KR101464053B1 - 4-메틸피라졸 배합물 - Google Patents

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Abstract

약 55℃ 이하의 저장 조건 하에서 안정한 4-메틸피라졸(4-MP) 배합물이 본원에서 제공된다.

Description

4-메틸피라졸 배합물{4-METHYLPYRAZOLE FORMULATIONS}
본원에는 약 55℃ 이하의 저장 조건하에서 안정한 4-메틸피라졸(4-MP) 배합물이 제공된다.
4-메틸피라졸(포메피졸 또는 4-MP로도 알려져 있음)은 에탄올을 알콜 데하이드로게나제(ADH)에 의해 산화시켜 아세트알데하이드로 만들고, 이것을 다시 알데하이드 데하이드로게나제(ALDH)에 의해 산화시켜 아세트산으로 만드는 2단계 대사 제거 경로의 일부로서 알콜을 산화시키는 효소인 ADH를 저해한다. 4-MP는 에틸렌 글라이콜 또는 메탄올 중독의 치료를 위해 미국 식품의약국에 의해 승인되었다. 예를 들어, 스캘리(Scalley) 등의 문헌{American Family Physician 2002, 66, 807-812] 참조. 4-MP의 이 승인된 용도는 높은 투여량 범위, 예를 들어 최초 투여시 20mg/kg 체질량, 이어 매 12시간마다 15mg/kg의 추가적인 투여량을 필요로 하는데, 이는 의사의 주의하에 정맥내로 투여된다.
10mg/kg 미만의 4-MP 투여량의 투여는 알콜을 소비한, ALDH가 감소되거나 없는 개체에서 에탄올 불내증(intolerance) 또는 알데하이드 축적 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
예를 들어 에탄올 불내증을 치료하는데 사용되는 4-MP의 투여량의 투여와 관련하여 환자의 순응성은 자가-투여, 특히 경구 투여에 적합한 4-MP 배합물의 개발에 의해 개선될 수 있다. 또한, 개체에 투여하는데 적합한 4-MP의 이용가능한 고체 배합물을 갖는 것이 유리하다. 고체 배합물은 액체 배합물보다 흘리고/흘리거나 새는 경향이 더 적으며, 포장하기가 더 용이하고, 자가-투여하기가 더욱 용이하다.
저장 조건하에서 안정하게 유지되는, 개체에 투여하기 위한 4-MP의 고체 배합물을 제조하기는 어려운 것으로 입증되었다.
따라서, 저장 조건하에서 안정한, 임의적으로는 단위 투여 형태의, 4-MP를 포함하는 고체 배합물을 구하고자 한다.
본원에는 4-메틸피라졸(4-MP)을 포함하는 배합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 배합물은 저장 안정성이다. 전형적으로, 본원에서 제공되는 배합물은 경구 투여에 적합하다.
하나의 양태에서는, 4-MP, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태, 및 부형제를 포함하는 배합물이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 배합물은 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 배합물은 25℃ 내지 약 40℃에서 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 배합물은 약 35℃ 이하에서 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 배합물은 약 30℃ 이하에서 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 폴리에틸렌 글라이콜이다. 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 글라이콜은 약 5000 내지 약 10,000의 총 중량 평균 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 부형제는 PEG 8000이다. 특정 실시양태에서, 배합물은 하나 이상의 추가적인 부형제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가적인 부형제는 계면활성제이다. 특정 실시양태에서, 추가적인 부형제는 카프리올(Capryol) 90® 및 트랜스큐톨(Transcutol)®로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 배합물은 단위 투여형으로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 특정 실시양태에서, 단위 투여형은 캡슐의 형태이다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 경질 젤라틴을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 4-MP 약 10mg을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 4-MP 약 100mg을 포함한다.
특정 실시양태에서, 배합물은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 배합물은 캡슐의 단위 투여 형태이고, 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 변형, 파괴 또는 내용물의 누출을 나타내지 않고, 활성 약학 단위체(즉, 4-MP) 함량의 약 90% 이상을 보유한다.
특정 실시양태에서, 배합물은 사람에서의 경구 투여에 적합하다.
다른 양태에서, 본원에서 제공되는 것은 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태 및 부형제를 캡슐화시키는 경질 젤라틴 캡슐이다.
특정 실시양태에서, 경질 젤라틴 캡슐은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적 일체성을 보유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 캡슐은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 변형, 파괴 또는 내용물의 누출을 나타내지 않는다. 특정 실시양태에서, 경질 젤라틴 캡슐의 부형제는 PEG 8000이다. 특정 실시양태에서, 경질 젤라틴 캡슐의 내용물은 고체 형태이다.
다른 양태에서는, 본원에 제공되는 배합물을 포함하는 4-MP의 투여 방법이 제공된다.
용어
일반적으로, 본원에서 이용되는 명명법 및 본원에 기재되는 의약 화학, 생화학 및 약리학적 실험 절차는 당 업계에 널리 공지되어 있고 당 업계에서 통상적으로 이용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 업계의 업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용되는 용어에 대해 복수개의 정의가 존재하는 경우에는, 달리 언급되지 않는 한 이 부분에서의 정의가 우선된다.
본원에 사용되는 용어 "약"은 +/-10%의 범위를 나타낸다. 예를 들어, "약 10mg의 4-MP"는 9.0mg 내지 11.0mg 범위의 4-MP를 의미한다.
본원에 사용되는 "에탄올 불내증"은 개체가 에탄올 소비에 수반되는 아세트알데하이드 축적 증상을 경험하는 상태를 가리킨다. 에탄올 불내증 또는 아세트알데하이드 축적의 증상은 홍조, 심박수 상승, 심계항진, 저혈압, 구역질, 현기증, 두통, 구토, 설사, 배탈, 운동실조 또는 의식 혼란을 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 워드(Ward) 등의 문헌[Alcohol and Alcoholism 1994, 29, 433-438] 참조.
본원에 사용되는 "아세트알데하이드 축적"은 에탄올을 소비한 개체에서의 아세트알데하이드의 생성을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "효과량"은 예를 들어 알콜 데하이드로게나제 효소와 접촉할 때, 또는 다른 예로서 개체에 투여될 때, 바람직하거나 유익한 효과를 생성시키는데 충분한 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 양을 말한다. 특정 실시양태에서, "효과량"은 예를 들어 에탄올 소비에 수반되는 개체에서의 아세트알데하이드 축적에 관련된 증상을 방지하거나 감소시키거나 개선하거나, 또는 에탄올 소비에 의해 야기되는 질병 또는 장애에 대한 개체의 가능성 또는 위험을 감소시키는 양이다.
