CN100434087C - 麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂 - Google Patents

Abstract

一种麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，包括口腔崩解片、分散片、舌下片，包含主药麝香酮、三七总皂苷和崩解剂、填充剂、润湿剂等辅料。麝香酮和三七总皂苷用于制备治疗脑血管病后遗症、冠心病心绞痛的药物中的应用。本发明口腔崩解片、分散片、舌下片与已有技术比较，既具有普通片剂的生产设备简单，便于包装、储存运输和携带的优点，又有口服液和颗粒剂的服用方便的长处，可用水冲服，亦可作为咀嚼片服用，并加入了适量适量矫味剂以调节口感。这些新剂型生物利用度高，携带和服用方便，起效快，依从性好，特别适用于老人及吞咽困难的患者，而且还具有生产条件和设备简单，生产成本低的优点，适合规模化大生产。

Description

麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂

技术领域

本发明涉及一种复方中药口服制剂，是以麝香酮和三七总皂苷为主要活性成份加入适量辅料制成的口腔崩解片、分散片、舌下片，属于中药制剂领域。

背景技术

麝香酮作为人工麝香的三个主要成份之一，在中药制剂领域被广泛应用。但到目前为止，临床上没有单独的麝香酮与其他中药成份制成的中药制剂。经临床前动物药理试验，结果表明麝香酮和三七总皂苷适宜的配比制成的样品具有显著的耐疲劳、改善血流变、降低血小板聚集、明显促进大鼠软脑膜微循环作用，显著改善心肌缺血所引起的心率下降及t波变化。为麝香酮的临床应用打开了更广阔的前景。

发明内容

本发明的目的是提供以麝香酮和三七总皂苷为主要活性成份加入适量辅料制成的复方中药口服制剂，包括口腔崩解片、分散片、舌下片，还包括口服普通制剂、胶囊剂、颗粒剂及药学上所描述的口服制剂。临床功能主治为，开窍醒脑，活血祛瘀，通脉活络，用于脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛。

本发明的技术要点是在复方口服制剂中包含主药麝香酮、三七总皂苷及辅料崩解剂、填充剂、润湿剂，还包含润滑剂和矫味剂，以合理的配比，简单的制备工艺制成。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，包括口腔崩解片、分散片、舌下片：

(1)口腔崩解片包含主药、崩解剂、填充剂、润湿剂，主药包括麝香酮、三七总皂苷，各成份的重量比为：麝香酮2-20、三七总皂苷50-200、崩解剂5-30、填充剂20-80、润湿剂1-5；

(2)分散片包含主药、崩解剂、填充剂、润湿剂，主药包括麝香酮、三七总皂苷，各成份的重量比为：麝香酮2-20、三七总皂苷50-200、崩解剂5-45、填充剂15-75、润湿剂1-5；

(3)舌下片包含主药、崩解剂、填充剂、润湿剂，主药包括麝香酮、三七总皂苷，各成份的重量比为：麝香酮2-20、三七总皂苷50-200、崩解剂5-35、填充剂20-60、润湿剂1-5。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂的口腔崩解片、分散片、舌下片还包含润滑剂和矫味剂，用量的重量比为0.2-8。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂的口腔崩解片、分散片、舌下片所用崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素其中的一种或它们的各种组合。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂的口腔崩解片、分散片、舌下片所用填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇其中的一种或它们的各种组合。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂的口腔崩解片、分散片、舌下片所用润湿剂为水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、明胶溶液，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或醇溶液其中的一种或它们的各种组合。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂的口腔崩解片、分散片、舌下片所用润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁(钠)、微分硅胶其中的一种或它们的各种组合。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂的口腔崩解片、分散片、舌下片所用矫味剂为阿斯巴甜、乳糖、甘露醇、木糖醇、蛋白糖、山梨醇其中的一种或它们的各种组合。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂还包括口服普通制剂、胶囊剂、颗粒剂及药学上所描述的口服制剂。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂的功能主治主要是：开窍醒脑，活血祛瘀，通脉活络，用于脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛；脑血管病后遗症，冠心病心绞痛属上述证候者。

