CN102630162A - 4-甲基吡唑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供4-甲基吡唑（4-MP）制剂，其在高达约55℃的储藏条件下稳定。

Description

4-甲基吡唑制剂
1.技术领域
本文提供4-甲基吡唑（4-MP）制剂，在高达约55℃的储藏条件下稳定。
2.发明背景
4-甲基吡唑（也称为甲吡唑或4-MP）抑制醇脱氢酶（ADH），一种作为两步代谢清除途径中的一部分的氧化乙醇的酶，其中乙醇被ADH氧化成乙醛，接着被醛脱氢酶（ALDH）氧化成乙酸。4-MP已经被美国食品药品管理局批准用于治疗乙二醇或甲醇中毒，例如参见Scalley等人，AmericanFamily Physician 2002,66,807-812。该批准的4-MP用途需要高剂量范围，例如初始剂量20mg/kg体重，随后每12小时给予15mg/kg的额外剂量，其在医生照看下静脉给药。
4-MP的给药剂量低于10mg/kg已表明对治疗已使用酒精并伴有减少的或缺少的ALDH活性的对象的酒精不耐受或乙醛蓄积的症状有效。
关于治疗酒精不耐受的4-MP给药剂量，例如，病人依从可以通过适用于自我给药，特别是口服给药的4-MP制剂的发展得以改善。进一步地，拥有可买到的适于对象给药的4-MP的固体制剂将很有优势。固体制剂比液体制剂更不易于溢出和/或外漏，更易于包装和自我给药。
用于对象给药的在储藏条件下保持稳定的4-MP固体制剂的制备被证明是困难的。
因此寻求包含4-MP的固体制剂，任选地以单位剂量形式，其在储藏条件下稳定。
3.发明概要
本文提供包含4-甲基吡唑(4-MP)的制剂。在某些实施方案中，本文提供的制剂是储藏稳定的。典型地，本文提供的制剂适于口服给药。
在一个方面，本文提供包含4-MP或其生理学上可接受的盐形式和赋形剂的制剂。
在某些实施方案中，制剂是固体形式。在某些实施方案中，制剂在至少25℃至高达约40℃的温度下是固体形式。在某些实施方案中，制剂在高达约35℃的温度下是固体形式。在某些实施方案中，制剂在高达约30℃的温度下是固体形式。
在某些实施方案中，赋形剂是聚乙二醇。在某些实施方案中，聚乙二醇具有约5000至约10000的总重均分子量。在某些实施方案中，赋形剂是PEG 8000。在某些实施方案中，制剂进一步包含一种或多种其他赋形剂。在某些实施方案中，其他赋形剂是表面活性剂。在某些实施方案中，其他赋形剂选自
Figure BDA00001690955700021
和
Figure BDA00001690955700022
在某些实施方案中，制剂是以单位剂量提供。
在某些实施方案中，单位剂量是以片剂或胶囊的形式。在某些实施方案中，单位剂量是以胶囊的形式。在某些实施方案中，胶囊包含硬明胶。
在某些实施方案中，单位剂量包含约10mg 4-MP。
在某些实施方案中，单位剂量包含约100mg 4-MP。
在某些实施方案中，制剂在室温和相对湿度高达约60%±5%下物理和/或化学稳定8个月或更长。例如，在某些实施方案中，制剂是以胶囊的单位剂量形式，并当在室温和相对湿度高达约60%±5%下储藏8个月或更长时，表现出无变形、破损、或内容物外漏，并且保留活性药用单位（即4-MP）的至少约90%的含量。
在某些实施方案中，制剂适于人的口服给药。
在另一个方面，本文提供硬胶囊，其包封4-MP或其生理学上可接受的盐形式和赋形剂。
在某些实施方案中，当在室温和相对湿度高达约60%±5%下储藏8个月或更长时，硬胶囊保持物理完整性。例如，在某些实施方案中，当在室温和相对湿度高达约60%±5%下储藏8个月或更长时，该胶囊表现出无变形、破损、或内容物的外漏。在某些实施方案中，硬胶囊中的赋形剂是PEG8000。在某些实施方案中，硬胶囊的内容物是固体形式。
在另一方面，提供4-MP的给药方法，包含本文提供的制剂。
4.术语
一般地，本文所用的命名法和本文描述的药物化学、生物化学和药理学中的实验方法都是现有技术已知的和通常采用的那些。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语一般具有所属领域常规技术人员通常理解的相同含义。在本文所用的术语具有多种定义的情况下，它们以最常用的部分理解，除非另有说明。
如本文所用的，“约”是指一个+/-10%的范围。例如“约10mg 4-MP”是指从9.0mg至11.0mg 4-MP的范围。
如本文所用的，“酒精不耐受”是指对象伴随使用酒精时经历乙醛蓄积的症状的一种情况。酒精不耐受或者乙醛蓄积的症状可包括，但不限于，潮红、心率加速、心悸、低血压、恶心、头晕、头痛、呕吐、腹泻、胃部不适、共济失调或意识混乱。例如参见Ward等人，Alcohol and Alcoholism1994,29,433-438。
如本文所用的，“乙醛蓄积”是指使用酒精的对象中的乙醛的产生。
如本文所用的术语“有效量”是指4-MP或其生理学上可接受的盐的量，其足够产生想要的或有益的效果，例如当接触醇脱氢酶时，或者，作为另一个例子，当给药于对象时。在某些实施方案中，例如，“有效量”是预防、减少或改善与使用酒精的对象中的乙醛蓄积有关的症状的量，或者减少对象酒精使用引起的疾病或障碍的可能性或风险。
如本文所用的，术语“剂量（dose）”或“剂量（dosage）”是指一个对象一次服用或给药的4-MP的量。如本文所用的，术语“单位剂量”或“剂量单位”是指物理分离单位，例如片剂或胶囊，适于作为单一剂量用于对象。剂量单位包含4-MP以及至少一种赋形剂。通过例子，100mg 4-MP剂量是指对象一次可以服用的4-MP的量，其中剂量可分成两个50mg的剂量单位，例如两个50mg 4-MP胶囊。
