CN105687208A - 环黄芪醇在制备治疗心力衰竭药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明请求保护环黄芪醇用于制备预防或治疗心力衰竭药物中的用途及其药物组合物，属于医药领域。药理实验证实，环黄芪醇对慢性心力衰竭具有显著的治疗效果，其用于心力衰竭预防或治疗时疗效确切，副作用小，因此具有广阔的医学应用前景。

Description

环黄芪醇在制备治疗心力衰竭药物中的用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种已知药物的新用途，具体的说涉及环黄芪醇在制备治疗心力衰竭药物中的用途及含有环黄芪醇的药物组合物。

背景技术

心力衰竭(ChronicHeartFailure，CHF)，简称心衰，是由于心脏泵血功能障碍，出现心排血量不足，组织的血液灌注减少，不足以维持机体细胞的代谢需要，并同时出现肺循环淤血和(或)体循环淤血的临床综合表现，严重影响患者的健康和生活质量。

心衰是临床上老年人心脏疾病中常见病和多发病，临床上诱发该病的因素较多。比如人口老龄化、生活节奏、饮食习惯和生活压力的改变，以及与心力衰竭相关的原发病如高血压、冠心病、高血脂症、糖尿病、心肌梗死等发病率的提高，都会大大增加心力衰竭的发病率。心力衰竭作为心脏疾病终末期的最终转归，构成心血管系统的主要死亡原因。CHF已成为严重威胁人类生命的健康杀手，心力衰竭发病率高已经成为主要的公共卫生问题，且由于心力衰竭患者往往由于各种诱因加重症状，使患者反复住院，病程长，治疗费用昂贵，严重影响了家庭的生活质量，显著增加了社会经济负担。

心力衰竭作为医学界的难题，其治疗的方法在不断的探索和创新。随着慢性心力衰竭患者治疗模式的转变，从以往的增加心肌收缩力为主，到现在的以改善神经内分泌异常，减少心室重塑，阻断恶性循环为主的治疗模式。再到增加β受体阻滞剂的治疗，这些都是心力衰竭治疗的重要进展，不仅如此，其在药物使用的时机和联合用药的进步，都在防止、延缓和逆转心肌重塑，降低心力衰竭死亡率和患病率中表现出巨大的作用。但是尽管该类药物可以对心力衰竭起到较为显著的治疗效果，但其往往具有严格的限制，并且可能会导致严重的不良反应，甚至会严重影响患者水盐代谢，从而使得患者产生其他并发症的几率大大增加。如β受体阻滞剂对于急性心力衰竭，心衰未良好控制(静脉用强心药水肿未消退)，支气管痉挛性疾病，心动过缓，二度及二度以上传导阻滞等都是禁忌的。这些禁忌和副作用在一定程度上限制了疗效，而且在临床上心衰多是继发性，伴随着并发症存在，有些心衰治疗的药物可能对于并发症是禁忌的。因此寻找一种疗效显著且费用低廉的治疗方式或治疗药物具有重要的社会意义和经济意义。

环黄芪醇(Cycloastragenol)，属于三萜皂苷类化合物，主要由黄芪甲苷(AstragalosideⅣ)的水解得到。黄芪中十几种皂苷，以黄芪甲苷含量最高，现有技术发现黄芪有明显的正性肌力和改善心肌缺血功效的有效成分为黄芪甲苷。其主要通过增强钙调素—心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性产生正性肌力作用对心血管系统产生影响。其它研究发现，环黄芪醇是现今唯一发现的端粒酶激活剂，通过增加端粒酶从而延缓端粒变短，环黄芪醇被认为具有抗衰老的作用。

近些年来，随着医药行业对新药研发的重视，行业研究者们对一系列的先导化合物进行了结构改造和药理活性观察。对丰产易得的天然产物进行结构改造，从中发现新的活性成分和/或先导化合物，是新药研究与开发值得重视的途径。研究发现苷类化合物和苷元类化合物在活性方面以及理化性质方面存在着显著的差异，苷元类化合物往往具有苷类化合物所不具备的药理活性。如《栀子苷的药理活性与结构改造的研究进展》一文中指出栀子苷主要与栀子的清热泻火、治疗肾炎水肿有一定的关系，栀子苷还有泻下作用，而栀子苷元有显著的促进胆汁分泌的作用，并且与抗肿瘤活性相关。