麝香酮和三七总皂苷用于作为制备治疗脑血管病后遗症的药物中的应用；用于作为制备治疗冠心病心绞痛的药物中的应用。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂的口腔崩解片、分散片、舌下片制备工艺如下：

口腔崩解片：取原料麝香酮、三七总皂苷和填充剂、崩解剂、矫味剂等辅料，将原辅料过100目筛，混合均匀，加入润湿及制粒，湿颗粒于50-60℃干燥，过18-24目筛整粒。加适量润滑剂，压制成口腔崩解片。

分散片：取原料麝香酮、三七总皂苷和填充剂、崩解剂等辅料，将原辅料过100目筛，混合均匀，加适量润滑剂，压制成分散片。

舌下片：取原料麝香酮、三七总皂苷和填充剂、崩解剂等辅料，将原辅料过100目筛，混合均匀，加适量润滑剂，压制成舌下片。

本发明麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂的口腔崩解片、分散片、舌下片与已有技术比较，既具有普通片剂的生产设备简单，便于包装、储存运输和携带的优点，又有口服液和颗粒剂的服用方便的长处，可用水冲服，亦可作为咀嚼片服用，并加入了适量适量矫味剂以调节口感。这些新剂型生物利用度高，携带和服用方便，起效快，依从性好，特别适用于老人及吞咽困难的患者，而且还具有生产条件和设备简单，生产成本低的优点，适合规模化大生产，因此具有广阔的市场前景。本发明还提供了麝香酮和三七总皂苷用于作为制备治疗脑血管病后遗症的药物中的应用；用于作为制备治疗冠心病心绞痛的药物中的应用。

具体实施方式

实施例1：口腔崩解片

处方及制备方法：按照制备1000片的投料计算，原料的重量组成为：麝香酮10g，三七总皂苷100g，淀粉69g，交联羧甲级纤维素钠16g，阿斯巴甜2g，硬脂酸镁3g.片剂规格：每片含麝香酮10mg，三七总皂苷100mg，理论片重0.2g.原辅料过100目筛，混合均匀，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，湿颗粒于50℃干燥，过18-24目筛整粒。加入硬脂酸镁，压制成1000片即得口腔崩解片。

崩解时限：选用水为介质，用量小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，崩解时间在1min以内，粒度小于710um。

实施例2：口腔崩解片

处方及制备方法：按照制备1000片的投料计算，原料的重量组成为：麝香酮15g，三七总皂苷120g，淀粉41g，交联羧甲级纤维素钠18g，阿斯巴甜2g，硬脂酸镁4g.片剂规格：每片含麝香酮15mg，三七总皂苷120mg，理论片重0.2g.原辅料过100目筛，混合均匀，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，湿颗粒于50℃干燥，过18-24目筛整粒。加入硬脂酸镁，压制成1000片即得口腔崩解片。

崩解时限：选用水为介质，用量小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，崩解时间在1min以内，粒度小于710um。

实施例3：分散片

处方及制备方法：按照制备1000片的投料计算，原料的重量组成为：麝香酮8g，三七总皂苷130g，低取代羟甲基纤维素12g，交联聚乙烯吡咯烷酮14g，乳糖33g，硬脂酸镁3g.片剂规格：每片含麝香酮8mg，三七总皂苷130mg，理论片重0.2g.原辅料过100目筛，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，湿颗粒于50℃干燥，过18-24目筛整粒。加入硬脂酸镁，压制成1000片即得分散片。

分散均匀性：取分散片2片，置100ml水中振摇，在20±1℃水中，在3min内完全崩解并能通过2号筛。

实施例4：分散片

处方及制备方法：按照制备1000片的投料计算，原料的重量组成为：麝香酮12g，三七总皂苷100g，低取代羟甲基纤维素10g，交联聚乙烯吡咯烷酮15g，乳糖61g，硬脂酸镁2g.片剂规格：每片含麝香酮12mg，三七总皂苷100mg，理论片重0.2g.原辅料过100目筛，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，湿颗粒于50℃干燥，过18-24目筛整粒。加入硬脂酸镁，压制成1000片即得分散片。

