ES2719900T3 - Combinación farmacéutica de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol y pregabalina o gabapentina - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende como componente/s: (a) el compuesto (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I'),**Fórmula** o una sal de adición de ácido del mismo, y (b) al menos un antiepiléptico seleccionado del grupo que consiste en pregabalina y gabapentina, con la condición de que (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I') no sea un tapentadol de liberación lenta.
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación farmacéutica de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol y pregabalina o gabapentina
La presente invención se refiere a una combinación que comprende como componentes (a) al menos un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, y (b) al menos un antiepiléptico, una formulación farmacéutica y una forma de dosificación que comprende dicha combinación, así como un procedimiento para tratar el dolor, por ejemplo, dolor neuropático, en el que los componentes (a) y (b) se administran de forma simultánea o secuencial a un mamífero, por lo que el componente (a) se puede administrar antes o después del componente ( b) y donde los componentes (a) o (b) se administran al mamífero a través de la misma vía de administración o de una distinta. El tratamiento de trastornos de dolor crónico y agudo es extremadamente importante en medicina. En la actualidad, existe una demanda mundial de tratamientos adicionales contra el dolor, no exclusivamente basados en opioides, pero altamente eficaces. La urgente necesidad de acción para el tratamiento orientado al paciente y el tratamiento intencional de los trastornos dolorosos, que se considera que significa el tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, se documenta en la gran cantidad de artículos científicos que han aparecido recientemente en el campo de la analgesia aplicada y el trabajo de investigación básica sobre la nocicepción.
Incluso si los analgésicos que se usan actualmente para tratar el dolor, por ejemplo, los opioides, los inhibidores de la recaptación de NA y 5HT, los AINE y los inhibidores de la COX, son analgésicamente eficaces, los efectos secundarios a veces ocurren. WO 01/13904 describe combinaciones de sustancias que comprenden un material de tramadol y un fármaco anticonvulsivo, las cuales muestran efectos superaditivos en la administración. Debido al efecto superaditivo, se puede reducir la dosis total y, en consecuencia, el riesgo de efectos secundarios no deseados.
Por lo tanto, era un objeto de la presente invención encontrar combinaciones adicionales que tuvieran propiedades mejoradas. También fue un objeto de la presente invención encontrar combinaciones adicionales que sean adecuadas para el tratamiento del dolor y que preferiblemente muestren menos efectos secundarios no deseados en comparación con sus componentes individuales, si se administran en dosis eficaces.
Se ha hallado que una combinación que comprende (a) al menos un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol y (b) al menos un antiepiléptico muestra un efecto analgésico. Si estos componentes están presentes en la composición en una relación de peso tal que se observe un efecto supraaditivo o sinérgico tras la administración a los pacientes, la dosis administrada global puede reducirse, de modo que se producirán menos efectos secundarios no deseados.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende como componentes
(a) el compuesto (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-propil)-fenol de fórmula (I'),
con la condición de que (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I') no sea un tapentadol de liberación lenta.
El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I), sus estereoisómeros y las sales correspondientes de los mismos, así como los procedimientos para su preparación, son bien conocidos, por ejemplo,
por US 6.248.737 B1.
El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de acuerdo con el componente (a) puede estar presente en la composición farmacéutica de la invención en forma de una sal de adición de ácido, por lo que cualquier ácido adecuado capaz de formar tal sal de adición puede ser utilizado.
La conversión de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol en una sal de adición correspondiente, por ejemplo, a través de la reacción con un ácido adecuado, puede efectuarse de una manera bien conocida por los expertos en la técnica. Los ácidos adecuados incluyen, entre otros, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de sal se efectúa preferiblemente en un disolvente, por ejemplo dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona.Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa es también adecuado para la preparación de clorhidratos.