如本文所定义的，其中4-MP的质量是指定的，例如“10mg 4-MP”，该量是指以游离碱形式的4-MP的等同质量。因此，例如，如果在本文公开的制剂中10mg 4-MP以特定的盐形式给药，本领域技术人员可以用4-MP的盐形式的分子量和4-MP的游离碱形式的分子量进行必要的换算，确定该4-MP的盐形式的实际质量以获得10mg游离碱形式4-MP的等同质量。作为另一个例子，如果在本文公开的制剂中给药10mg游离碱形式的4-MP，则没有必要进行换算。
如本文所用的术语“生理学上可接受的盐”或“可接受的盐形式”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。
如本文所用的术语“室温”是指25℃±2℃。典型地，本文描述的实验在室温和60%±5%相对湿度下进行，除非另有说明。
如本文所用的，一种“稳定的制剂”是指制剂在储藏条件下表现出物理稳定和/或化学稳定。除非另有规定，储存条件意指覆盖那些条件，在其中制药制剂典型地储藏，并且可包括，例如，温度高达约25℃；高达约26℃；高达约27℃；高达约28℃；高达约29℃；高达约30℃；高达约31℃；高达约32℃；高达约33℃；高达约34℃；高达约35℃；高达约36℃；高达约37℃；高达约39℃；或高达约40℃；相对湿度高达约10%；高达约15%；高达约20%；高达约25%；高达约30%；高达约35%；高达约40%；高达约45%；高达约50%；高达约55%；高达约60%；高达约65%；高达约70%；高达约75%；高达约80%；高达约85%；高达约90%；高达约95%；或高达约100%；以及指定的其他条件。
如本文所用的，制剂的“化学稳定”是指活性药用单位（即4-MP）在制剂的单位剂量形式（例如，制剂的片剂或胶囊）中化学稳定。典型地，化学稳定通过分析制剂中的活性药用单位的含量来评价。典型地，化学稳定制剂是一种在储藏中表现出有限的降解或活性药用组分的性能损失，或表现出有限的活性药用组分的含量的损失。本文提供的典型地制剂在室温和相对湿度高达约60%±5%下储藏8个月或更长时，将保持它们的活性药用组分至少约99%、至少约98%、至少约97%、至少约96%、至少约95%、至少约94%、至少约93%、至少约92%、至少约91%、或者至少约90%的含量。
如本文所用的，制剂的“物理稳定”是指制剂单位剂量形式（例如，制剂的片剂或胶囊）的物理完整性。典型地，物理稳定通过单位剂量形式的物理外观的肉眼检查来评价。单位剂量形式的物理外观可包括形式、颜色、形状、气味、表面纹理这些物理特征，以及存在或不存在物理瑕疵，包括单位剂量形式中存在或不存在裂缝、撕裂。当单位剂量形式是胶囊时，一个典型的物理稳定制剂是胶囊表现出无变形、破损、或胶囊内容物的外漏。本文提供的典型的制剂在室温和相对湿度高达约60%±5%下储藏8个月或更长时将是物理稳定的。
术语“对象”是指动物如哺乳动物，包括，但不限于，灵长类（例如人）、猴、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、猪、鹿、熊、大鼠、小鼠等等。在优选实施方案中，对象是人。
如本文所用的术语“症状”是指一种身体健康状况，其显示从遭受一种具体疾病或紊乱的对象中可检查到的或由所述对象以外的一个人从所述对象不经语言信息的检测到的一种具体的疾病或障碍（例如Longman Dictionaryof Contemporary English,1995,Third Edition）。
如本文所用的术语“治疗（treat）”、“治疗（treating）”、“治疗（treatment）”是指减轻或消除一种紊乱和/或它的并发症的方法。
5.发明详述
本文提供储藏稳定的4-甲基吡唑(4-MP)制剂。在某些实施方案中，制剂是适用于人口服给药的单位剂量形式。在某些实施方案中，制剂是固体形式。
5.1制剂
在一个方面，本文提供包含4-MP或其生理学上可接受的盐形式的制剂。
4-甲基吡唑（4-MP，也称为甲吡唑）是从化学供应商买到的，包括，Sigma Aldrich(St.Louis,MO)，并且也可以简单地合成得到商业上可行的制药等级的数量。
在某些实施方案中，制剂包含4-MP的游离碱。在某些实施方案中，制剂包含4-MP的生理学可接受盐，例如4-MP的盐酸盐。
在某些实施方案中，制剂包含4-MP或其生理学上可接受的盐形式，和赋形剂。
在某些实施方案中，赋形剂是液体。
在某些实施方案中，赋形剂是固体。
在某些实施方案中，赋形剂在高达约25℃；高达约26℃；高达约27℃；高达约28℃；高达约29℃；高达约30℃；高达约31℃；高达约32℃；高达约33℃；高达约34℃；高达约35℃；高达约36℃；高达约37℃；高达约39℃；或高达约40℃的温度下是固体。
在某些实施方案中，赋形剂在至少25℃至高达约40℃；至少26℃至高达约40℃；至少27℃至高达约40℃；至少28℃至高达约40℃；至少29℃至高达约40℃；至少25℃至高达约30℃；至少25℃至高达约35℃；至少30℃至高达约35℃；至少30℃至高达约40℃；或至少35℃至高达约40℃的温度下是固体。
在某些实施方案中，赋形剂是甘油。
在某些实施方案中，赋形剂是中链甘油三酯，例如，辛酸/癸酸甘油三酯。在某些实施方案中，赋形剂是miglyol，例如，Miglyol 812。
在某些实施方案中，赋形剂是聚乙二醇。聚乙二醇在制药制剂中典型地用作赋形剂。例如参见Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,2005,21st ed。
在某些实施方案中，聚乙二醇包含支链或直链。
在某些实施方案中，聚乙二醇具有总重均分子量为约400至约40,000；约600至约40,000；约600至约30,000；约800至约30,000；约600至约20,000；约800至约20,000；约1000至约20,000；约1500至约20,000；约3000至约20,000；约3000至约10,000；约4000至约20,000；约4000至约10,000；约5000至约10,000；约4000至约9000；约5000至约9000；约6000至约9000；约6000；或约8000。