본원에 사용되는 용어 "투여량" 또는 "투여"는 개체가 한 번에 섭취하거나 한 번에 투여되는 4-MP의 양을 가리킨다. 본원에 사용되는 용어 "단위 투여" 또는 "투여 단위"는 개체에 대한 1회 투여로서 적합한 물리적으로 별개인 단위(예컨대, 정제 또는 캡슐)를 일컫는다. 투여 단위는 하나 이상의 부형제와 함께 4-MP를 포함한다. 예로서, 4-MP 100mg 투여량은 개체가 한 번에 섭취할 수 있는 4-MP의 양을 가리키는데, 이 투여량은 50mg 투여 단위 2개, 예컨대 4-MP 50mg 캡슐 2개로 나뉘어질 수 있다.
4-MP의 질량이 명시되는 경우, 예를 들어 본원에 정의되는 "4-MP 10mg"은 유리 염기 형태의 4-MP의 당량을 말한다. 따라서, 예를 들어 소정 염 형태의 4-MP 10mg이 본원에 개시되는 배합물로 투여되어야 하는 경우, 당업자는 4-MP의 염 형태 및 4-MP의 유리 염기 형태의 분자질량을 사용하여 필요한 전환을 수행함으로써, 유리 염기 형태의 4-MP 10mg의 당량을 수득하는데 필요한 4-MP의 염 형태의 실제 질량을 결정할 수 있다. 다른 예로서, 유리 염기 형태의 4-MP 10mg이 본원에 개시되는 배합물로 투여되어야 하는 경우에는 전환이 필요하지 않다.
본원에 사용되는 용어 "생리학적으로 허용가능한 염" 또는 "허용가능한 염 형태"는 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기 산 부가 염을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "실온"은 25℃±2℃를 가리킨다. 전형적으로, 본원에 기재되는 실험은 달리 언급되지 않는 한 실온 및 60%±5%의 상대 습도에서 수행된다.
본원에 사용되는 "안정한 배합물"은 저장 조건하에서 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성을 나타내는 배합물을 가리킨다. 달리 표시되지 않는 한, 저장 조건은 약학 배합물이 전형적으로 저장되는 조건을 포괄하고자 하며, 예를 들어 약 25℃ 이하; 약 26℃ 이하; 약 27℃ 이하; 약 28℃ 이하; 약 29℃ 이하; 약 30℃ 이하; 약 31℃ 이하; 약 32℃ 이하; 약 33℃ 이하; 약 34℃ 이하; 약 35℃ 이하; 약 36℃ 이하; 약 37℃ 이하; 약 39℃ 이하; 또는 약 40℃ 이하의 온도; 약 10% 이하; 약 15% 이하; 약 20% 이하; 약 25% 이하; 약 30% 이하; 약 35% 이하; 약 40% 이하; 약 45% 이하; 약 50% 이하; 약 55% 이하; 약 60% 이하; 약 65% 이하; 약 70% 이하; 약 75% 이하; 약 80% 이하; 약 85% 이하; 약 90% 이하; 약 95% 이하; 또는 약 100% 이하의 상대 습도; 및 명시되는 다른 조건을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 배합물의 "화학적 안정성"은 배합물의 단위 투여 형태, 예를 들어 배합물의 정제 또는 캡슐의 활성 약학 단위체(즉, 4-MP)의 화학적 안정성을 말한다. 전형적으로는, 배합물의 활성 약학 단위체의 함량을 분석함으로써 화학적 안정성을 평가한다. 전형적으로, 화학적으로 안정한 배합물은 저장시 활성 약학 성분의 제한된 열화 또는 효능 상실을 나타내거나, 또는 활성 약학 성분의 제한된 함량 상실을 나타내는 배합물이다. 본원에 제공되는 전형적인 배합물은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 활성 약학 성분 함량의 약 99% 이상, 약 98% 이상, 약 97% 이상, 약 96% 이상, 약 95% 이상, 약 94% 이상, 약 93% 이상, 약 92% 이상, 약 91% 이상, 또는 약 90% 이상을 유지한다.
본원에 사용되는 배합물의 "물리적 안정성"은 배합물의 단위 투여 형태, 예컨대 배합물의 정제 또는 캡슐의 물리적 일체성을 가리킨다. 전형적으로는, 단위 투여 형태의 물리적 외관을 육안으로 검사함으로써 물리적 안정성을 평가한다. 단위 투여 형태의 물리적 외관은 단위 투여 형태의 형태, 색상, 형상, 냄새, 표면 질감 및 파괴 또는 균열의 존재 또는 부재를 비롯한 물리적 결함의 존재 또는 부재 같은 물리적 특징을 포함할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 물리적으로 안정한 배합물은 전형적으로 캡슐이 변형, 파괴 또는 캡슐 내용물의 누출을 나타내지 않는 것이다. 본원에 제공되는 전형적인 배합물은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 안정하다.
용어 "개체"는 영장류(예컨대, 사람), 원숭이, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 사슴, 곰, 래트, 마우스 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 포유동물 같은 동물을 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "증상"은 특정 질병 또는 장애가 있는 개체에 의해 검출될 수 있거나 또는 상기 개체로부터의 어떠한 구술 정보 없이 개체 외의 사람에 의해 검출가능한 특정 질환 또는 장애(예를 들어, Longman Dictionary of Contemporary English, 1995, 제3판)를 나타내는 신체적 상태를 말한다.
본원에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 장애 및/또는 그에 수반되는 증상을 경감시키거나 없애는 방법을 일컫는다.
본원에는 4-메틸피라졸(4-MP)의 저장 안정성 배합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 배합물은 사람에게 경구 투여하기 적합한 단위 투여 형태이다. 특정 실시양태에서, 배합물은 고체 형태이다.
5.1 배합물
한 양태에서, 본원에는 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하는 배합물이 제공된다.
4-메틸피라졸(4-MP, 포메피졸로도 알려져 있음)은 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)(미주리주 세인트 루이스)를 비롯한 화학 회사에서 시판중이며, 또한 약학 등급의 상업적으로 실행가능한 양으로 용이하게 합성될 수도 있다.
특정 실시양태에서, 배합물은 4-MP의 유리 염기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 배합물은 4-MP의 생리학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 4-MP의 하이드로클로라이드 염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 배합물은 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태 및 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 부형제는 액체이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 고체이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 약 25℃ 이하; 약 26℃ 이하; 약 27℃ 이하; 약 28℃ 이하; 약 29℃ 이하; 약 30℃ 이하; 약 31℃ 이하; 약 32℃ 이하; 약 33℃ 이하; 약 34℃ 이하; 약 35℃ 이하; 약 36℃ 이하; 약 37℃ 이하; 약 39℃ 이하; 또는 약 40℃ 이하에서 고체이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 25℃ 이상 내지 약 40℃ 이하; 26℃ 이상 내지 약 40℃ 이하; 27℃ 이상 내지 약 40℃ 이하; 28℃ 이상 내지 약 40℃ 이하; 29℃ 이상 내지 약 40℃ 이하; 25℃ 이상 내지 약 30℃ 이하; 25℃ 이상 내지 약 35℃ 이하; 30℃ 이상 내지 약 35℃ 이하; 30℃ 이상 내지 약 40℃ 이하; 또는 35℃ 이상 내지 약 40℃ 이하에서 고체이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 글라이세린이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 중간쇄 트라이글라이세라이드, 예를 들어 카프릴릭/카프릭 트라이글라이세라이드이다. 특정 실시양태에서, 부형제는 미글라이올, 예컨대 미글라이올 812이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 폴리에틸렌 글라이콜이다. 폴리에틸렌 글라이콜은 약학 배합물의 부형제로서 전형적으로 사용된다. 예를 들어, 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 제21판] 참조.
