量下也会出现消化性溃疡和胃肠道症状。据统计(MKt L，2009，36(19))高达1/3服用小剂量阿司匹林的患者可能发展为GI症状。若因GI问题停用阿司匹林则在停药的1～2周内会出现3倍高的重大CV事件的危险。而且有统计资料表明在服用不同剂量阿司匹林的动脉粥样性疾病患者中，有20～30％会产生对阿司匹林的耐药性。广谱抗血小板聚集药物氯吡格雷活性虽然优于阿司匹林但临床使用中仍存在胃肠道出血风险，而且这种毒副作用风险与阿司匹林比较无明显差异。总之，长期服用中的胃肠道副作用以及耐药性的增加是目前抗血栓形成药物亟待解决的问题。

阿司匹林抗血栓形成作用不与剂量相关，而胃肠道溃疡、出血风险却与剂量有密切关系。通过联合用药提高阿司匹林的药效，降低使用剂量，并且通过联合使用的其他药物防止胃肠道副作用应是一条有益的途径。

薯蓣皂苷元(Diosgenin)是广泛分布于植物中的天然甾体类化合物，长期以来，主要作为甾体激素类药物合成的起始原料受到关注。以薯蓣皂苷元为母核的皂苷类成分具有不同程度的心血管药理活性，其中代表性的产品有地奥心血康。文献报道(马海英等，中国医院药学杂志，2002，22(6)，323-325)薯蓣皂苷元是天然皂苷类成分经口服吸收入血的活性物质，其具有比天然皂苷更强的抗血小板聚集活性。我们的研究发现薯蓣皂苷元单独给药，在与阿司匹林同等剂量下显示很弱的抗血栓形成活性，而与阿司匹林组合使用却能显著提高阿司匹林的抗血栓形成活性(见本发明实施例1)。

含有薯蓣皂苷元母核的天然甾体皂苷类药物长期用于心血管病临床，其安全性已得到认可，而且有文献报道(王小鹏，国外医学中医中药分册，2004，26(3)，138-141)薯蓣皂苷元具有胃粘膜保护作用。因此，薯蓣皂苷元与现有的抗血栓形成药物阿司匹林组成的组合物很有可能成为一种安全、有效的抗血栓形成药物。

发明内容

本发明鉴于现有抗血栓形成药物的局限性，提供一种药物组合物。该组合物抗血栓形成活性显著高于单纯使用阿司匹林，可以显著减少阿司匹林的治疗剂量，同时具有胃粘膜保护作用，可长期安全使用。

本发明提供的具有抗血栓形成活性的药物组合物是由阿司匹林和薯蓣皂苷元组成。该组合物组成比例为阿司匹林：薯蓣皂苷元重量比1∶1-1∶20(W∶W)优选1∶1-1∶10，更优选1∶1-1∶5。

本发明另一个目的是提供含有该药物组合物和药学上可接受辅料的制剂。

本发明提供的含有本发明药物组合物和药剂学可接受辅料的制剂，优选选自口服制剂，所述口服制剂包括但不限于固体口服制剂和液体口服制剂。

本发明所述口服制剂更优选固体口服制剂，所述固体口服制剂优选选自普通片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓控释制剂、散剂、滴丸剂、固体分散剂、泡腾片剂、肠溶片剂、肠溶胶囊。所述缓控释制剂优选选自缓控释片剂、胶囊剂或颗粒剂。

本发明所述含有本发明药物组合物和药剂学可接受辅料的制剂，其中药剂学可接受的药用辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂等。

本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、高岭土、氯化钠、甘露醇等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇4000-6000、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、茄替胶、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、瓜耳胶、黄芪胶、丙烯酸酸树脂、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等。

本发明提供的药物组合物在动物抗血栓形成试验中显示比阿司匹林和薯蓣皂苷元单独使用更好的抗血栓形成活性，可显著降低阿司匹林使用剂量而且因薯蓣皂苷元本身具有胃粘膜保护作用而可以有效减低胃肠道副作用。因此，该药物组合物可以长期用于心脑血管病的预防和治疗。

实施例

下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅为解释性的，决不意味以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

