CN109875971A - 一种盐酸小檗碱缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸小檗碱缓释片及其制备方法。本发明的盐酸小檗碱缓释片，主要由盐酸小檗碱100‑200份，缓释材料25‑75份，崩解剂5‑25份，包衣剂5‑25份及辅料54‑170份制成。本发明采用了微丸压片技术制片，用缓冲微丸将含药微丸隔开,避免含药微丸衣膜之间直接接触，保证衣膜在压片过程中不发生改变。可在胃肠道内达到12h缓释效果，不受胃排空的影响、药物的生物利用度高，相对生物利用度是普通盐酸小檗碱片的273.2％。同时可降低因局部药物过浓所带来的刺激性或不良反应，提高了患者的服药顺应性。

Description

一种盐酸小檗碱缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸小檗碱缓释片及其制备方法。

技术背景

盐酸小檗碱是从中药黄连等植物中提取分离的一种异哇啉类生物碱，具有抗菌消炎的作用，临床主要用于治疗胃肠道感染和细菌性痢疾等。盐酸小檗碱在临床中一直作为非处方药用于治疗腹泻，但是现代药理学研究证实盐酸小檗碱具有显著的抗心力衰竭、抗心律失常、降低胆固醇、抑制血管平滑肌增殖、改善胰岛素抵抗、抗血小板、抗炎等作用，因而在心血管系统和神经系统疾病方面将可能有广泛、重要的应用前景，日益受到重视。

小檗碱为季铵盐类化合物，在胃肠道中易被黏蛋白吸附，影响药物吸收，难以达到有效浓度而发挥药理作用；通过肌内注射给药和静脉滴注给药容易引起严重不良反应。盐酸小檗碱的水溶性较差，口服给药不易吸收，生物利用度不高。

目前盐酸小檗碱常用的有片剂和胶囊剂，需每日多次口服给药，药物的释放速率和血药浓度波动较大。制成缓释片可延长药物作用时间，减少服药次数，降低因局部药物过浓所带来的刺激性或不良反应，提高其生物利用度及患者的顺应性。

发明内容

本发明提供了一种盐酸小檗碱缓释片及其制备方法。

本发明的盐酸小檗碱缓释片，主要由盐酸小檗碱100-200份，缓释材料25-75份，崩解剂5-25份，包衣剂5-25份及辅料54-170份制成；所述缓释材料为海藻酸钠、卡拉胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述包衣剂为乙基纤维素、Eudragit E 30D、Eudragit L 30D、苏丽丝或欧巴代中的一种或多几种。

组份优选配比为：盐酸小檗碱150份，缓释材料40份，崩解剂15份，包衣剂15份及辅料80份。

所述辅料包括填充剂50-150份，粘合剂2.5-15份，润滑剂1.5-5份，所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；所述的粘合剂为聚维酮K₃₀或羟丙基甲基纤维素一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇或滑石粉中的一种或几种。

最优选组份配比为：盐酸小檗碱150份，缓释材料40份，崩解剂15份，包衣剂15份、填充剂72份、粘合剂5份和润滑剂3份。

本发明缓释片由以下方法制备，工艺步骤如下：

1、将盐酸小檗碱、填充剂、缓释材料、崩解剂、润滑剂过100目筛；

2、将盐酸小檗碱与部分填充剂及缓释材料混匀，加粘合剂制成微丸，包衣，得缓释微丸；

3、将剩余填充剂与崩解剂混匀，加粘合剂制成微丸，得压片缓冲微丸；

4、将缓释微丸与缓冲微丸混匀，加入润滑剂，混匀，压片，即得盐酸小檗碱缓释微丸片。

本发明采用了微丸压片技术，用缓冲微丸将含药微丸隔开,避免含药微丸衣膜之间直接接触，保证衣膜在压片过程中不发生改变。本发明所制备的盐酸小檗碱缓释微丸片，是一种亲水骨架型及膜控型制剂，可以在消化液中迅速崩解成独立的微丸小单元，这些微丸单元可以在胃肠道内达到12h缓释效果，不受胃排空的影响、药物的生物利用度高，相对生物利用度是普通盐酸小檗碱片的273.2％。同时降低了因局部药物过浓所带来的刺激性和恶心、呕吐等不良反应，提高了患者的服药顺应性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1

处方：

成分	mg/片	％	用量(g)
				盐酸小檗碱	200	33.3	200
羧甲基纤维素钠	72	12	72
				预胶化淀粉	150	25	150
甘露醇	150	25	150
				低取代羟丙基纤维素	10	1.67	10
聚维酮K<sub>30</sub>	5	0.83	5
				硬脂酸镁	3	0.5	3
乙基纤维素	10	1.67	10