分散均匀性：取分散片2片，置100ml水中振摇，在20+_℃水中，在3min内完全崩解并能通过2号筛。

实施例5：舌下片

处方及制备方法：按照制备1000片的投料计算，原料的重量组成为：麝香酮8g，三七总皂苷130g，甘露醇42g、羧甲基淀粉钠17g、硬脂酸镁3g.片剂规格：每片含麝香酮8mg，三七总皂苷130mg，理论片重0.2g.原辅料过100目筛，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，湿颗粒于50℃干燥，过18-24目筛整粒。加入硬脂酸镁，压制成1000片即得舌下片。

崩解时限：应用常规崩解时限检查法，各片均应在5min内全部崩解并溶化。

实施例6：舌下片

处方及制备方法：按照制备1000片的投料计算，原料的重量组成为：麝香酮5g，三七总皂苷137g，甘露醇42g、羧甲基淀粉钠14g、硬脂酸镁2g.片剂规格：每片含麝香酮5mg，三七总皂苷137mg，理论片重0.2g.原辅料过100目筛，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，湿颗粒于50℃干燥，过18-24目筛整粒。加入硬脂酸镁，压制成1000片即得舌下片。

崩解时限：应用常规崩解时限检查法，各片均应在5min内全部崩解并溶化。

实施例7(应用实施例)：

1.实验材料

1.1药物：麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂、人参归脾丸、脑垂体后叶素、盐酸肾上腺素注射液、心脑康胶囊。

1.2动物：昆明种小鼠，SPF级，体重20±2g，山东省中医药大学动物实验中心提供，许可证号：SCXK(鲁)2005-0015；Wistar大鼠，SPF级，体重200～250g，许可证号：SCXK(鲁)2005-0015，山东省中医药大学动物实验中心提供。

1.3试剂：钠石灰、乌拉坦溶液(25％)、枸橼酸溶液(4％)、ADP(28.5umol/L)。

1.4仪器：体外血栓形成血小板粘附两用仪(SDZ-A II型，北京普利生仪器有限公司)；电子分析天平(FA 1104型，上海天平仪器厂)；计价电子称(A-JJ型，济南金钟电子衡器股份有限公司)；血液凝聚仪(型号LBY-NJ，北京普利生仪器有限公司)；生物机能实验系统(型号BL-420E，成都泰盟科技公司)。

2.实验方法与结果

2.1麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂耐缺氧能力实验

2.1.1麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对小鼠耐缺氧能力的影响

取雄性昆明种小鼠(体重18-25g)四十只，按体重随机分为四组，每组十只，即大剂量组、小剂量组、阳性对照组、空白组。灌胃给药剂量同上。阳性对照组人参归脾丸，空白组给水。每天给0.2ml，连续灌胃6天。末次给药后半小时进行小鼠耐缺氧实验，每只广口瓶中放入钠石灰15g，广口瓶盖均匀涂上凡士林。小鼠给药后30分钟放入广口瓶中。纪录小鼠从进入广口瓶至停止呼吸死亡的时间。结果见表1.1。

表1.1麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对小鼠耐缺氧能力的影响

(X±S)n＝10

实验结果表明，大剂量组与小剂量组和空白组比较无显著差异。

2.1.2麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对小鼠耐缺氧能力的影响

取昆明种小鼠(体重18-25g)40只，按体重随机分为4组，每组10只，即大剂量组、小剂量组、阳性对照组(心脑康胶囊)、空白组。空白组给水，其余各组分别给不同剂量(见表1)的药液。每天给0.2ml，连续灌胃6天。第7天小鼠灌胃30分钟后，取广口瓶10个(广口瓶每只放入钠石灰20g，广口瓶盖均匀涂上凡士林)，将小鼠放入广口瓶中，将盖盖好，动作要快。纪录小鼠从放入瓶中至死亡的时间(以呼吸停止为标准)。结果见表1.2。