특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 글라이콜은 분지쇄 또는 직쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 글라이콜은 약 400 내지 약 40,000; 약 600 내지 약 40,000; 약 600 내지 약 30,000; 약 800 내지 약 30,000; 약 600 내지 약 20,000; 약 800 내지 약 20,000; 약 1000 내지 약 20,000; 약 1500 내지 약 20,000; 약 3000 내지 약 20,000; 약 3000 내지 약 10,000; 약 4000 내지 약 20,000; 약 4000 내지 약 10,000; 약 5000 내지 약 10,000; 약 4000 내지 약 9000; 약 5000 내지 약 9000; 약 6000 내지 약 9000; 약 6000; 또는 약 8000의 총 중량 평균 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 부형제는 폴리에틸렌 글라이콜 400(PEG 400), 폴리에틸렌 글라이콜 600(PEG 600), 폴리에틸렌 글라이콜 800(PEG 800), 폴리에틸렌 글라이콜 1000(PEG 1000), 폴리에틸렌 글라이콜 1500(PEG 1500), 폴리에틸렌 글라이콜 2000(PEG 2000), 폴리에틸렌 글라이콜 3000(PEG 3000), 폴리에틸렌 글라이콜 4000(PEG 4000), 폴리에틸렌 글라이콜 6000(PEG 6000), 폴리에틸렌 글라이콜 8000(PEG 8000), 폴리에틸렌 글라이콜 9000(PEG 9000), 폴리에틸렌 글라이콜 10,000(PEG 10,000), 폴리에틸렌 글라이콜 20,000(PEG 20,000), 폴리에틸렌 글라이콜 30,000(PEG 30,000), 폴리에틸렌 글라이콜 40,000(PEG 40,000) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 부형제는 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글라이콜 8000(PEG 8000)이다.
다른 부형제와는 달리, 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜은 본원에 개시되는 배합물에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
특정 실시양태에서, 부형제는 PEG 6000 또는 PEG 8000이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 PEG 6000이다.
특정 실시양태에서, 부형제는 PEG 8000이다.
본원에서 입증되는 특정 부형제는 저장 조건하에서의 개선된 화학적 및 물리적 안정성을 비롯하여 본원에서 제공되는 배합물의 화학적 및 물리적 안정성에 기여한다. 임의의 특정 이론에 얽매이고자 하지 않으면서, 이들 부형제는 배합물에서 고체-상태 상 전이를 유도하는 것으로 생각되며, 이 경우 고체 상은 배합물의 액체 상에 비해 개선된 화학적 및 물리적 안정성을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 배합물은 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 고체 형태의 배합물은 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태 약 2중량% 내지 약 60중량%를 포함한다. 특정 실시양태에서, 고체 형태의 배합물은 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태 약 3중량% 내지 약 50중량%를 포함한다. 특정 실시양태에서, 고체 형태의 배합물은 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태 약 3중량% 내지 약 40중량%를 포함한다. 특정 실시양태에서, 고체 형태의 배합물은 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태 약 3중량% 내지 약 5중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 약 15중량% 내지 약 30중량%, 또는 약 25중량% 내지 약 50중량%를 포함한다.
특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 95% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 배합물은 약 25℃ 이하; 약 26℃ 이하; 약 27℃ 이하; 약 28℃ 이하; 약 29℃ 이하; 약 30℃ 이하; 약 31℃ 이하; 약 32℃ 이하; 약 33℃ 이하; 약 34℃ 이하; 약 35℃ 이하; 약 36℃ 이하; 약 37℃ 이하; 약 39℃ 이하; 또는 약 40℃ 이하에서 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 배합물은 25℃ 내지 약 40℃; 26℃ 내지 약 40℃; 27℃ 내지 약 40℃; 28℃ 내지 약 40℃; 29℃ 내지 약 40℃; 25℃ 내지 약 30℃; 25℃ 내지 약 35℃; 30℃ 내지 약 35℃; 30℃ 내지 약 40℃; 또는 35℃ 내지 약 40℃에서 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하의 온도; 및 약 10% 이하; 약 15% 이하; 약 20% 이하; 약 25% 이하; 약 30% 이하; 약 35% 이하; 약 40% 이하; 약 45% 이하; 약 50% 이하; 약 55% 이하; 약 60% 이하; 약 65% 이하; 약 70% 이하; 약 75% 이하; 약 80% 이하; 약 85% 이하; 약 90% 이하; 약 95% 이하; 또는 약 100% 이하의 상대 습도에서 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 배합물은 25℃ 내지 약 40℃의 온도; 및 약 0% 내지 약 10%; 약 10% 내지 약 20%; 약 20% 내지 약 30%; 약 30% 내지 약 40%; 약 40% 내지약 50%; 약 50% 내지 약 60%; 약 60% 내지 약 70%; 약 70% 내지 약 80%; 약 80% 내지 약 90%; 또는 약 90% 내지 약 100%의 상대 습도에서 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 배합물은 실온에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 배합물은 실온에서 8개월 이상동안 저장될 때 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 배합물은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 배합물은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하에서 8개월 이상동안 저장될 때 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 고체 형태이다.
특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 95% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하다.
특정 실시양태에서, 배합물은 실온에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하다. 특정 실시양태에서, 배합물은 실온에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하다.
특정 실시양태에서, 배합물은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하다. 특정 실시양태에서, 배합물은 실온 및 약 60%±5% 이하의 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하다.
특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하다. 특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하다.
특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하다. 특정 실시양태에서, 배합물은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하다.
특정 실시양태에서, 배합물은 캡슐의 단위 투여 형태로 제공되며 물리적으로 안정하다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 캡슐은 실온에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 변형, 파괴 또는 내용물의 누출을 나타내지 않는다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 실온에서 8개월 이상동안 저장될 때 변형, 파괴 또는 내용물의 누출을 나타내지 않는다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 변형, 파괴 또는 내용물의 누출을 나타내지 않는다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 변형, 파괴 또는 내용물의 누출을 나타내지 않는다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 약 40℃ 이하에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 변형, 파괴 또는 내용물의 누출을 나타내지 않는다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 약 40℃ 이하에서 8개월 이상동안 저장될 때 변형, 파괴 또는 내용물의 누출을 나타내지 않는다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 변형, 파괴 또는 내용물의 누출을 나타내지 않는다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 변형, 파괴 또는 내용물의 누출을 나타내지 않는다.