在某些实施方案中，赋形剂选自聚乙二醇400(PEG 400)、聚乙二醇600(PEG 600)、聚乙二醇800(PEG 800)、聚乙二醇1000(PEG 1000)、聚乙二醇1500(PEG 1500)、聚乙二醇2000(PEG 2000)、聚乙二醇3000(PEG 3000)、聚乙二醇4000(PEG 4000)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、聚乙二醇8000(PEG 8000)、聚乙二醇9000(PEG 9000)、聚乙二醇10,000(PEG 10,000)、聚乙二醇20,000(PEG 20,000)、聚乙二醇30,000(PEG30,000)、聚乙二醇40,000(PEG 40,000)，及其组合。
在某些实施方案中，赋形剂是高分子量聚乙二醇，例如，聚乙二醇8000(PEG 8000)。
与其他赋形剂不同，我们发现高分子量聚乙二醇特别适合本文公开的制剂。
在某些实施方案中，赋形剂是PEG 6000或PEG 8000。
在某些实施方案中，赋形剂是PEG 6000。
在某些实施方案中，赋形剂是PEG 8000。
如本文示例的某些赋形剂促成本文提供的制剂的化学和物理稳定，包括改善储藏条件下的化学和物理稳定。不想受任何特殊的理论约束，我们确信这些赋形剂在制剂中引起固态相变，其中与制剂的液相相比，固相表现出改善的化学和物理稳定性。
在某些实施方案中，制剂是固体形式。
在某些实施方案中，固体形式的制剂包含约2%至约60%wt/wt%的4-MP，或其生理学上可接受的盐形式。在某些实施方案中，固体形式的制剂包含约3%至约50%wt/wt%的4-MP，或其生理学上可接受的盐形式。在某些实施方案中，固体形式的制剂包含约3%至约40%wt/wt%的4-MP，或其生理学上可接受的盐形式。在某些实施方案中，固体形式的制剂包含约3%至约5%、约5%至约15%、约10%至约20%、约15%至约30%、或约25%至约50wt/wt%的4-MP，或其生理学上可接受的盐形式。
在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度和高达约95%的相对湿度下储藏至少8个月或更长时，制剂是固体形式。
在某些实施方案中，在高达约25℃；高达约26℃；高达约27℃；高达约28℃；高达约29℃；高达约30℃；高达约31℃；高达约32℃；高达约33℃；高达约34℃；高达约35℃；高达约36℃；高达约37℃；高达约39℃；或高达约40℃的温度下，制剂是固体形式。
在某些实施方案中，在至少25℃至高达约40℃；至少26℃至高达约40℃；至少27℃至高达约40℃；至少28℃至高达约40℃；至少29℃至高达约40℃；至少25℃至高达约30℃；至少25℃至高达约35℃；至少30℃至高达约35℃；至少30℃至高达约40℃；或至少35℃至高达约40℃的温度下，制剂是固体形式。
在某些实施方案中，在温度高达约40℃，且相对湿度高达约10%、高达约15%、高达约20%、高达约25%、高达约30%、高达约35%、高达约40%、高达约45%、高达约50%、高达约55%、高达约60%、高达约65%、高达约70%、高达约75%、高达约80%、高达约85%、高达约90%、高达约95%、或高达约100%下，制剂是固体形式。
在某些实施方案中，在温度至少25℃至高达约40℃，且相对湿度约0%to约10%、约10%至约20%、约20%至约30%、约30%至约40%、约40%至约50%、约50%至约60%、约60%至约70%、约70%至约80%、约80%至约90%、或约90%至约100%下，制剂是固体形式。
在某些实施方案中，当在室温下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，制剂是固体形式。在某些实施方案中，当在室温下储藏8个月或更长时，制剂是固体形式。
在某些实施方案中，当在室温和高达约60%±5%的相对湿度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，制剂是固体形式。在某些实施方案中，当在室温和高达约60%±5%的相对湿度下储藏8个月或更长时，制剂是固体形式。
在某些实施方案中，当在高达约40°C的温度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，制剂是固体形式。在某些实施方案中，当在高达约40°C的温度下储藏8个月或更长时，制剂是固体形式。
在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度和高达约60%±5%的相对湿度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，制剂是固体形式。在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度和高达约60%±5%的相对湿度下储藏8个月或更长时，制剂是固体形式。
在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度和高达约95%的相对湿度下储藏至少8个月或更长时，制剂是物理和/或化学稳定的。
在某些实施方案中，当在室温下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，制剂是物理和/或化学稳定的。在某些实施方案中，当在室温下储藏8个月或更长时，制剂是物理和/或化学稳定的。