Los antiepilépticos, que a menudo también se conocen como anticonvulsivos, son bien conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, barbituratos y derivados, tales como metilfenobarbital, fenobarbital, primidona, barbexaclona y metarbital; derivados de hidantoína tales como etotoína, fenitoína, ácido amino (difenilhidantoína) valérica, mefenitoína y fosfenitoína; derivados de oxazolidina tales como parametadiona, trimetadiona y etadiona; derivados de succinimida tales como etosuximida, phensuximida y mesuximida; derivados de benzodiazepina tales como clonazepam; derivados de carboxamida tales como carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina y rufinamida; derivados de ácidos grasos tales como ácido valproico, valpromuro, ácido aminobutírico, vigabatrina, progabida y tiagabina; u otros antiepilépticos, como sultiamo, fenacemida, lamotrigina, felbamato, topiramato, gabapentina, feneturida, levetiracetam, brivaracetam, selectracetam, zonisamida, pregabalina, stiripentol, lacosamida y beclamida. Estas clases de antiepilépticos mencionadas anteriormente y la mayoría de sus representantes individuales se enumeran, por ejemplo, en la clasificación de sustancias químicas terapéuticas anatómicas (ATC) de acuerdo con [N03] de acuerdo con la utilización de la OMS para la clasificación de ingredientes farmacéuticamente activos (edición preferida: Enero 2008 o 2009).Con respecto a los detalles adicionales del índice ATC, se hace referencia a U. Fricke, J. Günther, Anatomischtherapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt: Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung. ATC-Index mit DDD-Angaben, Wissenschaftliches Institut der AOK; y Swiss Pharmaceutical Society, Index Nominum: International Drug Directory, CRC Press; 18th edition (31 de enero de 2004).
Otros antiepilépticos adecuados incluyen, por ejemplo, mexiletina, retigabina y ralfinamida. Se sabe que algunos antiepilépticos son útiles en el tratamiento del dolor neuropático. En una realización de la presente invención, uno o más de estos antiepilépticos se usan como componente (b).
También se incluyen estereoisómeros, sales, solvatos, polimorfos y derivados del componente antiepiléptico, así como mezclas de cualquiera de los anteriores.
El antiepiléptico de acuerdo con el componente (b) se selecciona del grupo que consiste en pregabalina y gabapentina.
En otra realización de la combinación de la invención, el antiepiléptico de acuerdo con el componente (b) es pregabalina.
En otra realización más de la combinación de la invención, el antiepiléptico de acuerdo con el componente (b) es (S)-pregabalina.
Otra realización específica de la presente invención es una combinación que comprende (a) (1R, 2R)-3- (3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, o una de sus sales de adición de ácido, como la sal de adición del clorhidrato, y (b) pregabalina.
Otra realización específica más de la presente invención es una combinación que comprende (a) (1R, 2R)-3- (3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, o una sal de adición de ácido del mismo tal como sal de adición de clorhidrato, y (b) (S)-pregabalina.
Algunos antiepilépticos comprenden grupos funcionales, por ejemplo, grupos ácidos como grupos carboxi que pueden formar sales con el componente 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I), por lo tanto
incorporan ambos componentes (a) y (b) en la misma sal.
Por lo tanto, en otra realización de la presente invención, la combinación de la invención comprende los componentes (a) y (b) en forma de una sal formada a partir de estos dos componentes. Dicha formación de sal puede ser parcial, es decir, la composición de la invención comprende uno o ambos de estos componentes también en su forma no salina, o la formación de la sal puede ser esencialmente completa.
Ambos componentes (a) y (b) como parte de la combinación de la invención pueden administrarse en cantidades hasta su dosis diaria máxima, que es conocida por los expertos en la materia. El compuesto pregabalina puede administrarse preferiblemente a un paciente en una dosis diaria de 1 a 1200 mg, el compuesto gabapentina puede administrarse preferiblemente a un paciente en una dosis diaria de 1 a 5000 mg.
El compuesto (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol se puede administrar preferiblemente a un paciente en una dosis diaria de 25 a 1000 mg, particularmente preferiblemente en una dosis de 50 a 800 mg, más particularmente preferiblemente en una dosis de 100 a 600 mg. Cuando se administra como parte de la combinación inventiva, la cantidad administrada por día del componente (a) y/o componente (b) puede ser menor que la dosis diaria máxima respectiva y ser, por ejemplo, 75 ± 15 % en peso, 75 ± 10 % en peso, 75 ± 5 % en peso, 50 ± 15 % en peso, 50 ± 10 % en peso, 50 ± 5 % en peso, 25 ± 15 % en peso, 25 ± 10 % en peso y 25 ± 5 % en peso para cada uno de los componentes.
