CN101862304B

CN101862304B - 一种钩藤缓释片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101862304B
Application number: CN2010102351589A
Authority: CN
Inventors: 黄文荣; 周方勇; 李江
Original assignee: GUIZHOU BAIHUA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: GUIZHOU MIAOWANG JINTENG BIOPHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2010-07-23
Filing date: 2010-07-23
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2030-07-23
Also published as: CN101862304A

Abstract

本发明公开了一种钩藤缓释片剂及其制备方法，按照重量份计算，它是由钩藤碱或钩藤总碱 1 ～ 30 份与缓释辅料 10 ～ 70 份和其它辅料：致孔剂 0.2 ～ 5 份、填充剂 10 ～ 45 份、粘合剂 0.5 ～ 20 份、润湿剂 5 ～ 15 份、润滑剂 0.1 ～ 2 份、增溶剂 0 ～ 5 份、乳化剂 0 ～ 10 份、膜材料 0 ～ 25 份、遮光剂 0 ～ 15 份和溶剂 0 ～ 25 份制备而成。本发明通过缓释技术，使药物缓慢释放，能够有效降低血浆药物浓度的波动，避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高了药物的利用率，降低医疗费用；减少药物自身对胃肠道的直接刺激，从而减少其副作用的发生，使患者更易耐受，有利于长期治疗，更有利于高血压的治疗。

Description

一种钩藤缓释片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种钩藤缓释片剂及其制备方法，属于药品技术领域。

背景技术

世界卫生组织向全球公布的新的高血压病治疗指南认为，随着人类生活方式和生活环境的改变，高血压病人占总人口中的比率已经越来越高，由高血压引起或诱发的心、脑、肾病已成为危害人类生命健康的第一杀手。高血压是导致人类死亡主要疾病如冠心病、脑血管疾病的最重要危险因素，心脑血管疾病的发病率和死亡率与患者的血压水平密切相关，因此世界各国均高度重视对高血压病的防治和研究。据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压患者已超过一亿人，每年新增300万以上，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。因此研发治疗高血压等心脑血管疾病的药物具有巨大的市场前景。

高血压是指体循环动脉血压增高，是常见的临床综合症，亦可说其是以收缩和舒张压增高，常伴有心脑、肾等器官功能或器质改变为特征的全身性疾病，近年来其发病率有上升的趋势。由于钩藤具有明显的降压、镇静、加速血流、降低血管阻力等作用，故钩藤已成为中医治疗高血压病的主要药物。钩藤中降压主要成分是钩藤碱和异钩藤碱。主要是通过直接和反射性地抑制了血管运动中枢，以及阻滞交感神经和神经节，使外周血管扩张、阻力降低所致。钩藤含的总生物碱有扩张血管降血压作用，对肝肾阴虚、头痛、眩晕者可平肝息风，清肝热、潜肝阳，与菊花配伍可祛风通络，清肝泻热而治高血压病头痛。但是中药材通常采用煎制成汤剂服用，但汤剂不利于贮存，携带和服用，而且通常缺乏缓释效果，不能平稳的控制血压，因此长期疗效欠佳。

发明内容

本发明目的在于，提供一种钩藤缓释片剂及其制备方法。本发明将钩藤碱或者钩藤总碱制备成缓释片剂，不仅解决了传统汤剂存在的诸多储存、携带及服用上的麻烦，而且使其具有缓释功效，能够有效减弱血浆药物浓度的波动，避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，减少了患者的给药次数，降低了医疗费用和毒副作用，提高了药物的利用率，更有利于高血压的治疗。

本发明的技术方案：一种钩藤缓释片剂，按照重量份计算，它是由钩藤碱或钩藤总碱1～30份与缓释辅料10～70份和其它辅料：致孔剂0.2～5份、填充剂10～45份、粘合剂0.5～20份、润湿剂5～15份、润滑剂0.1～2份、增溶剂0～5份、乳化剂0～10份、膜材料0～25份、遮光剂0～15份和溶剂0～25份制备而成。

前述的缓释辅料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸、海藻酸的可溶性或不溶性盐类、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类中的一种或几种。