在某些实施方案中，当在室温和高达约60%±5%的相对湿度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，制剂是物理和/或化学稳定的。在某些实施方案中，当在室温和高达约60%±5%的相对湿度下储藏8个月或更长时，制剂是物理和/或化学稳定的。
在某些实施方案中，当在高达约40°C的温度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，制剂是物理和/或化学稳定的。在某些实施方案中，当在高达约40°C的温度下储藏8个月或更长时，制剂是物理和/或化学稳定的。
在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度和高达约60%±5%的相对湿度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个小时或更长时，制剂是物理和/或化学稳定的。在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度和高达约60%±5%的相对湿度下储藏8个月或更长时，制剂是物理和/或化学稳定的。
在某些实施方案中，制剂以胶囊的单位剂量形式提供，且其物理稳定的。例如，在某些实施方案中，当在室温下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，胶囊表现出无变形、破损、或内容物的外漏。在某些实施方案中，当在室温下储藏8个月或更长时，胶囊表现出无变形、破损、或内容物的外漏。
在某些实施方案中，当在室温和高达约60%±5%的相对湿度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；8个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，胶囊表现出无变形、破损、或内容物的外漏。在某些实施方案中，当在室温和高达约60%±5%的相对湿度下储藏8个月或更长时，胶囊表现出无变形、破损、或内容物的外漏。
在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，胶囊表现出无变形、破损、或内容物的外漏。在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度下储藏8个月或更长时，胶囊表现出无变形、破损、或内容物的外漏。
在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度和高达约60%±5%的相对湿度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，胶囊表现出无变形、破损、或内容物的外漏。在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度和高达约60%±5%的相对湿度下储藏8个月或更长时，胶囊表现出无变形、破损、或内容物的外漏。
在某些实施方案中，制剂以胶囊的单位剂量形式提供，且其化学稳定。例如，在某些实施方案中，当在室温下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，胶囊保持至少约90%4-MP的含量。在某些实施方案中，当在室温下储藏8个月或更长时，胶囊保持至少约99%，至少约98%，至少约97%，至少约96%，至少约95%，至少约94%，至少约93%，至少约92%，至少约91%，或至少约90%4-MP的含量。
在某些实施方案中，当在室温和高达约60%±5%的相对湿度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，胶囊保持至少约90%4-MP的含量。在某些实施方案中，当在室温和高达约60%±5%的相对湿度下储藏8个月或更长时，胶囊保持至少约99%，至少约98%，至少约97%，至少约96%，至少约95%，至少约94%，至少约93%，至少约92%，至少约91%，或至少约90%4-MP的含量。
在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，胶囊保持至少约90%4-MP的含量。在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度下储藏8个月或更长时，胶囊保持至少约99%，至少约98%，至少约97%，至少约96%，至少约95%，至少约94%，至少约93%，至少约92%，至少约91%，或至少约90%4-MP的含量。
在某些实施方案中,当在高达约40℃的温度和高达约60%±5%的相对湿度下储藏6个月或更长；8个月或更长；12个月或更长；18个月或更长；24个月或更长；或36个月或更长时，胶囊保持至少约90%4-MP的含量。在某些实施方案中，在高达约40℃的温度和高达约60%±5%的相对湿度下储藏8个月或更长时，胶囊保持至少约99%，至少约98%，至少约97%，至少约96%，至少约95%，至少约94%，至少约93%，至少约92%，至少约91%，或至少约90%4-MP的含量。
本文提供的制剂可进一步包含一种或多种其他赋形剂。在某些实施方案中，一种或多种其他赋形剂可选自粘合剂、填充剂、稀释剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂、乳化剂、崩解剂、包衣材料（coatings）、芳香剂、着色剂、甜味剂、防腐剂、吸附剂，和本领域技术人员已知的任何其他添加剂。