专利申请201310141543.0公开了一种应用于中医药领域中的治疗慢性心力衰竭的中药组合物及制备方法，包括中药主料和药用辅料，中药主料包括黄芪、桂枝、丹参、当归、人参、红花、益母草、葶苈子、茯苓、三七；但其并没有公开具体的药物活性成分。专利申请201410101515.0公开了一种环黄芪醇的制备方法及其用途，所述环黄芪醇的用途是在制备抗癌辅助治疗药物中的应用。以其为药物活性成分制得的抗癌辅助治疗药物，能增强抗癌药物疗效、降低抗癌药物毒性、预防和治疗抗癌药物治疗引起的白细胞降低的抗癌辅助治疗作用。隋璐在《黄芪甲苷对甲基苯丙胺依赖大鼠脑组织中No、SOD和MDA的影响》一文中通过建立MA慢性染毒动物模型，观察在黄芪甲苷干预下大鼠脑组织中一氧化氮、超氧化物歧化酶和丙二醛的含量变化及相互关系，结果发现黄芪甲苷大剂量组(20mg/kg)与MA模型组相比，脑组织海马区NO、MDA含量降低，SOD活力升高，表明黄芪甲苷能够通过抗氧化作用对中枢神经系统的损伤有一定的干预与保护作用。

发明内容

为了克服目前心力衰竭治疗过程中化学治疗药物存在使用限制、且药物毒副作用大的技术不足，本发明提供一种新型心力衰竭治疗药物，该药物以环黄芪醇为主要药物活性成分。本发明涉及环黄芪醇的一种药物用途及其组合物，即环黄芪醇用于制备预防或治疗心力衰竭药物中的用途及包括环黄芪醇的药物组合物。本发明所提供的药物用于心力衰竭的治疗或预防时疗效确切，药物毒副作用小，具有广泛的医学应用前景。

本发明的目的之一在于公开下述化合物在用于预防或制备治疗心力衰竭的药物中的应用。所述化合物为环黄芪醇，其结构式如下所示：

发明人经过探索性试验发现，环黄芪醇能降低模型组大鼠的LVEDP和升高±dp/dtmax，明显改善心脏舒张功能。当心功能不全时，这些指标就会改变。环黄芪醇可以显著改善这些指标，表明环黄芪醇具有正性肌力作用，其可以用于慢性心力衰竭的治疗。

本发明所述环黄芪醇的药物用途环黄芪醇用于预防或治疗心力衰竭时，可以根据病情和药物性质选择合适的给药途径，优选为口服给药，其人用给药量为0.1mg/kg·d～50mg/kg·d，优选为0.5mg/kg·d～10mg/kg·d，其他动物的给药剂量可以按照人与动物体表面积换算而得到，这对于本领域技术人员是已知的。用于治疗或预防心力衰竭的药物制剂可以为本发明上述包含环黄芪醇的的药物制剂，如其片剂、胶囊剂、或混悬剂，所述环黄芪醇片剂优选为其缓释片剂，所述环黄芪醇胶囊剂优选为其缓释胶囊剂。。

本发明目的之三是公开含有环黄芪醇并能够实现上述药物用途的药物制剂及含有环黄芪醇的药物组合物制剂。以上所述的药物用途中，发明人通过试验将其制备成了比较稳定的口服制剂，如片剂、胶囊剂、缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂。其中片剂含有两种以上如下辅料：淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述胶囊剂含有两种以上如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和微粉硅胶；所述混悬剂含有两种以上如下辅料：硫酸锌、樟脑醑、羧甲基纤维素钠、甘油、卡波姆；所述缓释片或缓释胶囊中含有两种以上如下辅料：微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、预凝胶淀粉。上述含有环黄芪醇的药物制剂中，每一制剂单位含有环黄芪醇的有效量为0.1mg-1000mg。