前述的致孔剂为蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉、滑石粉、二氧化硅中的任意一种或几种；填充剂为乳糖、淀粉、可溶性淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素中的任意一种或几种；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、无水乙醇、各种配比的乙醇-水溶液中的任意一种或几种；润湿剂为水、无水乙醇、各种配比的乙醇-水溶液中的任意一种或几种；润滑剂为硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、淀粉、石蜡中的任意一种或几种；增溶剂为酒石酸、柠檬酸中的任意一种或两种；乳化剂为司盘80、司盘85中任意一种或两种；膜材料为聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂中任意一种或几种；遮光剂为二氧化钛；溶剂为水、乙醇、不同配比乙醇-水溶液中任意一种。

按照重量份计算，优选的钩藤缓释片剂是由钩藤碱或钩藤总碱5份与乙基纤维素50份、硬脂酸5份和乳糖41份、90%乙醇12份、滑石粉2份制成的。

前述的钩藤缓释片剂的制备方法为：按比例称取钩藤碱或钩藤总碱与缓释辅料，混合均匀，加入致孔剂、填充剂、粘合剂、润湿剂，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，再加润滑剂，压片，即得缓释片剂。

钩藤缓释片剂的另一种制备方法为：按比例称取钩藤碱或钩藤总碱与缓释辅料和其它辅料，混合均匀，置入包衣锅中，缓缓喷入用30～90%浓度的乙醇分散的聚丙烯酸树脂10～30重量份、聚乙烯吡咯烷酮3～25重量份、微晶纤维素5～25重量份，使成为小丸，干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.2重量份，压片，即得缓释片剂。

将前述缓释片剂进一步制成缓释薄膜包衣片剂的方法为：称取羟丙甲纤维素12重量份、丙二醇3重量份、二氧化钛3重量份、PEG6000 1重量份、十二烷基硫酸钠0.5重量份、滑石粉2重量份和水120重量份，混合，配制成包衣水混悬液，对缓释片剂包薄膜衣，即得缓释薄膜包衣片剂。

将前述缓释片剂进一步制成缓释肠溶包衣片剂的方法为：取聚丙烯酸树脂12重量份，按1g聚丙烯酸树脂-5mL乙醇的比例加入浓度为95%的乙醇中，放置过夜后加入邻苯二甲酸二乙酯10重量份和二氧化钛2重量份，搅匀，对缓释片剂包薄膜衣，即得缓释肠溶包衣片剂。

本发明缓释效果通过释放度(中国药典2005版附录第一法)转篮法测定，钩藤缓释片剂的释放度考察试验如下：

1.材料与仪器

1.1药品与材料：钩藤碱对照品，中国药品生物制品检定所；甲醇，色谱纯，天津市科密欧化学试剂开发中心；硬脂酸，天津市科密欧化工有限公司；钩藤碱缓释片、钩藤总碱缓释片（由贵州百花医药股份有限公司提供）。

1.2实验仪器：TU-1810型紫外可见分光光度计，北京普析；ZBS-8智能溶出试验仪，天津大学无线电厂；AB265-S型电子天平，安捷伦科技有限公司。

2.方法与结果

2.1紫外分析方法的确定

2.1.1测定波长的选择

精密称取钩藤碱对照品适量，以0.1mol／L盐酸溶液配制成稀溶液，分别取上述溶液并以0.1mol/L盐酸溶液为空白，按分光光度法在200～400nm范围内扫描,结果表明钩藤碱在245nm处有最大吸收，故选择钩藤碱在0.1mol/L盐酸溶液介质中以紫外分光光度法测定溶出度。

2.1.2干扰情况考察

按照处方配比，取各种辅科适量，制成不含钩藤总碱的模拟溶液适量，在波长200～400nm范围内进行扫描。结果表明在最大吸收245nm处无吸收，表明辅料对主药的测定均无干扰。

2.2体外释放度试验

2.2.1释放介质的选择

分别以蒸馏水、pH6.0磷酸盐缓冲液、0.1mol/L盐酸溶液为释放介质，测定药物体外释放度。结果显示不同的释放介质对片剂的释放有明显的影响，在0.1mol／L盐酸溶液中药物的释放曲线较好，故选择0.1mol／L盐酸溶液为释放介质。