阿司匹林-薯蓣皂苷元组合物抗血栓形成作用

1.材料：

1.1试剂：

肝素钠：天津市化学试剂批发部经销，批号：891125。

氯化钠：天津市塘沽化学试剂厂产品。

羧甲基纤维素钠：天津市福晨化学试剂厂产品，批号：20050407。

吐温80：天津市精细化学品有限公司产品，批号：920311。

1.2药物

阿司匹林-薯蓣皂苷元组合物；天津药物研究院创新药物研究中心提供；

阿司匹林：为组内留样；

薯蓣皂苷元：天津药物研究院创新药物研究中心提供；

配制方法为180mg+10d吐温+1％CMC-Na至18ml；

1.3动物

Wistar大鼠，雄性，体重260-320g，购自中国医学科学院放射医学研究所。

1.4仪器

BS124S型电子天平：北京赛多利斯仪器系统有限公司产品。

HZS-D水浴震荡器：哈尔滨东联电子技术开发有限公司产品。

2.方法：

将大鼠按体重平均分为7组，分别为模型组，阳性药阿司匹林组，受试药TY-606五个组。口服给药100mg/kg，连续给药3次，末次给药后1小时麻醉动物(戊巴比妥钠，54mg/kg，ip)仰卧位固定，分离右颈总动脉和左颈外静脉。在聚四氟乙烯管的中段放入一根长6cm的丝线。以肝素生理盐水溶液(50u/ml)充满聚四氟乙烯管。当聚四氟乙烯管的一端插入左颈外静脉后，由聚四氟乙烯管准确地注入50u/kg的肝素抗凝，然后再将聚四氟乙烯管的另一端插入右颈总动脉。打开动脉夹，血液从右颈总动脉流至聚四氟乙烯管内，返回左颈外静脉。开放血流15min后中断血流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重量即得血栓湿重。

表1.阿司匹林-薯蓣皂苷元组合物抗血小板形成活性

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	栓重(mg)
				模型	---	8	26.9±9.3
阿司匹林	100	10	14.5±8.2**
				薯蓣皂苷元	100	10	21.6±7.8*
阿司匹林：薯蓣皂苷元(1∶2.5)	100	10	10.9±7.3**
				阿司匹林：薯蓣皂苷元(1∶5)	100	10	13.7±12.3**
阿司匹林：薯蓣皂苷元(1∶10)	100	10	11.3±8.4**

**与模型组比较，P＜0.01，*P＜0.05

实施例2

阿司匹林50g、薯蓣皂苷元50g用适量含酒石酸的15％淀粉浆制粒，干燥，加10％干淀粉、5％滑石粉压片，得1000片，规格：100mg/片

实施例3

阿司匹林40g、薯蓣皂苷元60g、乳糖-微晶纤维(5∶1)100g，用适量含酒石酸得15％淀粉浆制粒，干燥，加10％干淀粉、5％滑石粉压片，得1000片，规格：200mg/片

实施例4

阿司匹林30g、薯蓣皂苷元70g，用适量含酒石酸的15％淀粉浆制粒，干燥，加10％干淀粉、5％滑石粉压片，得1000片，规格：100mg/片

实施例5

阿司匹林20g、薯蓣皂苷元80g，用适量含酒石酸得15％淀粉浆制粒，干燥，加10％干淀粉、5％滑石粉压片，得1000片，规格：100mg/片

实施例6

阿司匹林10g、薯蓣皂苷元90g、乳糖-微晶纤维(5∶1)100g，用适量含酒石酸的15％淀粉浆制粒，加10％干淀粉、5％滑石粉压片，得1000片，规格：200mg/片

实施例7

阿司匹林-薯蓣皂苷元(1∶5)100g，用适量含酒石酸的15％淀粉浆制粒，干燥，过筛，装胶囊，得1000粒，规格：100mg/粒

实施例8

阿司匹林-薯蓣皂苷元(1∶10)100g，乳糖100g，用适量含枸橼酸的淀粉浆制粒，干燥，过筛，装胶囊，得1000粒，规格：200mg/粒

实施例9

阿司匹林-薯蓣皂苷元(1∶2.5)100g，用适量含酒石酸得15％淀粉浆制粒，干燥，过筛，加10％淀粉、5％滑石粉压片，得1000粒，用丙烯酸树脂II号溶液包衣，得肠溶衣片。

实施例10

阿司匹林-薯蓣皂苷元(1∶20)100g，糊精50g，乳糖50g，用适量含枸橼酸的淀粉浆制粒，干燥，过筛，装胶囊，得1000粒，规格：200mg/粒。

Claims (7)

1.一种抗血栓形成的药物组合物，其特征在于由阿司匹林和薯蓣皂苷元组成，所述阿司匹林和薯蓣皂苷元的组成重量比为1:1－1:20。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于阿司匹林和薯蓣皂苷元的组成重量比为1:1—1:10 。

3.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于阿司匹林和薯蓣皂苷元的组成重量比为1:1—1:5。

4.一种抗血栓形成的药物制剂，含有权利要求1-3任一项所述的药物组合物、以及适当的载体或赋形剂。

5.权利要求4所述的药物制剂，包括固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂。

6.权利要求5所述的药物制剂，优选为固体口服制剂。

7.权利要求1—3任一项所述的药物组合物在制备抗血栓形成药物中的应用。