En otra realización de la presente invención, la combinación de la invención puede contener los componentes (a) y (b) esencialmente en una relación equieficaz.
En una realización adicional de la combinación de la invención, los componentes (a) y (b) están presentes en una relación en peso tal que la composición resultante ejercerá un efecto supraaditivo o sinérgico tras la administración a un paciente. Las relaciones en peso adecuadas pueden determinarse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Ambos componentes (a) y (b) también pueden estar presentes en la combinación de la invención en proporciones que se desvían de la relación equieficaz. Por ejemplo, cada uno de los componentes podría estar presente en un rango de 1/50 de la cantidad efectiva a 50 veces la cantidad efectiva, de 1/20 de la cantidad efectiva a 20 veces la cantidad efectiva, de 1/10 de la cantidad equivalente a 10 veces la cantidad efectiva, de 1/5 de la cantidad efectiva a 5 veces la cantidad efectiva, de 1/4 de la cantidad efectiva a 4 veces la cantidad efectiva, de 1/3 de la cantidad efectiva a 3 veces la cantidad efectiva o desde la mitad de la cantidad efectiva hasta 2 veces la cantidad efectiva. En otra realización de la presente invención, los componentes (a) y (b) pueden administrarse en un régimen de dosificación específico para tratar el dolor, por ejemplo, dolor neuropático. Los componentes (a) y (b) se pueden administrar de forma simultánea o secuencial entre sí, en cada caso a través de la misma o distintas vías de administración.
Otro aspecto de la presente invención es, por lo tanto, un procedimiento para tratar el dolor, caracterizado porque los componentes (a) y (b) se administran de manera simultánea o secuencial a un mamífero, donde el componente (a) se puede administrar antes o después del componente (b) y en el que los componentes (a) o (b) se administran al mamífero a través de la misma vía de administración o de una distinta.
El término dolor como se usa en este documento incluye, entre otros, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor de migraña y dolor oncológico.
Las vías de administración adecuadas incluyen, entre otras, la administración por vía oral, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea y rectal. Las combinaciones de la invención son toxicológicamente seguras y, por lo tanto, son adecuadas para el tratamiento de mamíferos, particularmente humanos, lo que incluye bebés, niños y adultos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de la invención como se describe en el presente documento y uno o más agentes auxiliares.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende una combinación de la invención como se describe en el presente documento y uno o más agentes auxiliares.
En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de la invención comprende adicionalmente cafeína.
En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de la invención es adecuada para administrarse por vía oral, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intrateca, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea o rectal.
Las formulaciones y formas de dosificación de la invención pueden contener agentes auxiliares, por ejemplo, excipientes, material de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. La selección de agentes auxiliares y de las cantidades de los mismos a usar depende, por ejemplo, de cómo se administre el medicamento, por ejemplo, por vía oral, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intramuscular, intranasal o local, por ejemplo, para infecciones de la piel, de las membranas mucosas o del ojo.
Los agentes auxiliares adecuados en el contexto de esta invención son, en particular, cualquier sustancia conocida por un experto en la técnica útil para la preparación de formulaciones galénicas. Los ejemplos de agentes auxiliares adecuados incluyen, entre otros: agua, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metil celulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma de acacia, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerol, lauril sulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato de sodio, éster de ácido graso de polipropileno y polioxietileno, ácido graso éster de sorbitán, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, óxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
Las formulaciones farmacéuticas (formas de dosificación) en forma de comprimidos, comprimidos efervescentes, comprimidos masticables, grageas, cápsulas, gotas, jugos o jarabes son, por ejemplo, adecuados para la administración oral. Las formulaciones farmacéuticas orales también pueden darse en forma de multiparticulados tales como gránulos, microesferas, esferas, cristales y similares, comprimidos opcionalmente en un comprimido, rellenos en una cápsula, rellenos en un sobre o suspendidos en un medio líquido adecuado. Las formulaciones farmacéuticas orales también pueden estar equipadas con un recubrimiento entérico.