表1.2耐缺氧实验结果            x±s

结果表明，麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对小鼠耐缺氧没有显著影响。

2.2麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对小鼠抗疲劳的影响

取昆明种小鼠，雌性，40只，随机分为4组，每组10只，分组、给药剂量见表1，连续灌胃给药6天。末次给药后半小时进行游泳试验，以小鼠沉入水底，口吐白沫为终点，记录小鼠游泳时间。结果见表1。

表2本发明对小鼠游泳时间的影响(X±S)    n＝10

与空白组比较*p＜0.05

结果表明，样品1的剂量为20mg时和空白组比较能显著降低游泳时间，有显著的抗疲劳作用。

2.3麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对大鼠血液流变性的作用

取Wistar大鼠(体重200～250g)，按体重随机分为5组，即麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂大剂量组(样品1为20mg样品2为100mg，剂量见表3、表4，相当于人临床剂量1.5倍)、麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂小剂量组、阳性对照组、造模组、空白组，每组10只，连续给药14天，末次给药后半小时，以0.1％肾上腺素(0.8ml/kg)0.2ml皮下注射，共两次，每次相隔4小时，在第一次注射后2小时，将大鼠浸入0～4℃冰水5分钟进行冷刺激，处置2天后，即成模型，血液增粘，增浓，易凝。上述大鼠禁食后于次日晨取血大鼠检测，给予0.2％的乌拉坦溶液麻醉0.8ml/100g，下腔静脉取血2ml(不加肝素)，不加任何药品，注入硅胶血栓管中，套好，于体外血栓形成仪中转动10分钟，形成血栓，测量血栓的长度，称其湿重，放入烘箱，干燥30分钟，称干重。结果见表3。取3ml抗凝血液测血流变，结果见表4、表5。

表3麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对大鼠体外血栓的影响    (X±S)n＝10

表4麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对大鼠血流变的影响      (X±S)n＝10

与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01

表5麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对大鼠血流变的影响    (X±S)  n＝10

与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01

结果表明，麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对体外血栓无显著影响，和模型组比较能显著降低血淤大鼠的全血粘度，血浆粘度及红细胞压积，有显著的活血化淤作用。

2.4麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对大鼠血小板聚集的影响

取Wistar大鼠(体重200～250g)40只，随机分为4组，即大剂量组、小剂量组、空白组、阳性对照组，每组10只，雌雄各半，每天灌胃2ml，连续给药10天，分别为大剂量组，小剂量组将大剂量组给药稀释4倍即得，阳性组心脑康胶囊1.25g/100ml，空白组给水，给药剂量见表6，末次给药后30分钟后，用乌拉坦(25％)麻醉(0.7ml/100g)，下腔静脉取血5ml，用4％枸橼酸溶液抗凝，血液与抗凝剂容积之比9∶1，然后离心，首次600r/min，离心10分钟，取上清夜200ul即得多血小板血浆(PRP)，3000r/min离心10分钟，取上清夜300ul得少血小板血浆(PPP)，以ADP为聚集试剂，用血小板聚集仪测定60s，180s，300s时的聚集率及最大聚集率。结果见表6，记录60、120、180秒的血小板聚集率。

表6麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对大鼠血小板聚集的影响  (X±S)  n＝10

与空白组比较*p＜0.05，**p＜0.01

结果表明，与空白组比较，大剂量组能显著降低ADP所致的血小板聚集率。

2.5麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对急性心肌缺血的影响

取Wistar大鼠(体重200～250g)40只，随机分组，即大剂量组、小剂量组、空白组、阳性对照组，每组10只，雌雄各半，用25％的乌拉坦(0.4ml/100g)麻醉，各给药组静脉给药，剂量分别为大剂量组16mg/kg(样品1给20mg)，小剂量组将大剂量组给药稀释4倍即得，阳性组心脑康胶囊1.25g/100ml，空白组给水，给药后5min后，舌下静脉注射垂体后叶素7.5u/kg，记录注射前及注射后15分钟的心电图，分别比较注射后1、5、7、15分的心率、及t波变化。结果见表7、表8。