本发明公开了环黄芪醇用于制备治疗心力衰竭药物中的用途及防治心力衰竭的药物组合物，其与现有技术相比，具有以下突出的优势：

1)环黄芪醇可显著降低模型组大鼠的LVEDP和升高±dp/dtmax，，明显改善心脏收缩和舒张功能，其用于心力衰竭的预防或治疗时疗效确切，剂量明确，单独用于心力衰竭的治疗或预防时，可以显著延缓心力衰竭的发病进程，大大改善患者的生活能力和生活质量。

2)环黄芪醇为天然植物中提取的活性成分，其用于心力衰竭的治疗或预防时副作用低，患者的用药依从性高，从而增强药物的治疗效果。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应当知晓本发明的具体实施例并不以任何方式限制本发明，且在本发明基础上所作出的任何等同替换均落入本发明的保护范围。

实施例1环黄芪醇片剂制备

制备工艺：称取处方量的环黄芪醇、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60％乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例2环黄芪醇片剂制备

制备工艺：称取处方量的环黄芪醇、微晶纤维素和羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8％淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例3环黄芪醇片剂制备

制备工艺：称取处方量的环黄芪醇、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60％乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例4环黄芪醇片剂制备

制备工艺：称取处方量的环黄芪醇、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60％乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例5环黄芪醇片剂制备

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取环黄芪醇、与乳糖、甘露醇混合均匀后，再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入60％乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例6环黄芪醇胶囊剂制备

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取环黄芪醇、与可压性淀粉、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀后，加入60％乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，于60℃干燥，16目筛整粒，装填胶囊，即得。

实施例7环黄芪醇混悬剂的制备

制备工艺：称取处方量的环黄芪醇置乳钵中，加甘油研磨成细糊状，硫酸锌溶于200ml水中，另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。

实施例8环黄芪醇缓释片的制备

制备工艺：分别称取处方量的环黄芪醇、乳糖和羧丙基甲基纤维素粉碎后过80目筛后置于乳钵中混合均匀，加入适量80％乙醇制备软材，过筛制备湿粒，60-70℃干燥制备干颗粒后整粒，加入硬脂酸镁压片即可得到环黄芪醇缓释片剂。

实施例9环黄芪醇缓释胶囊剂的制备

制备工艺：称取处方量环黄芪醇与辅料分别粉碎过80目筛后混合均匀，加50％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机使之完全滚圆，取出微丸，于60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～4％，取18～24目的微丸。测定微丸的含量，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填。

实施例10环黄芪醇缓释胶囊剂的制备

制备工艺：称取处方量环黄芪醇与辅料分别粉碎过80目筛后混合均匀，加50％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机使之完全滚圆，取出微丸，于60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～4％，取18～24目的微丸。测定微丸的含量，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填。

实施例11本发明环黄芪醇对慢性心力衰竭大鼠模型的治疗作用

心力衰竭是各种心脏疾病严重或终末阶段的临床综合征之一，其致死率极高。心肌舒缩功能降低是心力衰竭病理过程的重要方面。左心室压力最大上升速率+dp/dtm对变力性因素均高度敏感，反映心肌收缩成分的缩短最大速度，为此在评价收缩性能急性改变时是个较好测量指标；与此对应的左心室压力最大下降速率(-dp/dtm)反映心肌舒张时心肌纤维延长的最大速度，二者是评价心肌收缩、舒张性能的常用指标。孙成文等釆用戊巴比妥纳这类具有心肌毒性的药物，建立实验性心力衰竭动物模型，研究结果证实小剂量AST可产生负性肌力作用，中等剂量与大剂量则可以明显改善衰竭心脏的各指标，表明AST具有抗心力衰竭的作用。环黄芪醇(Cycloastragenol,CAG)为黄芪甲苷的皂苷元，目前还没有关于环黄芪醇对心脏的保护作用，本次试验主要是观察环黄芪醇对大鼠心衰模型的影响。

1慢性心衰大鼠模型的建立：

实验动物为雄性SD大鼠，鼠龄8～12周，体重250-300g，由第二军医大学实验动物中心提供。用主动脉缩窄法建立慢性心衰模型。大鼠以1％戊巴比妥钠(0.5ml/100g)腹腔注射麻醉，仰卧位固定、去腹毛、消毒，沿腹正中线切开皮肤及肌层，分离出腹主动脉，在肾动脉上方将腹主动脉与钝头9号探针(外径0.7mm)一起结扎后，小心抽出针头。术后腹腔内滴注青霉素，分别缝合肌层和皮肤。结扎线留置持续缩窄腹主动脉，使后负荷增加，逐步进展至心衰。