특정 실시양태에서, 배합물은 캡슐의 단위 투여 형태로 제공되고 화학적으로 안정하다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 캡슐은 실온에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 4-MP 함량의 약 90% 이상을 보유한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 실온에서 8개월 이상동안 저장될 때 4-MP 함량의 약 99% 이상, 약 98% 이상, 약 97% 이상, 약 96% 이상, 약 95% 이상, 약 94% 이상, 약 93% 이상, 약 92% 이상, 약 91% 이상 또는 약 90% 이상을 보유한다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 4-MP 함량의 약 90% 이상을 보유한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 4-MP 함량의 약 99% 이상, 약 98% 이상, 약 97% 이상, 약 96% 이상, 약 95% 이상, 약 94% 이상, 약 93% 이상, 약 92% 이상, 약 91% 이상 또는 약 90% 이상을 보유한다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 약 40℃ 이하에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 4-MP 함량의 약 90% 이상을 보유한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 약 40℃ 이하에서 8개월 이상동안 저장될 때 4-MP 함량의 약 99% 이상, 약 98% 이상, 약 97% 이상, 약 96% 이상, 약 95% 이상, 약 94% 이상, 약 93% 이상, 약 92% 이상, 약 91% 이상 또는 약 90% 이상을 보유한다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 6개월 이상동안; 8개월 이상동안; 12개월 이상동안; 18개월 이상동안; 24개월 이상동안; 또는 36개월 이상동안 저장될 때 4-MP 함량의 약 90% 이상을 보유한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 4-MP 함량의 약 99% 이상, 약 98% 이상, 약 97% 이상, 약 96% 이상, 약 95% 이상, 약 94% 이상, 약 93% 이상, 약 92% 이상, 약 91% 이상 또는 약 90% 이상을 보유한다.
본원에 제공되는 배합물은 하나 이상의 추가적인 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가적인 부형제는 결합제, 충전제, 희석제, 활택제(glidant), 윤활제, 계면활성제, 유화제, 붕해제, 코팅, 향료, 색소, 감미제, 보존제, 흡착제, 및 당업자에게 공지되어 있는 임의의 다른 첨가제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 폴리에틸렌 글라이콜, 트라가칸트 검, 젤라틴 등을 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
적합한 충전제 및/또는 희석제는 락토즈, 글루코즈, 슈크로즈, 만니톨, 솔비톨, 탄산칼슘, 황산칼슘, 인산칼슘, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 규화된 미정질 셀룰로즈, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 글라이세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산마그네슘, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등을 포함할 수 있으나, 이들로 국한되는 것은 아니다.
적합한 활택제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
적합한 윤활제는 스테아르산; 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘 같은 스테아르산 금속 염; 활석; 콜로이드성 실리카; 밀랍 같은 왁스; 황산나트륨 같은 설페이트; 글라이콜; 소듐 라우릴 설페이트 또는 마그네슘 라우릴 설페이트 같은 라우릴 설페이트; 규산 무수물 또는 실리케이트 수화물 같은 실리케이트 등을 포함할 수 있지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
적합한 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트 같은 음이온성 계면활성제; 헥사데실 트라이메틸 암모늄 브로마이드 같은 양이온성 계면활성제; 코카미도프로필 베타인 같은 양쪽성 계면활성제; 프로필렌 글라이콜 모노카프릴레이트(카프리올 90®) 또는 다이에틸렌 글라이콜 모노에틸 에터(트랜스큐톨®) 같은 비이온성 계면활성제 등을 포함할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
적합한 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈 또는 내부 가교결합된 소듐 카복시메틸 셀룰로즈 같은 셀룰로즈 유도체; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 및 카복시메틸 전분, 소듐 카복시메틸 전분, 소듐 전분 글라이콜레이트, 미리 젤라틴화된 전분 또는 크로스카멜로즈 소듐 같은 화학적으로 개질된 전분/셀룰로즈 등을 포함할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
적합한 코팅은 하이드록시 프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 젤라틴 등을 포함할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
적합한 보존제는 시스테인, 메티오닌, 시트르산, 시트르산나트륨, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 등을 포함할 수 있으나, 이들로 국한되지는 않는다.
5.2 단위 투여형
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 배합물은 단위 투여형으로서 제공된다.
당업자에게 널리 공지되어 있는 임의의 통상적으로 이용되는 방법을 이용하여 단위 투여형을 생성시킬 수 있다. 적합한 방법의 예는 예를 들어 안셀(Ansel) 등의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제6판, 1995, Williams & Wilkins, 메릴랜드주 볼티모어]에 개시되어 있는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 단위 투여 형태는 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 입자 및 하나 이상의 부형제를 혼합하여 대량(bulk) 블렌드를 형성함으로써 제조할 수 있다. 대량 블렌드를 균질해질 때까지 충분히 혼합한 후, 조성물을 단위 투여형, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 캐플릿 등으로 용이하게 분할할 수 있다. 단위 투여형에는 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태가 목적하는 효과, 예를 들어 개체에서 에탄올 불내증을 치료하는 목적하는 효과를 생성시키기에 충분한 효과량으로 포함된다.
5.2.1. 단위 투여 형태
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 정제의 형태이다.
당업자에게 공지되어 있는 임의의 타정 기법을 이용하여 정제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 가압하여 정제를 생성시키기 위한 압축기에 대량 블렌드를 직접 전달하는 직접 압축 방법에 의해 정제를 제조할 수 있다. 습식 과립화 또는 건식 과립화 같은 다른 통상적인 방법도 이용할 수 있다. 예컨대, 안셀 등의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1995, 제6판, Williams & Wilkins, 메릴랜드주 볼티모어, pp. 182-222] 참조.
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 캡슐의 형태이다.
당업자에게 공지되어 있는 임의의 캡슐-충전 기법을 이용하여 캡슐을 제조할 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 6,834,475 호 및 제 7,082,738 호에 기재되어 있는 바와 같이, 캡슐 충전 및 밀봉기에 대량 블렌드를 직접 전달함으로써 캡슐을 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어 안셀 등의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1995, 제6판, Williams & Wilkins, 메릴랜드주 볼티모어, pp. 164-182] 참조.
캡슐은 젤라틴, 가소화된 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 전분 또는 한천, 또는 당업자에게 공지되어 있는 임의의 다른 물질로 구성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 젤라틴을 포함한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 연질 젤라틴을 포함한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 경질 젤라틴을 포함한다.
가소화제를 캡슐 물질에 첨가하여 가요성 및 강도를 증가시킬 수 있고, 가소화제는 글라이세린, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 트라이에틸 시트레이트, 아세틸 트라이에틸 시트레이트, 다이에틸 프탈레이트, 다이뷰틸 프탈레이트, 다이뷰틸 세바케이트 또는 이들의 혼합물, 또는 당업자에게 공지되어 있는 임의의 다른 물질 또는 혼합물로부터 선택될 수 있다. 가소화제는 캡슐의 0.1 내지 30중량%의 양으로 존재할 수 있다.