Las formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para administración parenteral, tópica e inhalatoria incluyen, entre otras, soluciones, suspensiones, preparaciones secas y aerosoles fácilmente reconstituibles.
Los supositorios son una formulación farmacéutica adecuada para la administración por vía rectal. Las formulaciones en un depósito, en forma disuelta, por ejemplo, en un parche opcionalmente con la adición de agentes para promover la penetración en la piel, son ejemplos de formulaciones adecuadas para administración por vía percutánea.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden producirse utilizando materiales, medios, dispositivos y procesos que son bien conocidos en la técnica anterior de formulaciones farmacéuticas, como se describe, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (ed.),17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1985), en particular en la parte 8, capítulos 76 a 93.Para obtener una formulación farmacéutica sólida tal como un comprimido, por ejemplo, los componentes de la composición farmacéutica pueden granularse con un excipiente farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas farmacéuticamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición sólida que contenga los componentes en una distribución homogénea. Se entiende que el término "distribución homogénea" significa que los componentes se distribuyen uniformemente en toda la composición, de modo que dicha composición se puede dividir fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas, como comprimidos, píldoras o cápsulas y similares. La composición sólida se divide entonces en formas de dosis unitarias.
Si el componente (a) se va a liberar antes del otro componente, por ejemplo al menos 30 minutos o 1 hora antes, se pueden preparar formulaciones farmacéuticas que tengan un perfil de liberación correspondiente. Un ejemplo de una formulación de este tipo es un sistema de liberación impulsado osmóticamente para lograr una liberación retardada de un componente a través de un recubrimiento que contiene el otro componente que, por lo tanto, fue liberado anteriormente. En un sistema de liberación de este tipo, que es particularmente adecuado para la administración por
vía oral, al menos parte, y preferiblemente toda la superficie del sistema de liberación, preferiblemente aquellas partes que entrarán en contacto con el medio de liberación, son semipermeables, preferiblemente equipadas con un recubrimiento semipermeable, por lo que la/s superficie/s es permeable/s al medio de liberación, pero sustancialmente, preferiblemente en su totalidad, impermeable al ingrediente activo, a la/s superficie/s y/u opcionalmente el recubrimiento que comprende al menos una abertura para liberar el ingrediente activo. Además, precisamente esa/esas superficie/es que está/están en contacto con el medio de liberación está/están provista/s de un recubrimiento que contiene y libera el otro componente. Esto se toma preferiblemente como un sistema en forma de comprimido que comprende una abertura de liberación, un núcleo de composición farmacéutica osmótica, una membrana semipermeable y una porción de polímero que ejerce presión sobre el hinchamiento. Un ejemplo adecuado de este tipo de sistema es el sistema distribuido por ALZA Corporation, EE. UU., con los nombres comerciales OROS®, en particular, el sistema OROS® Push-Pull™, el sistema OROS® Delayed Push-Pull™, el sistema OROS® Multi-Layer Push-Pull™, el sistema OROS® Push-Stick y también, en casos específicos, el L OROS™. Las realizaciones y ejemplos de sistemas de liberación impulsados por osmótica se describen, por ejemplo, en las patentes de e E . U U . 4.765.989., 4.783.337y 4.612.008,
Un ejemplo adicional de una formulación farmacéutica adecuada es un comprimido de gel matricial, como los productos desarrollados por Penwest Pharmaceuticals (por ejemplo, con TimeRX).Ejemplos adecuados se proporcionan en las patentes de EE.UU. 5.330.761, 5.399.362, 5.472.711 y 5.455.046Particularmente adecuada es una formulación de matriz retardante, con una distribución no homogénea de la composición farmacéuticamente activa, por lo que el componente (a) puede distribuirse en la región externa (la parte que entra en contacto con el medio de liberación más rápidamente) de la matriz y el otro componente se distribuye dentro de la matriz. Al entrar en contacto con el medio de liberación, la capa de la matriz externa inicialmente (y rápidamente) se hincha y libera primero el primer componente, seguido de la liberación bastante (más) retardada del otro componente. Los ejemplos de una matriz adecuada incluyen matrices con 1 a 80 % en peso de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo adicional de una matriz adecuada se puede inferir de US 4.389.393.