2动物造模及分组给药

按照上述造模方法造模，将造模成功的大鼠随机分成如下7组，并设置正常对照组，每组10只，标准环境下饲养。各组给药方式如下所述：

正常组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

模型组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

环黄芪醇高组：灌胃给予环黄芪醇40mg/kg/d；

环黄芪醇低组：灌胃给予环黄芪醇10mg/kg/d；

黄芪甲苷高组：灌胃给予黄芪甲苷25mg/kg/d；

黄芪甲苷低组：灌胃给予黄芪甲苷5mg/kg/d；

各组灌胃给药，每天给药一次，连续给药4周，给药结束后按照如下方法测定心脏血流动力学参数。心脏血流动力学的测定方法：用1％戊巴比妥钠溶液按照30mg/kg剂量腹腔注射麻醉，在右颈总动脉做一下斜行切口，插入充满肝素生理盐水的PE-50聚乙烯导管，缓缓插入至心室腔，记录稳定波形利用BL-420软件计算波形得到LVSP、LVEDP、+/－dp/dtmax等指标数据。

3、实验结果

表1各给药组对大鼠慢性心力衰竭模型的治疗效果

组别	LVSP/mmHg	LVEDP/mmHg	+dp/dtmax/mmHg/s	－dp/dtmax/mmHg/s
					正常组	118.25±1.24	8.54±1.16	6110.14±540.98	4710.21±701.26
模型组	98.27±3.86##	21.14±3.38##	2830.33±541.04##	2076.83±321.04##
					环黄芪醇高组	140.16±9.61##*	15.25±7.85*	3834.47±610.24*	3630.12±502.68*
环黄芪醇低组	126.95±7.12	16.33±2.50*	3777.42±658.09*	3383.81±532.25*
					黄芪甲苷高组	90.74±8.59##	18.16±8.24*	3239.25±346.35*	2839.04±516.58*
黄芪甲苷低组	95.85±9.52##	20.38±8.26	3140.28±415.28	2639.89±547.54*

与正常组相比，^##P＜0.01；与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01；

由表1可以看出：模型组与正常组相比，其LVSP、LVEDP、±dp/dtmax等指标均具有显著性的差异，慢性心衰模型造模成功。与模型组相比，黄芪甲苷组以及环黄芪醇组均具有降低LVEDP以及升高±dp/dtmax的作用，但在对于LVSP的影响上，环黄芪醇组表现出升高作用，而黄芪甲苷则表现出降低作用。这表明，环黄芪醇可以用于慢性心力衰竭的治疗作用，而黄芪甲苷单药则不适宜作为慢性心衰治疗。另外，环黄芪醇能降低模型组大鼠的LVEDP和升高±dp/dtmax，明显改善心脏舒张功能。当心功能不全时，这些指标就会改变。环黄芪醇可以显著改善这些指标，表明环黄芪醇具有正性肌力作用。

Claims (8)

1.下述化合物在用于预防或制备治疗心力衰竭的药物中的应用，所述化合物为环黄芪醇，其结构式为：

2.如权利要求1所述的药物用途，其特征在于，环黄芪醇的人用给药量为0.1mg/kg·d～50mg/kg·d。

3.如权利要求2所述的药物用途，其特征在于，所述环黄芪醇的人用给药量为0.5mg/kg·d～10mg/kg·d。

4.如权利要求1所述的药物用途，其特征在于，所述环黄芪醇为其口服制剂。

5.如权利要求4所述的药物用途，其特征在于，所述环黄芪醇的口服制剂为其片剂、胶囊剂或混悬剂。

6.如权利要求5所述的药物用途，其特征在于，所述环黄芪醇片剂为其缓释片剂，所述环黄芪醇胶囊剂为其缓释胶囊剂。

7.如权利要求4所述的药物用途，其特征在于，所述环黄芪醇的口服制剂中每一制剂单位中环黄芪醇的含量为0.1mg-1000mg。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的心力衰竭为慢性心力衰竭。