캡슐은 목적하는 양의 배합물, 전형적으로는 배합물 약 0.50ml 이하를 보유하도록 하는 크기를 가질 수 있다. 바람직하게는, 본원에 기재되는 임의의 특정 캡슐의 크기는 통상적인 캡슐 크기, 예를 들어, 크기 번호 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5 등에 상응한다. 예를 들어, 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 제21판] 참조.
장용성 코팅을 단독으로 또는 다른 코팅에 덧붙여 사용하여 정제 및 캡슐을 또한 코팅할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 제21판] 참조.
장용성 코팅에 사용하기 적합한 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 아크릴산 메타크릴산 에스터 공중합체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
장용성 코팅에 사용하기 적합한 추가적인 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시에틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 프탈레이트, 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 에틸셀룰로즈 프탈레이트 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트를 비롯한 프탈레이트를 포함한다.
정제 및 캡슐을 서방성 코팅으로 추가적으로 코팅할 수 있는데, 서방성 코팅은 장용성 코팅의 다른 성분과 상용성이다. 서방성 코팅은 알킬셀룰로즈, 아크릴 중합체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 소수성 서방성 물질을 포함할 수 있다.
서방성 코팅은 또한 본원에 기재되는 것과 같은 가소화제도 포함할 수 있다.
5.2.2. 4- MP 의 양
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 단위 투여형은 상이한 양의 4-MP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 0.05mg; 약 0.1mg; 약 0.5mg; 약 1.0mg; 약 1.5mg; 약 2.0mg; 약 2.5mg; 약 3.0mg; 약 3.5mg; 약 4.0mg; 약 4.5mg; 또는 약 5.0mg의 4-MP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 5.0mg; 약 6.0mg; 약 7.0mg; 약 8.0mg; 약 9.0mg; 약 10.0mg; 약 15.0mg; 약 20.0mg; 또는 약 50.0mg의 4-MP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 50.0mg; 약 60.0mg; 약 70.0mg; 약 80.0mg; 약 90.0mg; 약 100.0mg; 약 150.0mg; 약 200.0mg; 또는 약 500.0mg의 4-MP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 0.05 내지 약 5.0mg; 약 0.1 내지 약 5.0mg; 약 0.5 내지 약 5.0mg; 약 1.0 내지 약 5.0mg; 약 0.5 내지 약 4.0mg; 약 0.5 내지 약 3.0mg; 약 0.5 내지 약 2.0mg; 약 0.5 내지 약 1.0mg; 약 1.0 내지 약 2.0mg; 약 2.0 내지 약 3.0mg; 약 3.0 내지 약 4.0mg; 또는 약 4.0 내지 약 5.0mg의 4-MP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 5.0 내지 약 50.0mg; 약 10.0 내지 약 50.0mg; 약 5.0 내지 약 6.0mg; 약 6.0 내지 약 7.0mg; 약 7.0 내지 약 8.0mg; 약 8.0 내지 약 9.0mg; 약 9.0 내지 약 10.0mg; 약 10.0 내지 약 15.0mg; 약 15.0 내지 약 20.0mg; 또는 약 20.0 내지 약 50.0mg의 4-MP를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 50.0 내지 약 500.0mg; 약 100.0 내지 약 500.0mg; 약 50.0 내지 약 60.0mg; 약 60.0 내지 약 70.0mg; 약 70.0 내지 약 80.0mg; 약 80.0 내지 약 90.0mg; 약 90.0 내지 약 100.0mg; 약 100.0 내지 약 150.0mg; 약 150.0 내지 약 200.0mg; 또는 약 200.0 내지 약 500.0mg의 4-MP를 포함한다.
5.3 경질 젤라틴 캡슐
다른 양태에서, 본원에는 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태 및 부형제를 캡슐화하는 경질 젤라틴 캡슐이 제공된다.
특정 실시양태에서, 캡슐의 부형제는 폴리에틸렌 글라이콜이다. 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 글라이콜은 약 5000 내지 약 10,000의 총 중량 평균 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 캡슐의 부형제는 PEG 6000 또는 PEG 8000이다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 약 55℃ 이하에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적 일체성을 유지한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 95% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적 일체성을 유지한다. 특정 실시양태에서, 캡슐은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적 일체성을 유지한다.
특정 실시양태에서, 캡슐의 내용물은 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 캡슐의 내용물은 약 40℃ 이하의 온도 및 약 95% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 캡슐의 내용물은 실온 및 약 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 고체 형태이다.
5.4 투여 방법
다른 양태에서는, 본원에서 제공되는 배합물의 투여 방법이 본원에 제공된다.
본원에서 제공되는 배합물은 당업자에게 공지되어 있는 임의의 기법에 따라 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 개체는 스스로에게 배합물을 자가-투여할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 배합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여되는 경우, 배합물은 고체 형태일 수 있다. 경구 투여되는 경우, 배합물은 또한 예를 들어 본원에 제공되는 정제, 캡슐 등과 같이 단위 투여 형태일 수 있다.
배합물은 단독으로 또는 다른 성분 또는 활성 약제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 아래 기재되는 배합물 또는 다른 성분을 투여한다.
특정 실시양태에서, 배합물로 투여되는 4-MP의 양은 약 0.05mg/kg 내지 약 5.0mg/kg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 배합물로 투여되는 4-MP의 양은 약 0.1mg/kg 내지 약 5.0mg/kg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 배합물로 투여되는 4-MP의 양은 약 1.0mg/kg 내지 약 5.0mg/kg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 배합물로 투여되는 4-MP의 양은 약 0.05mg/kg 내지 0.1mg/kg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 배합물로 투여되는 4-MP의 양은 약 0.1mg/kg 내지 1.0mg/kg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 배합물로 투여되는 4-MP의 양은 약 1.0mg/kg 내지 2.0mg/kg일 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본원에 기재되는 배합물로 투여되는 4-MP의 양은 kg 단위로 표현되는 개체의 체질량에 기초한다. 일부 실시양태에서는, 0.05mg/kg, 약 0.1mg/kg, 약 0.5mg/kg, 약 1.0mg/kg, 약 1.5mg/kg, 약 2.0mg/kg, 약 2.5mg/kg, 약 3.0mg/kg, 약 3.5mg/kg, 약 4.0mg/kg, 약 4.5mg/kg, 또는 약 5.0mg/kg의 4-MP가 배합물로 개체에 투여된다. 특정 실시양태에서, 배합물로 투여되는 4-MP의 양은 약 0.05mg/kg 내지 약 0.1mg/kg; 약 0.1mg/kg 내지 약 1.0mg/kg; 또는 약 1.0mg/kg 내지 약 2.0mg/kg일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 배합물은 개체에 투여될 때 개체의 알콜 데하이드로게나제(ADH)의 에탄올-산화 활성을 감소시키거나 저해하는데 효과적일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 배합물은 에탄올 불내증 또는 아세트알데하이드 축적의 증상을 감소시키거나 경감시키고자 개체에 투여하기에 적합하다. 특정 실시양태에서, 개체는 괴드(Goedde) 등의 문헌[Hum . Genet. 1992, 88, 344-346] 및 지아오(Xiao) 등의 문헌[J. Clin . Invest. 1995, 96, 2180-2186]에 기재된 바와 같이, 알데하이드 데하이드로게나제 아유형 2(ALDH2) 활성이 감소되거나 없다. 에탄올 불내증 또는 아세트알데하이드 축적의 증상은 홍조, 심박수 상승, 심계항진, 저혈압, 구역질, 현기증, 두통, 구토, 설사, 배탈, 운동실조 또는 의식 혼란을 포함할 수 있으나, 이들로 국한되지는 않는다. 예를 들어, 워드 등의 문헌[Alcohol and Alcoholism 1994, 29, 433-438] 참조. 특정 실시양태에서, 개체는 사람이다.