2.2.2转速的选择

选择转速50、100、150r／min进行片剂的溶出实验，随着转速的增加，钩藤总碱缓释片剂的释放速度加快，但是当溶出仪转速达到100r／min以后，转速对释放行为影响不大，参照有关文献和05版药典标准，确定转速为100r／min。

2.2.3释放度测定

按释放度测定法(中国药典2005版附录第一法)转篮法，以0.1mol／L的盐酸900ml作为溶出介质，转速为100r／min，温度为37±5℃，依法测定，分别在1、2、4、6、8、10、12h取样5ml，同时补充同体积同温度的溶出介质，经0.45μm微孔滤膜过滤后，以0.1mol／L的盐酸为空白，在245nm处测定吸光度，计算累积释放度，绘制体外释放时间曲线图，结果表明钩藤总碱缓释片剂释放缓慢且释放完全，10小时释放量已达80％以上。

本发明缓释片剂与普通片剂的药效学对照实验如下：

按照本发明方法制备缓释片，并制备相同含量的普通片后，进行如下药效学实验，结果证实钩藤碱缓释片减慢了药物的释放，从而使药物的吸收过程相应延缓和持续，在体内维持较长时间的有效血药浓度，药效比较稳定。实验内容如下：

1、实验材料

1.1药品与试剂

钩藤碱缓释片(自制，30mg/片)，钩藤碱普通片(自制，30mg/片)，钩藤碱对照品(广西中医药研究所提供)；0.9%氯化钠注射液；肝素钠注射液；戊巴比妥钠。甲醇、乙腈为色谱纯，水为重蒸馏水，其他试剂均为分析纯。

1.2实验仪器

MP150型生理记录仪、超声多普勒血流仪(美国BIOPAC公司生产)，DH140人工呼吸机(浙江医科大学仪器实验厂生产)，岛津LC10ATvp高效液相色谱仪，岛津色谱工作站，高速离心机(北京医用离心机厂生产)，0.45μm微孔滤膜。

1.3实验动物

健康成年杂种犬60条，体质量(10.68±0.89)kg，雌雄兼用。

2、实验方法

2.1动物分组

将杂种犬禁食12h（自由饮水），随机分成两组，每组各30只，分别进行钩藤碱缓释片与钩藤碱片的药动学试验。每组均按观察时间点[缺血15min(给药前)、给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h]又各分成10组，每组3只。

2.2模型的建立及给药方法

动物经戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉，分离食管以备给药用；气管插管，连接电动呼吸机，左侧第四肋间开胸，暴露心脏，剪开心包，做心包床，分离冠状动脉左旋支，2.5mm内径的超声血流量仪探头测定冠脉血流量，同步记录于16导生理仪，分离颈总静脉，插入静脉插管至冠状静脉窦(管内充满1000u/ml的肝素生理盐水)，以备抽血用。分离股静脉，插管并予以生理盐水补液。在左冠状动脉前降支第2～3分支间游离冠状动脉，穿线以备结扎造模；缝置多点固定式心外膜电极，连接16导生理记录仪，描记心外膜电图。经食道给予钩藤碱缓释片(5mg/kg)或钩藤碱片(5mg/kg)，于缺血15min (给药前)、给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h分别采集相应时间点的血样。

2.3血浆样品的处理及测定

2.3.1 血药浓度的测定　

色谱条件：色谱柱C18柱（25cm×4.6mm）；流动相为甲醇∶水(55∶45)含10mmol/L三乙胺，HAc调pH=7.5；流速：1ml/min；测定波长：254nm；在所拟色谱条件下，钩藤碱的理论塔板数不低于1200。血浆样品处理方法：取静脉血2ml置肝素化试管中，3000r/min离心10min，精密量取血浆样品0.4 mL，加1mol/L的H ₂ SO ₄ 溶液2mL，将pH值调至1.5，加入乙酸乙酯1.5mL，涡漩混2min，置振荡器上振摇30min(150次/min)，离心30min(4000r/min)，吸取有机层，重复萃取2次，将溶媒层合并后，置45℃水浴，并在氮气流下挥干，残渣用0.1ml甲醇溶解，备用。