表7麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对急性心肌缺血大鼠心率的影响(X±S，n＝10)

注：与空白组比较，**p＜0.01，*p＜0.05

表8麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂囊对急性心肌缺血大鼠心电图T波的影响(X±S，n＝10)

注：与空白组比较，**p＜0.01，*p＜0.0

结果表明，与空白组比较，大剂量组能显著缓解垂体后叶素引起的大鼠心率下降及t波下降，对大鼠心肌缺血有显著治疗作用。

2.6麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂对微循环的影响

180--220g大鼠40只，雌雄各半，按体重雌雄随机分为4组，每组10只。1％的戊巴比妥纳(50mg/kg的剂量)腹腔注射，麻醉后将大鼠固定，将大鼠头骨用牙钻打出一小孔，使软脑膜暴露，将激光探头置于大鼠软脑膜，检测血流量大于10的微血管，然后固定探头，记录一段给药前微血管流量，分别在大鼠十二指肠给药，给药剂量见表2，记录药后5、15、30min时的微血管流量。比较给药前后微血管流量的变化并进行t-检验，结果见表9。

结果表明，与空白组比较，大、小剂量组在药后5、15、30min时微血管流量显著增加，麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂具有显著促进大鼠软脑膜微循环的作用。

表9对大鼠软脑膜微循环的影响    (x±s，n＝10)

注与空白组比较^*p＜0.05，^**p＜0.01

3.结论

以上试验结果表明，麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，具有显著的耐疲劳、改善血流变、降低血小板聚集、显著促进大鼠软脑膜微循环作用，显著改善心肌缺血所引起的心率下降及t波变化。

Claims (10)

1、一种麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，包括口腔崩解片、分散片、舌下片，其特征在于：

(1)口腔崩解片包含主药、崩解剂、填充剂、润湿剂，主药组成为麝香酮、三七总皂苷，各成份的重量比为：麝香酮2-20、三七总皂苷50-200、崩解剂5-30、填充剂20-80、润湿剂1-5；

(2)分散片包含主药、崩解剂、填充剂、润湿剂，主药组成为麝香酮、三七总皂苷，各成份的重量比为：麝香酮2-20、三七总皂苷50-200、崩解剂5-45、填充剂15-75、润湿剂1-5；

(3)舌下片包含主药、崩解剂、填充剂、润湿剂，主药组成为麝香酮、三七总皂苷，各成份的重量比为：麝香酮2-20、三七总皂苷50-200、崩解剂5-35、填充剂20-60、润湿剂1-5。

2、根据权利要求1所述的麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，其特征在于所述口腔崩解片、分散片、舌下片还包含润滑剂和矫味剂，用量的重量比为0.2-8。

3、根据权利要求1所述的麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，其特征在于崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素其中的一种或它们的各种组合。

4、根据权利要求1所述的麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，其特征在于填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇其中的一种或它们的各种组合。

5、根据权利要求1所述的麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，其特征在于润湿剂为水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、明胶溶液，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或醇溶液其中的一种或它们的各种组合。

6、根据权利要求1或2所述的麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠、微分硅胶其中的一种或它们的各种组合。

7、根据权利要求1或2所述的麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，其特征在于矫味剂为阿斯巴甜、乳糖、甘露醇、木糖醇、蛋白糖、山梨醇其中的一种或它们的各种组合。

8、根据权利要求1所述的麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，其特征在于还包括其它口服普通制剂。

9、根据权利要求1所述的麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，其特征在于在制备治疗脑血管病后遗症的药物中的应用。

10、根据权利要求1所述的麝香酮和三七总皂苷复方口服制剂，其特征在于在制备治疗冠心病心绞痛的药物中的应用。