适合的粘合剂可包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮（polyvinylpyrrolidone）、交联聚维酮（polyvinylpolypyrrolidone）、聚乙二醇、黄蓍树胶、明胶，等等。
适合的填充剂和/或稀释剂可包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、硫酸钙、磷酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚维酮、硬脂酸镁、硅酸铝镁（magnesium metasilicate aluminate），等等。
适合的助流剂可包括但不限于二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石粉、碳酸镁，等等。
适合的润滑剂可包括但不限于硬脂酸；硬脂酸金属盐例如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石粉；胶体硅；蜡类例如蜂蜡；硫酸盐类例如硫酸钠；乙二醇；十二烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；硅酸盐类例如硅酸酐或硅酸盐水合物；等等。
适合的表面活性剂可包括但不限于阴离子表面活性剂例如十二烷基硫酸钠；阳离子表面活性剂例如十六烷基三甲基溴化铵；两性表面活性剂例如椰油酰胺丙基甜菜碱；非离子型表面活性剂例如丙二醇单辛酸盐
Figure BDA00001690955700101
或二甘醇单乙醚
Figure BDA00001690955700102
；等等。
适合的崩解剂可包括但不限于纤维素衍生物例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钠；交联聚维酮；和化学改性淀粉/纤维素例如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠；等等。
适合的包衣材料可包括但不限于羟丙甲基纤维素(HPMC)、明胶，等等。
适合的防腐剂可包括但不限于半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，等等。
5.2单位剂量
在某些实施方案中，本文提供的制剂以单位剂量提供。
单位剂量可使用本领域技术人员已知的任何常用方法制得。适合的方法的例子包括公开在例如Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,6th ed.,1995,Williams & Wilkins,Baltimore MD中的那些。例如，本文提供的单位剂量形式可通过混合4-MP或其生理学上可接受的盐形式的颗粒和一种或多种赋形剂形成掺混物（bulk blend）而制得。当掺混物充分混合均匀时，组合物可以容易的细分成单位剂量，例如，片剂、丸剂、胶囊、锭，等等。在单位剂量中，包括有效量的4-MP或其生理学上可接受的盐形式，该有效量足以产生想要的效果，例如治疗对象中的酒精不耐受的想要效果。
5.2.1.单位剂量形式
在某些实施方案中，单位剂量是以片剂的形式。
片剂可以使用本领域技术人员已知的任何压片技术制备得到。例如，片剂可以通过直接压片法制备得到，其中掺混物直接转移到压片机中用于压制成片剂。其他常规方法例如湿法制粒或干法制粒也可以使用。例如参见Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,1995,6th ed.,Williams & Wilkins,Baltimore MD,pp.182-222。
在某些实施方案中，单位剂量是以胶囊的形式。
胶囊可以使用本领域技术人员已知的任何胶囊填充技术制备得到。例如，胶囊可以通过将掺混物直接转移到胶囊灌装和封口机中制备得到，如U.S.专利号6,834,475和7,082,738中所描述的。也可以例如参见Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,1995,65th ed.,Williams & Wilkins,Baltimore MD,pp.164-182。
胶囊可包含明胶、增塑明胶、羟丙甲基纤维素（HPMC）、淀粉或琼脂，或本领域技术人员已知的任何其他材料。
在某些实施方案中，胶囊包含明胶。在某些实施方案中，胶囊包含软明胶。在某些实施方案中，胶囊包含硬明胶。
增塑剂可加入到胶囊材料中以增加弹性和强度，并且其可选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、或其混合物，或本领域技术人员已知的任何其他材料。增塑剂的量可以是占胶囊重量的0.1%至30%。
胶囊可制成能装下制剂的想要量的大小，典型地高达约0.50ml的制剂。优选地，本文想要的任何特定的胶囊的大小将符合常规胶囊大小，例如00、0、1、2、3、4、5号等等。例如参见Remington’s The Science and Practice ofPharmacy,2005,21st ed。
片剂和胶囊也可以用单独的肠溶衣或添加其他包衣材料的肠溶衣包衣。例如参见Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,2005,21sted。
适合用于肠溶衣包衣的材料包括羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸异丁烯酸酯共聚物，或其混合物。
适合用于肠溶包衣的其他材料包括邻苯二甲酸盐，其包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。
片剂和胶囊又可用控释包衣材料包衣，其与肠溶包衣的其他组分一致。控释包衣材料可包含疏水性控释材料，选自烷基纤维素、丙烯酸类聚合物，或其混合物。