특정 실시양태에서는, 개체가 에탄올을 소비하기 전에 배합물을 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 개체가 에탄올을 소비하기 약 1분 전, 약 15분 전, 또는 약 1시간 전에 배합물을 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 개체가 에탄올을 소비하기 약 2시간 내지 약 15분 전에 배합물을 경구 투여할 수 있다.
특정 실시양태에서는, 알콜 소비와 동시에 배합물을 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 에탄올을 소비하기 직전 또는 직후에 배합물을 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 개체가 에탄올을 소비한 후에 배합물을 개체에 투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, 배합물로 투여되는 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 양은 개체에서 아세트알데하이드 축적을 배합물이 개체에 투여되지 않을 때에 비해 약 50% 내지 약 60%까지 감소시키는데 효과적일 수 있다. 특정 실시양태에서, 피크 아세트알데하이드 축적은 효과적으로 제거될 수 있거나 또는 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10% 또는 약 5%까지 감소될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 개체에서 에탄올의 장기 사용에 관련된 질병을 예방하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 에탄올의 장기 사용에 관련된 질병은 예를 들어(이들로 한정되지는 않음) 간경화 및 암, 예컨대 간세포성 암종, 구강암, 위암 및 식도암을 포함한다.
에탄올의 장기 사용에 관련된 질병을 예방하기 위해 제공되는 방법의 바람직한 특정 실시양태에서는, 개체가 에탄올을 소비하기 전에 4-MP를 투여한다. 일부 실시양태에서는, 개체가 에탄올을 소비하기 약 2시간 전에 4-MP를 투여할 수 있다.
실시예
6.1 실험 방법
이 부분은 본원에 제공되는 배합물의 물리적 및/또는 화학적 안정성을 시험하는데 이용되는 실험 방법을 기재한다.
연구되는 모든 배합물은 캡슐의 단위 투여 형태였다.
육안 검사에 의해 캡슐의 물리적 외관을 평가하였다. 캡슐은 백색으로 불투명하고, 누출 또는 변형 없이 완전하여야 한다.
RP-HPLC(역상 고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 각 캡슐의 4-MP 함량을 결정하였다. 캡슐의 내용물을 이동상(950mL 물/50mL 아세토나이트릴/2mL 트라이에틸아민)에 용해시키고, C8(150×4.6mm) 5㎛ 칼럼 상에 주입하였다. 210nm에서 용리를 모니터링하였다. 공지 기준의 피크 면적을 비교함으로써 캡슐의 4-MP 함량을 결정하였다. 기준 용액의 순도 및 농도를 계산에 고려하였다.
매질로서 여과수를 사용하여 50rpm에서 4-MP 캡슐의 용해를 평가하였다. 캡슐 하나를 용해 매질에 위치시키고 10분, 20분 및 30분에 샘플을 채취하였다. 분석 시험 방법에 명시되는 크로마토그래피 조건을 이용하여 각 샘플을 분석하였다.
C18(150×4.6mm) 5㎛ 칼럼 및 옥테인설폰산 나트륨 염 4g/오르토인산이수소나트륨 일수화물 4.14g/물 800mL/메탄올 150mL/아세토나이트릴 50mL로 구성된 이동상(pH 3.0)을 사용하는 RP-HPLC를 이용하여 관련 성분을 분석하였다. 210nm에서 용리를 모니터링하였다. 캡슐의 내용물을 이동상에 용해시키고, 공지의 관련된 불순물 기준에 덧붙여 칼럼에 주입하였다. 샘플 크로마토그램에서 0.05% 이상의 임의의 불순물을 체류 시간 및 총 피크 면적의 % 피크 면적에 의해 보고하였다.
USP에 따라 칼 피셔(Karl Fischer) 시약을 사용하여 4-MP 약물 제품의 함수량을 결정하였다.
6.2 배합물의 안정성에 대한 캡슐 물질의 효과
본 실시예는 4-MP 배합물의 물리적 및 화학적 안정성에 대한 캡슐 물질의 효과를 입증한다.
6.2.1. HMPC 캡슐: 물리적 안정성
하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC) 캡슐을 활성 약학 성분인 4-MP 및 특정 부형제와의 상용성에 대해 시험하였다. 2가지 부형제, 즉 글라이세린 및 미글라이올 812를 HPMC 캡슐에서 연구하였다. 시험된 캡슐은 퀄리캡스(Qualicaps)®에 의해 공급되는 크기 3의 불투명한 백색의 HPMC 캡슐이었다. 이 연구를 위해 제조된 배합물 #1 내지 #3이 표 1에 요약된다.
물리적 안정성에 대한 캡슐 물질의 효과를 연구하기 위한 배합물-HPMC 캡슐
성분 배합물 #1(mg/cap)† 배합물 #2(mg/cap) 배합물 #3(mg/cap)
글라이세린 140 -- ---
미글라이올 812 -- 140 ---
4-MP 100 100 240
충전 중량 240 240 240
†mg/cap=캡슐 1개당 mg
--=첨가되지 않음
충전된 캡슐을 40℃ 및 실온에서 직립 위치로 밀봉된 투명 유리 바이알에 위치시켜, 화학적 및 물리적 안정성에 대해 시험하였다. 캡슐을 결합시키지 않았다. 분석 시험을 위해 매주 바이알로부터 샘플을 채취하고, 물리적 외관에 대해 매주 시험하였다.
배합물 #1 내지 #3의 HMPC 캡슐은 실온에서 1주 후에 변형되고 누출되었다. 그러나, 위약(글라이세린 또는 미글라이올 812만)으로 충전된 캡슐은 40℃에서 1주 후에 물리적으로 완전하였다
본 실시예는 HPMC 캡슐에 캡슐화된 특정 배합물이 물리적으로 안정하지 않고, 따라서 HPMC가 4-MP 또는 4-MP의 특정 배합물에 적합한 캡슐 물질이 아님을 입증한다.