制法：将原辅料过100目筛，聚维酮K30加乙醇配成含10％聚维酮K₃₀乙醇溶液，乙基纤维素加乙酸乙脂配成含乙基纤维素3％的包衣液。将盐酸小檗碱200g，羧甲基纤维素钠72g，预胶化淀粉75g，甘露醇75g，混匀，加30ml 10％聚维酮K₃₀乙醇溶液制软材，挤压制粒，滚圆，干燥，用3％乙基纤维素包衣液包衣，得到缓释微丸。将微晶纤维素75g，乳糖75g，低取代羟丙基纤维素10g，加20ml 10％聚维酮K₃₀乙醇溶液制软材，挤压制粒，滚圆，干燥，得到缓冲微丸，将缓释微丸与缓冲微丸混匀，加入3g硬脂酸镁，压制成每片0.6g的缓释微丸片。

实施例2

处方：

所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种；所述缓释材料为海藻酸钠、卡拉胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素(4000cps)；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠；所述润滑剂为聚乙二醇、硬脂酸镁或滑石粉；所述的包衣材料为乙基纤维素、Eudragit E 30D、Eudragit L 30D、苏丽丝或欧巴代中的一种或多种。

制法：将原辅料过100目筛，羟丙基甲基纤维素加95％乙醇配成含10％羟丙基甲基纤维素乙醇溶液，将Eudragit L 30D配成水分散体包衣液。将盐酸小檗碱400g，卡拉胶50g，微晶纤维素25g，乳糖25g，混匀，加70ml 10％羟丙基甲基纤维素乙醇溶液制软材，挤压制粒，滚圆，干燥，用Eudragit L30D包衣液包衣，得到缓释微丸。将微晶纤维素25g，乳糖25g，羧甲基淀粉钠18g，加30ml 10％羟丙基甲基纤维素乙醇溶液制软材，挤压制粒，滚圆，干燥，得到缓冲微丸，将缓释微丸与缓冲微丸混匀，加入10g聚乙二醇，压制成每片0.6g的缓释微丸片。

实施例3

处方：

成分	mg/片	％	用量(g)
				盐酸小檗碱	300	50	300
海藻酸钠	80	13.33	80
				微晶纤维素	72	12	72
乳糖	72	12	72
				羧甲基淀粉钠	30	5	30
聚维酮K<sub>30</sub>	10	1.67	10
				硬脂酸镁	6	1	6
EudragitE30D	30	5	30

制法：将原辅料过100目筛，聚维酮K₃₀加乙醇配成含10％聚维酮K₃₀乙醇溶液，将Eudragit E 30D配成水分散体包衣液。将盐酸小檗碱200g，海藻酸钠80g，微晶纤维素36g，乳糖36g，混匀，加60ml 10％聚维酮K₃₀乙醇溶液制软材，挤压制粒，滚圆，干燥，用EudragitE 30D包衣液包衣，得到缓释微丸。将微晶纤维素36g，乳糖36g，羧甲基淀粉钠30g，加40ml10％聚维酮K₃₀乙醇溶液制软材，挤压制粒，滚圆，干燥，得到缓冲微丸，将以上两种微丸混匀，加入6g硬脂酸镁，压制成每片0.6g的缓释微丸片。

实施例4

处方：

制法：将原辅料过100目筛，聚维酮K₃₀加乙醇配成含30％聚维酮K₃₀乙醇溶液，将25g苏丽丝、10g欧巴代加蒸馏水配成含固量为15％包衣液。将盐酸小檗碱300g，海藻酸钠100g，微晶纤维素25g，乳糖25g，混匀，加70ml 30％聚维酮K₃₀乙醇溶液制软材，挤压制粒，滚圆，干燥，用苏丽丝、欧巴代混合包衣液包衣，得到缓释微丸。将微晶纤维素25g，乳糖25g，交联聚乙烯吡咯烷酮30g，加30ml 30％聚维酮K₃₀乙醇溶液制软材，挤压制粒，滚圆，干燥，得到缓冲微丸，将缓释微丸与缓冲微丸混匀，加入5g硬脂酸镁，压制成每片0.6g的缓释微丸片。