控释包衣材料也可以包括一种如本文所描述的那些增塑剂。
5.2.2.4-MP的量
在某些实施方案中，本文提供的单位剂量包含不同的4-MP的量。
在某些实施方案中，单位剂量包含约0.05mg；约0.1mg；约0.5mg；约1.0mg；约1.5mg；约2.0mg；约2.5mg；约3.0mg；约3.5mg；约4.0mg；约4.5mg；或约5.0mg 4-MP。
在某些实施方案中，单位剂量包含约5.0mg；约6.0mg；约7.0mg；约8.0mg；约9.0mg；约10.0mg；约15.0mg；约20.0mg；或约50.0mg 4-MP。
在某些实施方案中，单位剂量包含约50.0mg；约60.0mg；约70.0mg；约80.0mg；约90.0mg；约100.0mg；约150.0mg；约200.0mg；或约500.0mg 4-MP。
在某些实施方案中，单位剂量包含约0.05至约5.0mg；约0.1至约5.0mg；约0.5至约5.0mg；约1.0至约5.0mg；约0.5至约4.0mg；约0.5至约3.0mg；约0.5至约2.0mg；约0.5至约1.0mg；约1.0至约2.0mg；约2.0至约3.0mg；约3.0至约4.0mg；或约4.0至约5.0mg 4-MP。
在某些实施方案中，单位剂量包含约5.0至约50.0mg；约10.0至约50.0mg；约5.0至约6.0mg；约6.0至约7.0mg；约7.0至约8.0mg；约8.0至约9.0mg；约9.0至约10.0mg；约10.0至约15.0mg；约15.0至约20.0mg；或约20.0至约50.0mg 4-MP。
在某些实施方案中，单位剂量包含约50.0至约500.0mg；约100.0至约500.0mg；约50.0至约60.0mg；约60.0至约70.0mg；约70.0至约80.0mg；约80.0至约90.0mg；约90.0至约100.0mg；约100.0至约150.0mg；约150.0至约200.0mg；或约200.0至约500.0mg 4-MP。
5.3硬明胶胶囊
在另一个方面，此处提供的是硬明胶胶囊，其包封4-MP或其生理学上可接受的盐形式，和赋形剂。
在某些实施方案中，胶囊中的赋形剂是聚乙二醇。在某些实施方案中，聚乙二醇具有总重均分子量为约5000至约10,000。在某些实施方案中，胶囊中的赋形剂是PEG 6000或PEG 8000。
在某些实施方案中，当在高达约55℃的温度下储藏至少8个月或更长时，胶囊保持物理完整性。在某些实施方案中，当在高达约40℃的温度和高达约95%的相对湿度下储藏至少8个月或更长时，胶囊保持物理完整性。在某些实施方案中，当在室温和高达约60%±5%的相对湿度下储藏8个月或更长时，胶囊保持物理完整性。
在某些实施方案中，胶囊的内容物是固体形式。在某些实施方案中，在高达约40℃的温度下和高达约95%的相对湿度下至少8个月或更长时，胶囊的内容物是固体形式。在某些实施方案中，在室温和高达约60%±5%的相对湿度下8个月或更长时，胶囊的内容物是固体形式。
5.4给药方法
在另一方面，此处提供的是本文提供的制剂的给药方法。
本文提供的制剂可根据任何本领域技术人员已知的技术给药。在优选实施方案中，对象可以自我使用制剂给他或她自己。在优选实施方案中，制剂可以口服给药。当口服给药时，制剂可以是固体形式。当口服给药时，制剂还可以是单位剂量形式，例如本文提供的片剂、胶囊等等。
制剂可单独给药或与其他物质或活性成分组合给药。在一些实施方案中，给药如下所述的制剂和其他组分。
在某些实施方案中，制剂中的4-MP的给药量可以在约0.05mg/kg至约5.0mg/kg之间。在某些实施方案中，制剂中的4-MP的给药量可以在约0.1mg/kg至约5.0mg/kg之间。在某些实施方案中，制剂中的4-MP的给药量可以在约1.0mg/kg至约5.0mg/kg之间。在某些实施方案中，制剂中的4-MP的给药量可以在约0.05mg/kg to 0.1mg/kg之间。在某些实施方案中，制剂中的4-MP的给药量可以在约0.1mg/kg to 1.0mg/kg之间。在某些实施方案中，制剂中的4-MP的给药量可以在约1.0mg/kg to 2.0mg/kg之间。正如本领域技术人员可以理解地，本文所描述的制剂中的4-MP的给药量是基于对象的体重（以千克表示）。在一些实施方案中，在制剂中0.05mg/kg，约0.1mg/kg，约0.5mg/kg，约1.0mg/kg，约1.5mg/kg，约2.0mg/kg，约2.5mg/kg，约3.0mg/kg，约3.5mg/kg，约4.0mg/kg，约4.5mg/k，或约5.0mg/kg的4-MP给予对象。在某些实施方案中，制剂中的4-MP的给药量可以在约0.05mg/kg至约0.1mg/kg；约0.1mg/kg至约1.0mg/kg;；或约1.0mg/kg至约2.0mg/kg之间的范围内。
在某些实施方案中，本文提供的制剂给予对象时可以有效地降低或抑制对象中的醇脱氢酶（ADH）的乙醇氧化活性。
在某些实施方案中，本文提供的制剂适合向希望降低或改善酒精不耐受或乙醛蓄积的症状的对象给药。在某些实施方案中，对象具有减少的或缺乏的醛脱氢酶亚型2（ALDH2）活性，如Goedde等人，Hum.Genet.1992,88,344-346,and Xiao等人，J.Clin.Invest.1995,96,2180-2186中所描述的。酒精不耐受或乙醛蓄积的症状可包括但不限于潮红、心率加速、心悸、低血压、恶心、头晕、头痛、呕吐、腹泻、胃部不适、共济失调或意识混乱。例如参见Ward等人，Alcohol and Alcoholism 1994,29,433-438。在某些实施方案中，对象是人。
在某些实施方案中，制剂可以在对象使用酒精之前给药。在某些实施方案中，制剂可以在对象使用酒精前约1分钟、约15分钟、或约1小时给药。在某些实施方案中，制剂可以在对象使用酒精前约2小时至约15分钟口服给药。