6.2.2. 경질 젤라틴 캡슐: 물리적 안정성
4-MP 및 다양한 부형제와의 상용성에 대해 경질 젤라틴 캡슐을 시험하였다. 2가지 부형제, 즉 PEG 400 및 미글라이올 812를 경질 젤라틴 캡슐에서 연구하였다. 시험된 캡슐은 퀄리캡스®에 의해 공급된 크기 3의 불투명한 백색의 젤라틴 캡슐이었다. 이 연구를 위해 제조된 배합물 #4 내지 #11이 표 2 및 표 3에 요약된다.
물리적 안정성에 대한 캡슐 물질의 효과를 연구하기 위한 배합물-경질 젤라틴 캡슐(10mg 4-MP)
성분 배합물 #4
(mg/cap)† 		배합물 #5
(mg/cap)		 배합물 #6
(mg/cap)		 배합물 #7
(mg/cap)
PEG 400 230 -- 229.98 --
미글라이올 812 -- 230 -- 229.98
BHA* -- -- 0.024 0.024
4-MP 10 10 10 10
충전 중량 240 240 240 240
†mg/cap=캡슐 1개당 mg
--=첨가되지 않음
*뷰틸화된 하이드록시아니솔(BHA)을 산화방지제로서 첨가하였음
물리적 안정성에 대한 캡슐 물질의 효과를 연구하기 위한 배합물-경질 젤라틴 캡슐(100mg 4-MP)
성분 배합물 #8
(mg/cap)† 		배합물 #9
(mg/cap)		 배합물 #10
(mg/cap)		 배합물 #11
(mg/cap)
PEG 400 140 -- 139.98 --
미글라이올 812 -- 140 -- 139.98
BHA* -- -- 0.024 0.024
4-MP 100 100 100 100
충전 중량 240 240 240 240
†mg/cap=캡슐 1개당 mg
--=첨가되지 않음
*뷰틸화된 하이드록시아니솔(BHA)을 산화방지제로서 첨가하였음
충전된 캡슐을 40℃ 및 55℃에서 1, 2 및 3개월간, 또한 실온에서 3 및 6개월간 직립 위치로 밀봉된 투명 유리 바이알에 위치시켜, 화학적 및 물리적 안정성에 대해 시험하였다. 캡슐을 투명한 젤라틴 용액으로 결합시켰다. 분석 시험을 위해 매달 바이알로부터 샘플을 채취하고, 물리적 외관에 대해 매달 시험하였다.
배합물 #4 내지 #11의 경질 젤라틴 캡슐은 40℃에서 5일 후에 변형 또는 누출을 나타내지 않았다.
본 실시예는 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 배합물이 HPMC 캡슐에 캡슐화된 배합물보다 물리적으로 안정함을 입증한다. 이들 결과는 심지어 배합물을 비교적 고온(예컨대, 55℃)에서 저장하는 경우에도 경질 젤라틴 캡슐이 다양한 4-MP 배합물에 적합함을 입증한다.
6.2.3. 경질 젤라틴 캡슐에서의 배합물 : 캡슐 일체성
배합물 #9(표 3 참조)의 캡슐의 내용물의 화학적 안정성을 상이한 저장 조건에 걸쳐 시험하였다. 표 4는 실온, 40℃ 및 55℃에서 1 내지 2주 후 배합물 #9의 분석 결과를 도시한다. 분석 결과는 캡슐 1개당 4-MP의 양(mg/cap) 및 4-MP 100mg의 원래 충전 배합물에 기초하여 명시된 분석 조건하에서 잔류하는 4-MP의 백분율(% 라벨 클레임)로서 제공된다. 표 4에 따라, 배합물 #9의 캡슐의 내용물은 실온에서 2주 후에 4-MP 양의 97.1% 이상을 보유하고, 40℃에서 2주 후에 4-MP 양의 95.7%를 보유한다. 55℃의 비교적 고온에서도, 배합물 #9는 2주 후에 4-MP 양의 91.6%를 보유한다.
배합물의 화학적 안정성-경질 젤라틴 캡슐의 분석 결과
배합물 # 분석 결과 분석 조건
mg/cap† % 라벨 클레임
배합물 #9 96.12 96.1 RT에서 1주
배합물 #9 97.04 97.0 40℃에서 1주
배합물 #9 93.97 94.0 55℃에서 1주
배합물 #9 97.13 97.1 RT에서 2주
배합물 #9 95.70 95.7 40℃에서 2주
배합물 #9 91.64 91.6 55℃에서 2주
†mg/cap=캡슐 1개당 mg
본 실시예는 경질 젤라틴 캡슐이 본원에 제공되는 배합물에 특히 적합하여, 55℃의 비교적 고온에서도 캡슐 일체성을 보존하고 열화 및 누출로부터 캡슐의 내용물을 보호함을 입증한다.
6.3 배합물의 안정성에 대한 부형제의 효과
본 실시예는 본원에 제공되는 배합물의 물리적 및 화학적 안정성에 대한 부형제의 효과를 예시한다.
6.3.1. 시험되는 부형제
경질 젤라틴 캡슐 내의 배합물의 물리적 및 화학적 안정성에 대한 부형제의 효과를 시험하였다. 시험된 캡슐은 퀄리캡스®에 의해 공급된 크기 3의 불투명한 백색의 젤라틴 캡슐이었다. 이 연구를 위해 제조된 배합물 #12 내지 #17이 표 5에 요약된다.
물리적 및 화학적 안정성에 대한 부형제의 효과를 연구하기 위한 배합물
성분 배합물 #12
(mg/cap)† 		배합물 #13
(mg/cap)		 배합물 #14
(mg/cap)		 배합물 #15
(mg/cap)		 배합물 #16
(mg/cap)		 배합물 #17
(mg/cap)
PEG 400 238.4 148.4 -- -- -- --
미글라이올 812 -- -- 260 170 -- --
PEG 8000 -- -- -- -- 260 170
4-MP 10 100 10 100 10 100
포비드 K-30(3%) 8.1 8.1 -- -- -- --
물 13.5 13.5 -- -- -- --
충전 중량 270 270 270 270 270 270
†mg/cap=캡슐 1개당 mg
--=첨가되지 않음
충전된 캡슐을 40℃에서 1, 2 및 3개월간, 또한 실온에서 3 및 8개월간 직립 위치로 밀봉된 투명 유리 바이알에 위치시켜, 화학적 및 물리적 안정성에 대해 시험하였다. 캡슐을 투명한 젤라틴 용액으로 결합시켰다. 분석 시험을 위해 매달 바이알로부터 샘플을 채취하고, 물리적 외관에 대해 매달 시험하였다.
6.3.2. 부형제의 효과: 물리적 안정성
배합물 #12 내지 #17(표 5 참조)의 물리적 안정성에 대한 부형제의 효과가 표 6에 기재된다. 부형제로서 PEG 400을 사용하면(배합물 #12 및 #13), 실온에서 3개월 후 누출 및 파괴되기 쉽고 실온에서 8개월 후 함께 융합되는 취성 캡슐을 생성시켰다. 유사하게, 부형제로서 미글라이올 812를 사용하면(배합물 #14 및 #15), 실온에서 3개월 후 누출되고 실온에서 8개월 후 함께 융합되는 캡슐을 생성시켰다. 부형제로서의 PEG 8000은(배합물 #16 및 #17) 실온에서 8개월 후 목적하는 외관 그대로인 완전한 캡슐을 생성시켰다.