实施例5

处方：

制法：将原辅料过100目筛，羟丙基甲基纤维素加乙醇配成含羟丙基甲基纤维素15％的乙醇溶液，将Eudragit E 30D配成水分散体包衣液。将盐酸小檗碱200g，海藻酸钠150g，微晶纤维素32.5g，乳糖32.5g，混匀，加70ml 15％羟丙基甲基纤维素乙醇溶液制软材，挤压制粒，滚圆，干燥，用Eudragit E 30D包衣液包衣，得到缓释微丸。将微晶纤维素32.5g，乳糖32.5g，羧甲基淀粉钠50g，加30ml 15％羟丙基甲基纤维素乙醇溶液制软材，挤压制粒，滚圆，干燥，得到缓冲微丸，将缓释微丸与缓冲微丸混匀，加入5g硬脂酸镁，压制成每片0.6g的缓释微丸片。

实施例6

释放度测定：照溶出度与释放度测定法(中国药典2015版第四部通则0931第一法)，以水1000m1为溶出介质，转速为每分钟120转。采用紫外－可见分光光度法，在263nm的波长处测定吸光度，计算累积溶出百分率。

测试时间点:2h，4h，6h，8h，12h

测得释放度结果如下：

实施例7

相对生物利用度的测定

Beagle犬6只，雌雄各半，体重10kg±0.5kg。单次给药按300mg剂量(市售盐酸小檗碱片)给药，给药前禁食12小时，给药后4小时喂食，自由饮水，于服药前(0h)和服药后0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h抽取前肢静脉血1.0ml。血样置于含有肝素的离心管中，立即离心，分离出血浆，置-20℃冰箱中保存，用于血药浓度检测。样品采用HPLC法测定血浆中盐酸小檗碱的浓度，并采用DAS2.0软件进行药代动力学参数统计。

上述Beagle犬6只，雌雄各半，单次给药后消除14天后进行盐酸小檗碱缓释微丸片(实施例3样品)组单次给药试验。亦按含盐酸小檗碱300mg剂量给药，其余同前。

色谱条件：色谱柱为Kromasil C18,(5μm，4.6×250mm)；流动相为磷酸盐缓冲液[0.05mol/L磷酸二氢钾溶液和0.05mol/L庚烷磺酸钠溶液(1:1)，含0.2％三乙胺，并用磷酸调节PH值至3.0]-乙腈(60：40)为流动相；检测波长为263nm。理论板数按小檗碱峰计算不低于3000。

盐酸小檗碱缓释微丸片相对于盐酸小檗碱片的相对生物利用度为(273.2±4.29)％。盐酸小檗碱缓释微丸片与盐酸小檗碱片比较，显著提高了盐酸小檗碱的相对生物利用度。

Claims (6)

1.一种盐酸小檗碱缓释片，其组份包括盐酸小檗碱、缓释材料、崩解剂、包衣剂及辅料，其特征在于组份配比为：盐酸小檗碱100-200份，缓释材料25-75份，崩解剂5-25份，包衣剂5-25份及辅料54-170份；所述缓释材料为海藻酸钠、卡拉胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述包衣剂为乙基纤维素、Eudragit E30D、Eudragit L 30D、苏丽丝或欧巴代中的一种或多几种。

2.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于组份配比为：盐酸小檗碱150份，缓释材料40份，崩解剂15份，包衣剂15份及辅料80份。

3.如权利要求1或2所述的缓释片，其特征在于所述辅料包括填充剂50-150份，粘合剂2.5-15份，润滑剂1.5-5份，所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；所述的粘合剂为聚维酮K₃₀或羟丙基甲基纤维素一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇或滑石粉中的一种或几种。

4.如权利要求3所述的缓释片，其特征在于其组份配比为：盐酸小檗碱150份，缓释材料40份，崩解剂15份，包衣剂15份、填充剂72份、粘合剂5份和润滑剂3份。

5.如权利要求1所述缓释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将盐酸小檗碱、缓释材料及部分填充剂辅料制成微丸，包衣，得缓释微丸；

(2)将剩余填充剂辅料及崩解剂制成微丸，得压片缓冲微丸；

(3)将缓释微丸与缓冲微丸混匀，压片，即得盐酸小檗碱缓释微丸片。

6.如权利要求3所述缓释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将盐酸小檗碱、填充剂、缓释材料、崩解剂、润滑剂过100目筛；

(2)将盐酸小檗碱与部分填充剂及缓释材料混匀，加粘合剂制成微丸，包衣，得缓释微丸；

(3)将剩余填充剂与崩解剂混匀，加粘合剂制成微丸，得压片缓冲微丸；

(4)将缓释微丸与缓冲微丸混匀，加入润滑剂，混匀，压片，即得盐酸小檗碱缓释微丸片。