在某些实施方案中，制剂可以在使用酒精的同时给药。在某些实施方案中，制剂可以在使用酒精之前或之后立即给药。在某些实施方案中，制剂可以在对象使用酒精后向对象给药。
在某些实施方案中，与不向对象给予制剂时相比，制剂中4-MP或其生理学上可接受的盐的给药量可以有效地减少对象中约50%至约60%乙醛蓄积。在某些实施方案中，乙醛蓄积峰值可以有效地消除或减少约95%，约90%，约85%，约80%，约75%，约70%，约65%，约60%，约55%，约50%，约45%，约40%，约35%，约30%，约25%，约20%，约15%，约10%，或约5%。
在某些方面，本发明提供预防与对象长期使用酒精相关的疾病的方法。一般而言，与长期使用酒精相关的疾病包括，举例而非限制，肝硬化和癌症，例如，肝癌、口腔癌、胃癌和食管癌。
在提供的用于预防与对象长期使用酒精相关的疾病的方法中的某些优选实施方案中，4-MP在对象使用酒精前给药。在某些实施方案中，4-MP可以在对象使用酒精前的约2小时内给药。
6.实施例
6.1实验方法
这部分描述用于检测本文提供的制剂的物理和/或化学稳定性的实验方法。
研究的所有制剂是以胶囊的单位剂量形式。
胶囊的物理外观通过肉眼检测来评价。胶囊必须白色不透明的，完整的没有渗漏或变形。
每个胶囊中的4-MP含量通过RP-HPLC（反相高效液相色谱法）来测定。胶囊的内容物溶解在流动相（950mL水/50mL乙腈/2mL三乙胺）中并注射到C8(150x4.6mm)5μm柱中。在210nm下监控洗脱。胶囊中的4-MP含量是通过与已知的标准品峰面积比较而测得的。计算时，标准溶液的纯度和浓度被考虑在内。
4-MP胶囊的溶出度的评价以过滤水作为媒介在50rpm下进行。一个胶囊放置在溶出媒介中，并在10分钟、20分钟和30分钟时取样。每个样品用测定方法描述中的色谱条件进行分析。
相关物质用RP-HPLC方法进行分析，使用C18(150x4.6mm)5μm柱，流动相由4g硫辛酸钠（Octanesulphonic acid sodium salt）/4.14g一水磷酸二氢钠/800mL水/150mL甲醇/50mL乙腈组成，pH 3.0。在210nm下监控洗脱。胶囊的内容物溶解在流动相中并加入已知相关杂质标准品后注射到柱中。在样品色谱图中≥0.05%的任何杂质通过保留时间和总峰面积的%峰面积而被记录。
4-MP药品的含水量用Karl Fischer试剂参照USP测定。
6.2胶囊材料对制剂稳定性的影响
本实施例证明胶囊材料对4-MP制剂的物理和化学稳定性的影响。
6.2.1.HMPC胶囊：物理稳定性
测定羟丙甲基纤维素(HPMC)胶囊与活性药物成分4-MP，以及与某些赋形剂的兼容性。在HPMC胶囊中研究了2种赋形剂：甘油和Miglyol 812。所测胶囊是提供的3号大小不透明的白色HPMC胶囊。制备的用于本研究的制剂#1-#3概括在表1中。
表1:用于研究胶囊材料对物理稳定性的影响的制剂
——HPMC胶囊
Figure BDA00001690955700152
--=不加
填充的胶囊放置在直立的透明密封玻璃小瓶中，在40℃和室温下测定化学和物理稳定性。胶囊没有粘连。每周小瓶取样用于测定，并每周检查物理外观。
在室温下，制剂#1-#3的HMPC胶囊1周后变形并外漏。但是，用安慰剂（只有甘油或Miglyol 812）填充的胶囊在40°C一周后物理完整。
该实施例表明包封在HPMC胶囊中的某些制剂不是物理稳定的，并因此HPMC不是4-MP或某些4-MP制剂的合适的胶囊材料。
6.2.2.硬明胶胶囊：物理稳定性
测定硬明胶胶囊与4-MP，以及与各种赋形剂的兼容性。在硬明胶胶囊中研究了2种赋形剂：PEG 400和Miglyol 812。所测胶囊是
Figure BDA00001690955700161
提供的3号大小不透明的白色明胶胶囊。制备的用于本研究的制剂#4-#11概括在表2和表3中。
表2:用于研究胶囊材料对物理稳定性的影响的制剂
——硬明胶胶囊(10mg 4-MP)
Figure BDA00001690955700162
Figure BDA00001690955700163
--=不加
*加入丁羟茴醚(BHA)作为抗氧化剂
表3:用于研究胶囊材料对物理稳定性的影响的制剂
——硬明胶胶囊(100mg 4-MP)
Figure BDA00001690955700164
Figure BDA00001690955700165
--=不加
*加入丁羟茴醚(BHA)作为抗氧化剂
填充的胶囊放置在直立的透明密封玻璃小瓶中，在40℃和55℃下放置1、2和3个月和在室温下放置3和6个月测定化学和物理稳定性。胶囊与澄清明胶溶液结合。每月小瓶取样用于测定，并每月检查物理外观。
在40℃下5天后，制剂#4-#11的硬明胶胶囊表现出没有变形或外漏。
本实施例表明包封在硬明胶胶囊中的制剂相对于在HPMC胶囊中的那些是物理稳定的。这些结果表明硬明胶胶囊适用于许多种4-MP制剂，甚至那些制剂储藏在相对高的温度下（例如55℃）。
6.2.3.硬明胶胶囊中的制剂：胶囊完整性
测定制剂#9(参见表3)的胶囊的内容物在不同储藏条件下的化学稳定性。表4显示制剂#9在室温、40℃和55℃下1-2周后的测试结果。测试结果是基于100mg的4-MP原始填充制剂，以在特定的测试条件下的每胶囊的4-MP量（mg/cap）和4-MP保留的比率（%标示量（label claim））来提供。根据表4，制剂#9的胶囊的内容物在室温下两周后保留至少97.1% 4-MP的量，且在40℃下两周后保留至少95.7% 4-MP的量。甚至在相对高的温度55℃下，2周后制剂#9保留91.6% 4-MP的量。
表4:制剂的化学稳定性
——硬明胶胶囊的测试结果
Figure BDA00001690955700171