물리적 안정성에 대한 부형제의 효과
배합물 조건 관찰 결과
배합물 #12 RT 및 40℃에서 3개월;
RT에서 8개월		 누출 및 파괴되는 캡슐(3개월);
융합되는 캡슐(8개월)
배합물 #13 RT 및 40℃에서 3개월;
RT에서 8개월		 누출 및 파괴되는 캡슐(3개월);
융합되는 캡슐(8개월)
배합물 #14 RT 및 40℃에서 3개월;
RT에서 8개월		 누출되는 캡슐(3개월);
융합되는 캡슐(8개월)
배합물 #15 RT 및 40℃에서 3개월;
RT에서 8개월		 누출되는 캡슐(3개월);
융합되는 캡슐(8개월)
배합물 #16 RT에서 8개월 기대되는 외관에 일치되는 완전한 캡슐
배합물 #17 RT에서 8개월 기대되는 외관에 일치되는 완전한 캡슐
본 실시예는 경질 젤라틴 캡슐 내의 부형제 PEG 8000을 포함하는 배합물이 실온에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적으로 안정함을 입증한다.
6.3.3. PEG 8000을 포함하는 배합물 : 화학적 안정성
부형제 PEG 8000을 포함하는 배합물 #16 및 #17(표 5 참조)의 캡슐의 내용물을 화학적 안정성에 대해 시험하였다.
표 7 및 표 8은 각각 배합물 #16(4-MP 10mg) 및 배합물 #17(4-MP 100mg)의 실온에서 0시간(t=0)에서의 분석 결과 및 실온에서 8개월 후의 분석 결과를 보여준다. 분석 결과는 캡슐 1개당 4-MP의 양(mg/cap) 및 4-MP 10mg 또는 100mg의 원래 충전 배합물에 기초하여 명시된 분석 조건하에서 잔류하는 4-MP의 백분율(% 라벨 클레임)로서 제공된다.
화학적 안정성 - 배합물 #16의 분석 결과
0시간 RT에서 8개월
분석 % 라벨 클레임 100.7% 93.3%
용해
10분
20분
30분
35%
81%
94%
35%
75%
94%
관련 성분 보고 ≥0.05% 보고할만한 피크 없음 보고할만한 피크 없음
함수량 수행되지 않음 0.89%
화학적 안정성 - 배합물 #17의 분석 결과
0시간 RT에서 8개월
분석 % 라벨 클레임 102.4% 94.3%
용해
10분
20분
30분
87%
100%
100%
84%
100%
101%
관련 성분 보고 ≥0.05% 보고할만한 피크 없음 보고할만한 피크 없음
함수량 수행되지 않음 4.4%
표 7 및 표 8에 따르면, 배합물 #16 및 #17의 캡슐의 내용물은 실온에서 8개월간 저장된 후 관련 성분의 보고할만한 피크 없이 각각 4-MP 양의 93.3% 이상 및 94.3% 이상을 보유하였는데, 이는 4-MP의 열화가 제한되었거나 없었음을 나타낸다.
또한, 표 7 및 표 8에 따르면, 실온에서 8개월간 저장된 후 배합물 #16 및 #17의 용해 프로파일에 인지될만한 변화가 없다.
본 실시예는 경질 젤라틴 캡슐 내의 부형제 PEG 8000을 포함하는 4-MP의 배합물이 화학적으로 안정하여, 실온에서 8개월 이상동안 저장되는 경우, 4-MP의 열화를 거의 또는 전혀 나타내지 않고, 4-MP의 함량 상실이 제한되며, 용해 프로파일에서 인지할만한 변화를 나타내지 않음을 입증한다.
명확한 이해를 위하여 상기 발명을 예시 및 예로서 일부 상세하게 기재하였으나, 당업자는 특정한 변화 및 변형이 실행됨을 알 것이다. 따라서, 상세한 설명 및 실시예는 첨부된 특허청구범위에 의해 기술되는 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 상세한 설명에 인용된 모든 문헌 및 특허원은 각각의 개별적인 문헌 및 특허원이 구체적이고 개별적으로 참고로 인용되는 것처럼 본원에 참고로 인용된다.

Claims (23)

  1. (a) 4-메틸피라졸 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 부형제로서 5000 내지 10,000의 총 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하며, 25℃ 내지 40℃의 온도에서 고체 형태인, 배합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 배합물이 35℃ 이하의 온도에서 고체 형태인, 배합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 배합물이 30℃ 이하의 온도에서 고체 형태인, 배합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 부형제가 PEG 8000인, 배합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 배합물이 하나 이상의 추가적인 부형제를 추가로 포함하는, 배합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 추가적인 부형제가 계면활성제인, 배합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 추가적인 부형제가 카프리올(Capryol) 90® 및 트랜스큐톨(Transcutol)®로 이루어진 군으로부터 선택되는, 배합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 배합물이 단위 투여형으로서 제공되는, 배합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 단위 투여형이 정제 또는 캡슐의 형태인, 배합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 단위 투여형이 캡슐의 형태인, 배합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 캡슐이 경질 젤라틴을 포함하는, 배합물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 단위 투여형이 4-메틸피라졸 10mg을 포함하는, 배합물.
  15. 제 10 항에 있어서,
    상기 단위 투여형이 4-메틸피라졸 100mg을 포함하는, 배합물.
  16. 제 11 항에 있어서,
    상기 배합물이 실온 및 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 물리적으로 안정한, 배합물.
  17. 제 11 항에 있어서,
    상기 배합물이 실온 및 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 화학적으로 안정한, 배합물.
  18. (a) 4-메틸피라졸 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 형태; 및 (b) 부형제인 5000 내지 10,000의 총 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글라이콜을 캡슐화한 것으로서, 실온 및 60%±5% 이하의 상대 습도에서 8개월 이상동안 저장될 때 물리적 일체성을 유지하는, 경질 젤라틴 캡슐.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 부형제가 PEG 8000인, 경질 젤라틴 캡슐.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 캡슐의 내용물이 고체 형태인, 경질 젤라틴 캡슐.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 배합물이 사람에서의 경구 투여에 적합한, 배합물.
  22. 삭제
  23. 제 1 항에 있어서,
    개체에서 에탄올 불내증의 증상을 방지하거나 경감시키기 위한 배합물.
KR1020127008347A 2009-12-07 2010-12-06 4-메틸피라졸 배합물 KR101464053B1 (ko)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US26738909P 2009-12-07 2009-12-07
US61/267,389 2009-12-07
PCT/US2010/059065 WO2011071805A1 (en) 2009-12-07 2010-12-06 4-methylpyrazole formulations

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