La cantidad de la combinación farmacéuticamente activa de la invención que se administrará al paciente puede variar de acuerdo con distintos factores bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, el peso del paciente, la vía de administración o la gravedad de la enfermedad.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de una combinación de la invención como se describe en el presente documento para el tratamiento del dolor, que incluye dicho dolor preferiblemente pero no limitado a dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor de migraña y dolor oncológico.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de una combinación de la invención como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, que incluye dicho dolor preferiblemente pero no limitado a dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor de migraña y dolor oncológico.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar el dolor en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de una combinación de la invención como se describe en el presente documento al mamífero.
Procedimientos farmacológicos:
Experimentos in vivo de acuerdo con Chung
Las proporciones en peso de los componentes (a) y (b) que conducirán a un efecto supraaditivo/sinérgico de las composiciones de la invención se pueden determinar en la prueba de Kim & Chung como se describe en Kim SH, Chung JM. An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992; 50:355-63.Dicha referencia se incorpora aquí como referencia y forma parte de la divulgación.
Se aplicaron ligaduras a los nervios espinales L5/L6 izquierdos de ratas Sprague-Dawley macho (140-160 g de peso corporal, Janvier, Genest St. Isle, Francia).Los animales desarrollaron alodinia táctil en la pata ipsilateral.Tres a cuatro semanas después de la operación, se midió el umbral de referencia de la alodinia táctil (umbral de extracción) en la pata trasera ipsilateral y contralateral con un anestesiómetro von Frey electrónico (Somedic, Suecia).Después del ensayo y la medición de la referencia, se disolvieron clorhidrato de (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol (en lo sucesivo, "clorhidrato de tapentadol" o "tapentadol-HCI"), (S)-pregabalina, así como la
combinación de la invención de tapentadol-HCI y (S)-pregabalina, cada uno en una disolución de NaCI al 0,9 % y se inyectaron por vía intravenosa (iv) (volumen de aplicación 5 ml/kg).Los animales se asignaron al azar a grupos de 10 para cada dosis de prueba y excipiente (solución de NaCl al 0,9 %) y los umbrales de extracción táctil se analizaron 0,5 h antes de la administración y en distintos puntos temporales (0,5, 1 y 3 horas) después de la administración por vía intravenosa. Se evaluaron en las patas traseras ipsi y contralaterales. La mediana del umbral de extracción para cada animal en un momento dado se calcula a partir de cinco estimulaciones individuales con el filamento de von Frey electrónico. Los umbrales de extracción de las patas lesionadas se expresan como % MPE (efecto máximo posible) comparando el umbral prefármaco de los animales Chung (= 0 % MPE) y el umbral control de los animales de referencia (100 % MPE).Un valor de corte se establece en 100 % MPE. El efecto de cada compuesto y excipiente se calcula para cada punto temporal de prueba como el valor % MPE interindividual.
Los datos (eficacia antialodínica (% MPE), ipsilateral, umbral de retirada de la pata (g), ipsi y conralateral) se analizaron mediante un análisis de varianza de dos factores (ANOVA) con medidas repetidas. En los casos en los que se produjo un efecto estadísticamente significativo del tratamiento, se realizó un análisis a posteriori con el ajuste de Bonferroni. Los resultados se consideraron estadísticamente significativos si P <0,05.DE50 Los valores y los intervalos de confianza del 95 % (IC del 95 %) se determinaron para la eficacia antialodínica (% MPE) en el momento del efecto máximo para cada fármaco mediante análisis de regresión.
El análisis de los resultados se realizó mediante comparación estadística del aditivo teórico DE.50-valor con la DE determinada experimentalmente50-valor de la denominada combinación de relación fija (análisis isobolográfico de acuerdo con Tallarida RJ, Porreca F y Cowan A.Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms. Life Sci 1989; 45:947-61, que se incorpora aquí como referencia y forma parte de la presente divulgación).