Figure BDA00001690955700172
本实施例表明硬明胶胶囊特别适合于本文提供的制剂，保持胶囊的完整性并保护胶囊的内容物不降解和外漏，即使在相对高的温度55℃下。
6.3赋形剂对制剂稳定性的影响
本实施例描述了赋形剂对本文提供的制剂的物理和化学稳定性的影响。
6.3.1.测试的赋形剂
测试赋形剂对硬明胶胶囊中的制剂的物理和化学稳定性的影响。所测试的胶囊是由
Figure BDA00001690955700181
提供的3号大小不透明的白色明胶胶囊。制备的用于本研究的制剂#12-#17概括在表5中。
表5:用于研究赋形剂对物理和化学稳定的影响的制剂
Figure BDA00001690955700182
Figure BDA00001690955700183
--=不加
填充的胶囊放置在直立的透明密封玻璃小瓶中，在40℃下放置1、2和3个月和在室温下放置3和8个月来测定化学和物理稳定性。胶囊与澄清明胶溶液结合。每月小瓶取样用于测定，并每月检查物理外观。
6.3.2.赋形剂的影响：物理稳定性
赋形剂对制剂#12-#17(参见表5)的物理稳定性的影响显示在表6中。使用PEG 400作为赋形剂(制剂#12和#13)导致脆的胶囊，其在室温下3个月后易于外漏和破损，且在室温下8个月后熔合在一起。类似地，使用Miglyol 812作为赋形剂(制剂#14和#15)导致胶囊在室温下3个月后外漏，且在室温下8个月后熔合在一起。PEG 8000作为赋形剂(制剂#16和#17)得到完整的胶囊，其在室温下8个月后符合想要的外观。
表6:赋形剂对物理稳定性的影响
Figure BDA00001690955700191
本实施例表明在硬明胶胶囊中包含赋形剂PEG 8000的制剂在室温下储藏8个月或更长时间是物理稳定的。
6.3.3.包含PEG 8000制剂：化学稳定性
测试包括赋形剂PEG 8000的制剂#16和#17(参见表5)的胶囊的内容物的化学稳定性。
表7和8分别显示了制剂#16(10mg 4-MP)和#17(100mg 4-MP)在室温下的时间0（t=0）和8个月后的测试结果。测试结果是基于10或100mg的4-MP原始填充制剂，以在特定的测试条件下的每胶囊的4-MP量（mg/cap）和4-MP保留的比率（%标示量（label claim））来提供。
表7:化学稳定性——制剂#16的测试结果
Figure BDA00001690955700201
表8:化学稳定性——制剂#17的测试结果
Figure BDA00001690955700202
根据表7和表8，制剂#16和#17的胶囊的内容物在室温下储藏8个月后分别保留至少93.3%和94.3% 4-MP的量，并没有可记录的相关物质峰，这表明有限的或没有4-MP降解。
进一步地，根据表7和表8，在室温下储藏8个月后，制剂#16和#17的溶出度特性没有显著改变。
该实施例表明当储藏在室温下8个月或更长时间时，在硬明胶胶囊中包含赋形剂PEG 8000的4-MP制剂是化学稳定的，表现出少的或没有4-MP降解，4-MP的含量有限的损失，且溶出度特性没有显著改变。
尽管上述发明为了清楚理解的目的已经在一些细节上通过说明和实施例进行了描述，但是很明显地，对于本领域技术人员来说某些改变和修饰将是可行的。因此，说明和实施例不应当解释为限制本发明的范围，本发明的范围通过权利要求书进行描述。
说明书中引用的所有出版物和专利申请在此全部引用作为参考，如每个单独的出版物或专利申请是明确地且分别并入参考。

Claims (23)

1.一种制剂，包含：
(a)4-甲基吡唑，或其生理学上可接受的盐形式；和
(b)赋形剂；
其中该制剂在至少25℃至高达约40℃的温度下是固体形式。
2.权利要求1的制剂，其中所述制剂在高达约35℃的温度下是固体形式。
3.权利要求1的制剂，其中所述制剂在高达约30℃的温度下是固体形式。
4.权利要求1的制剂，其中所述赋形剂是聚乙二醇。
5.权利要求4的制剂，其中所述聚乙二醇具有约5000至约10,000的总重均分子量。
6.权利要求5的制剂，其中所述赋形剂是PEG 8000。
7.权利要求1的制剂，其中所述制剂进一步包含一种或多种其他赋形剂。
8.权利要求7的制剂，其中所述其他赋形剂是表面活性剂。
9.权利要求7的制剂，其中所述其他赋形剂选自
Figure FDA00001690955600011
和
10.权利要求1的制剂，其中所述制剂以单位剂量提供。
11.权利要求10的制剂，其中所述单位剂量是片剂或胶囊的形式。
12.权利要求10的制剂，其中所述单位剂量是胶囊形式。
13.权利要求12的制剂，其中所述胶囊包含硬明胶。
14.权利要求10的制剂，其中所述单位剂量包含约10mg的4-甲基吡唑。
15.权利要求10的制剂，其中所述单位剂量包含约100mg的4-甲基吡唑。
16.权利要求11的制剂，其中所述制剂在室温和相对湿度高达约60%±5%下物理稳定8个月或更长。
17.权利要求11的制剂，其中所述制剂在室温和相对湿度高达约60%±5%下化学稳定8个月或更长。
18.一种硬明胶胶囊，包封：
(a)4-甲基吡唑，或其生理学上可接受的盐形式；和
(b)赋形剂；
其中所述胶囊在室温和相对湿度高达约60%±5%下储藏8个月或更长时间时保持物理完整性。
19.权利要求18的硬胶囊，其中所述赋形剂是PEG 8000。
20.权利要求18的硬胶囊，其中所述胶囊的内容物是固体形式。
21.权利要求1的制剂，其中所述制剂适于人的口服给药。
22.一种预防或改善对象的酒精不耐受的症状的方法，包括给予对象权利要求1的制剂的步骤。
23.权利要求1的制剂用于预防或改善对象的酒精不耐受症状的用途。
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