2.3.2方法学评价

血浆中杂质峰不干扰样品的检测,钩藤碱标准曲线回归方程为Y=1124.1X-38.269(r=0.9972) ，最低检测限10μg/mL，线性范围为1.1～78.4μg/ml，回收率高于90.17%，日内与日间差均小于5.65%。

2.4数据分析：本实验所得的血药浓度数据采用DAS2.0药动学程序进行分析。

3、结果

3.1药动学结果

血药浓度-时间曲线经拟合符合二室模型，药动学参数见表1。

从表1可知，缓释片中指标成分钩藤碱达到最大血药浓度的时间t _max 分别为4h、3h，普通片的t _max 为药后1h。缓释片与普通片比较，具有药物缓慢释放、血药浓度波动较小的特点。

3.2药效学实验结果

将动物造模后，冠脉流量应呈下降趋势，给药普通片或缓释片后，冠脉流量均有明显改善，实验结果见表2。

从表2可知，缓释片在药后10h仍具有扩张冠脉流量的作用，而普通片在药后4h冠脉流量已低于结扎冠脉前的基础值。缓释片与普通片比较，具有维持时间长的特点。

以时间t为横坐标，效应值的对数为纵坐标作图，求出“消除相”方程，该方程的斜率b乘以2.303得消除速率常数k，从而可计算药效呈现半衰期t _1/2(E) ，用残数法可得效应消除半衰期t _1/2(ED) 和效应峰时tp。结果见表3。

从表3可知，将缓释片与普通片药效动力学参数的相应比值比较，吸收速率常数为0.44倍；效应呈现半衰期为2.04倍；消除速率常数为0.49倍；效应消除半衰期为2.29倍；效应峰时为2.05倍。提示钩藤碱缓释片减慢了药物的释放，从而使药物的吸收过程相应延缓和持续，在体内维持较长时间的有效血药浓度，药效比较稳定。

钩藤碱缓释片与钩藤碱片组单剂量用药后，扩张冠脉流量时间-效应曲线见图1。

从图1可知，缓释片与普通片比较，其扩冠效应-时间曲线的达峰时间明显延长，峰浓度缓慢降低，提示缓释片减慢了药物的释放，从而使其扩冠效应过程相应延缓和持续。

本实验通过药效动力学参数的比较，证实了钩藤碱缓释片减慢了药物的释放，从而使药物的吸收过程相应延缓和持续，在体内维持较长时间的有效血药浓度，药效比较稳定。

应用本发明方法制备的缓释片剂，根据《中华人民共和国药典》 2005年版的有关要求，检查项目为装量差异、有关物质检查、含量测定等，本发明产品均符合药典要求。

根据《中华人民共和国药典》2005年版的有关要求，对本发明产品的稳定性进行了研究，考察了温度37±1℃，相对湿度75％，当月考察一次后，以后1到3月每月考察1次，共考察3个月，各项考察指标与放置前比较均未见明显变化。

与现有技术相比，本发明通过缓释技术，使药物缓慢释放，能够有效降低血浆药物浓度的波动，避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高了药物的利用率，降低医疗费用；减少药物自身对胃肠道的直接刺激，从而减少其副作用的发生，使患者更易耐受，有利于长期治疗，更有利于高血压的治疗。本发明也简化了工艺，使片剂制备过程更加易于操作，携带与服用的方便性也大大增强，解决了现有技术存在的问题，达到了发明目的。另外薄膜包衣片剂和肠溶包衣片剂不但能防潮、避光、掩味、耐磨，而且不易霉变，容易崩解，大大提高了药物的溶出度、生物利用度和药物有效期。

附图说明：

图1是两种剂型用药后扩张冠脉血流量与时间的关系曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1：称取钩藤碱或钩藤总碱1g、羟丙甲基纤维素 45g、乳糖41.6g，混合均匀，加入浓度为5%、含17g聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，再加0.5g硬脂酸镁作为润滑剂，压片，即得缓释片剂。

实施例2：称取钩藤碱或钩藤总碱3g、聚羧乙烯45g、乳糖50g，混合均匀，加入浓度为7%、含10g羟丙甲纤维素的45%乙醇溶液，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入1g滑石粉作为润滑剂，压片，即得缓释片剂。