Resultados:
El clorhidrato de tapentadol (0.1, 0,316, 1, 3.16 y 10 mg/kg iv) mostró un aumento dependiente de la dosis en el umbral de extracción de la pata trasera ipsilateral con una eficacia del 94% de MPE y un valor de DE50 (intervalo de confianza del 95 %) de 1,65 (1,20 - 2,35) mg/kg iv calculado a partir del efecto pico frente a los valores de control a los 30 min después de la administración.
La (S)-regabalina (0,1, 3,16 y 10 mg/kg iv) mostró un aumento dependiente de la dosis en el umbral de retirada de la pata trasera ipsilateral con una eficacia del 67 % de MPE y un valor de DE50 (intervalo de confianza del 95 %) de 4,20 (3,37 - 5,43) mg/kg iv calculado a partir del efecto pico frente a los valores de control a los 30 min después de la administración.
El clorhidrato de tapentadol y la (S)-pregabalina muestran una diferencia de potencia que equivale a un factor 2,5 basado en valores de DE5030 minutos después de la administración. Se probaron combinaciones en una proporción fija de 1 : 2,5 (clorhidrato de tapentadol : (S)-pregabalina) en dosis de 0,1 mg/kg 0,25 mg/kg; 0,3 mg/kg 0,75 mg/kg, 1 mg/kg 2,5 mg/kg iv clorhidrato de tapentadol (S)-pregabalina, respectivamente. Estas combinaciones mostraron un aumento dependiente de la dosis en el umbral de extracción de la pata trasera ipsilateral. La combinación de dosis más alta probada mostró una eficacia total con un 89 % de MPE. La potencia fue cuantificada por un valor de DE50 (intervalo de confianza del 95 %) de 0,83 (0,74 - 0,92) mg/kg iv calculado a partir del efecto máximo frente a los valores de control 30 min después de la administración.
Los resultados del análisis isobolográfico se resumen en la siguiente tabla 1.
Tabla 1:
El valor de DE50 experimental (intervalo de confianza del 95 %) de 0,83 (0,74 - 0,92) mg/kg iv de la combinación de la invención está por debajo del valor de DE50 teórico (intervalo de confianza del 95 %) de 2,91 (2,28 - 3,54) mg/kg iv y es estadísticamente significativo (p <0,001) en comparación con la línea de aditividad. Por lo tanto, la interacción del clorhidrato de tapentadol y (S)-pababalina es sinérgica.
El análisis de los umbrales de retirada de la pata contralateral reveló efectos antinociceptivos significativos del clorhidrato de tapentadol y (S)-pregabalina a 10 mg/kg iv, mientras que no se observó un efecto antinociceptivo estadísticamente significativo a la dosis más alta de la combinación inventiva. Por lo tanto, la actividad antialodínica sinérgica del clorhidrato de tapentadol y (S)-pababalina produce una reducción de los efectos secundarios antinociceptivos.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1 Una combinación que comprende como componente/s:(a) el compuesto (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I'),
o una sal de adición del ácido del mismo, y(b) al menos un antiepiléptico seleccionado del grupo que consiste en pregabalina y gabapentina,con la condición de que (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I') no sea un tapentadol de liberación lenta. - 2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal de adición de ácido es clorhidrato.
- 3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque los componentes (a) y (b) están presentes como una sal formada a partir de estos dos componentes.
- 4. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque los componentes (a) y (b) están presentes en una relación en peso tal que la composición ejercerá un efecto sinérgico sobre la administración a un paciente.
- 5. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y opcionalmente uno o más agentes auxiliares.
- 6. Una forma de dosificación que comprende una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y opcionalmente uno o más agentes auxiliares.
- 7. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque es adecuada para administración por vía oral, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea o rectal.
- 8. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque uno o ambos de los componentes (a) y (b) está/n presentes en forma de liberación controlada.
- 9. La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizada porque además contiene cafeína.
- 10. Uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
- 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el dolor se selecciona entre dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor de migraña y dolor oncológico.
- 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración simultánea o secuencial de los componentes (a) y (b), donde el compuesto (a) puede administrarse antes o después del compuesto (b) y donde los compuestos (a) o (b) se administran al mamífero ya sea por la misma o por otra vía de administración.
- 13. Combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento del dolor.
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