实施例3：称取钩藤碱或钩藤总碱5g、海藻酸钠37g、海藻酸钙3g、乳糖46g，混合均匀，加入15g无水乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入1.7g硬脂酸镁作为润滑剂，压片，即得缓释片剂。

实施例4：称取钩藤碱或钩藤总碱5g、乙基纤维素50g、硬脂酸5g、乳糖41g，混合均匀，加入20g 90%乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入2g滑石粉作为润滑剂，压片，即得缓释片剂。

实施例5：称取钩藤碱或钩藤总碱10g、乙基纤维素36.25g、乳糖43g，混合均匀，加入10g 30%乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入0.5g硬脂酸镁作为润滑剂，压片，即得缓释片剂。

实施例6：称取钩藤碱或钩藤总碱7g、乳糖40g、微晶纤维素21g，混合均匀，置入包衣锅中，缓缓喷入用30～90%浓度的乙醇35ml分散的聚丙烯酸树脂20g、聚乙烯吡咯烷酮10g、微晶纤维素5g，使成为小丸（全部过16目筛），干燥，整粒，压片，即得缓释片剂。

实施例7：称取钩藤碱或钩藤总碱5g、海藻酸钠37g、海藻酸钙3g、乳糖46g，混合均匀，加入9g 50%乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入0.5g滑石粉作为润滑剂，压片，即得缓释片剂。另取羟丙甲纤维素12g、丙二醇3g、二氧化钛3g、PEG6000 1g、十二烷基硫酸钠0.5g、滑石粉2g和水120ml配制成包衣水混悬液，对已制得的缓释片剂包薄膜衣，即得缓释薄膜包衣片剂。

实施例8：称取钩藤碱或钩藤总碱10g、乙基纤维素36.25g、乳糖43g，混合均匀，加入12g 75%乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入0.5g硬脂酸镁或滑石粉作为润滑剂，压片，即得缓释片剂。另准确称取聚丙烯酸树脂12g加入60ml浓度为95％乙醇中，放置过夜后，加入邻苯二甲酸二乙酯10g、二氧化钛2g，混匀，对已制得的缓释片剂包薄膜衣，即得缓释肠溶包衣片剂。

Claims

1. 一种钩藤缓释片剂，其特征在于：按照重量份计算，它是由钩藤碱或钩藤总碱5份与乙基纤维素50份、硬脂酸5份和乳糖41份、90%乙醇12份、滑石粉2份制成的。

2. 如权利要求1所述的钩藤缓释片剂的制备方法，其特征在于：按比例称取钩藤碱或钩藤总碱与乙基纤维素、硬脂酸，混合均匀，加入乳糖和90%乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，再加滑石粉，压片，即得缓释片剂。

3. 一种钩藤缓释薄膜包衣片剂的制备方法，其特征在于：按照重量份计算，称取钩藤碱或钩藤总碱5份与乙基纤维素50份、硬脂酸5份，混合均匀，加入乳糖41份和90%乙醇12份，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，再加滑石粉2份，压片，得缓释片剂；然后称取羟丙甲纤维素12重量份、丙二醇3重量份、二氧化钛3重量份、PEG6000 1重量份、十二烷基硫酸钠0.5重量份、滑石粉2重量份和水120重量份，混合，配制成包衣水混悬液，对缓释片剂包薄膜衣，即得缓释薄膜包衣片剂。

4. 一种钩藤缓释肠溶包衣片剂的制备方法，其特征在于：按照重量份计算，称取钩藤碱或钩藤总碱5份与乙基纤维素50份、硬脂酸5份，混合均匀，加入乳糖41份和90%乙醇12份，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，再加滑石粉2份，压片，得缓释片剂；然后取聚丙烯酸树脂12重量份，按1g聚丙烯酸树脂-5mL乙醇的比例加入浓度为95%的乙醇中，放置过夜后加入邻苯二甲酸二乙酯10重量份和二氧化钛2重量份，搅匀，对缓释片剂包薄膜衣，即得缓释肠溶包衣片剂。