CN109381458B - 甲吡唑及其盐在制备抗癫痫药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及甲吡唑及其盐在制备抗癫痫药物中的用途。其中所述盐优选为甲吡唑盐酸盐。所述抗癫痫药物可以为口服给药、皮下注射给药或静脉注射给药，优选为口服给药。所述药物的活性成分可以以甲吡唑为唯一活性成分，也可含有甲吡唑之外的其他抗癫痫活性成分，如丙戊酸钠或拉莫三嗪。本发明的另一方面还提供了一种复方抗癫痫的口服药物由甲吡唑、丙戊酸钠、口服制剂辅料制成。甲吡唑或与丙戊酸钠组合后口服给药对癫痫发作潜伏期及发作程度具有一定的改善效果。

Description

甲吡唑及其盐在制备抗癫痫药物中的用途

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及甲吡唑及其盐在制备抗癫痫药物中的用途。

背景技术

癫痫是中枢神经系统疾病之一，其主要症状包括突发性全身强直、阵挛、抽搐等。该病俗称羊角风、羊癫疯等，在青壮年人群中发病较为普遍。据我国流行病学统计显示，我国癫痫的总体患病率为千分之七，年发病率为28.8/10 万。我国癫痫患者约有900万左右，其中500万～600万是活动性癫痫，同时每年新增癫痫患者约有40万左右。临床上，癫痫已经成为我国神经内科仅次于头痛的第二大常见病。

癫痫分为原发性癫痫和继发性癫痫两种。原发性癫痫除遗传因素外往往不存在明确的病因，以儿童及青年多见。继发性癫痫往往与各种原因引起的脑损伤或畸形有关，如小头畸形、胼胝体发育不全、药物性癫痫等，可发生于各个年龄段，以青壮年多见。其中继发性癫痫单纯采用抗癫痫药物效果往往不佳，需要对原发病进行治疗，去除诱发癫痫的病因方可。

目前认为，癫痫是由于大脑神经元异常放电引起的神经功能障碍性疾病。但其确切机制却极其复杂。中枢神经系统兴奋与抑制性不平衡被认为是癫痫发作的主要原因。其中离子通道如钾离子通道、钠离子通道的动作电位；神经递质如单胺类神经递质、氨基酸类神经递质；以及脑组织中星形胶质细胞和小胶质细胞增生等都参与了癫痫的发病。

一些作用于上述靶点的药物已被证明具有抗癫痫效果，如苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪、丙戊酸钠、加巴喷丁等。另外，左乙拉西坦、唑尼沙胺也已被证明具有抗癫痫作用。其中左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。唑尼沙胺属于苯并异噁唑衍生物，能抑制癫痫病灶，阻滞癫痫发作放电的扩散速度。但唑尼沙胺与苯妥英钠、苯巴比妥、及丙戊酸钠联合用药时，前者会降低后者的血药浓度。

甲吡唑（Fomepizole）属于吡唑类衍生物，对乙醇脱氢酶具有抑制作用，可用于乙二醇中毒的解救。通常采用大剂量注射给药，以尽快抑制乙二醇的毒性作用。近年来，对甲吡唑的新适应症的研究开始增加，例如近期研究发现，甲吡唑对四氯化碳所致肝纤维化具有改善效果（Yi HS, Eun HS, Lee YS, Jung JY, Park SH, Park KG, Choi HS, Suh JM,Jeong WI. Treatment with 4-methylpyrazole modulated stellate cells andnatural killer cells and ameliorated liver fibrosis in mice [J]. PLoS One.2015;10(5):e0127946.），说明甲吡唑的作用靶点不止于乙醇脱氢酶，其活性也不仅仅在于抑制乙醇脱氢酶，可能具有更广阔的应用前景。在药代动力学研究中则发现，同等剂量下，甲吡唑口服给药与静脉注射给药的血药水平相似（Mégarbane B, Houzé P, Baud FJ.Oral fomepizole administration to treat ethylene glycol and methanolpoisonings: advantages and limitations [J]. Clin Toxicol (Phila). 2008;46(10):1097）。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供甲吡唑及其盐的一种新的用途，具体而言是甲吡唑及其盐在制备抗癫痫药物中的用途。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

甲吡唑及其盐在制备抗癫痫药物中的用途。其中所述抗癫痫药物包括预防癫痫症状发作的药物和减轻癫痫发作时发作程度的药物。对于本领域技术人员而言，针对继发性癫痫的原发疾病的药物，虽然通过控制原发疾病可以控制继发性癫痫的症状，但仍不属于抗癫痫药物的范畴，这是显而易见的。

其中所述盐优选为甲吡唑盐酸盐。

对于给药途径而言，作为抗癫痫药物时，甲吡唑及其盐的给药途径可以为口服剂型或皮下注射剂型或静脉注射剂型，但从患者给药方便考虑，优选为口服剂型。其中所述口服剂型可以为口服液体制剂或口服固体制剂。

当口服给药时，所述甲吡唑的每日口服给药剂量为1mg/kg体重～20 mg/kg体重，优选为，2mg/kg体重～10 mg/kg体重。作为其中一个优选的方案所述甲吡唑的每日口服给药剂量为5 mg/kg体重。对于本领域技术人员而言，药物剂量的大小与癫痫症状的严重程度有关，往往需要根据个体情况进行剂量调整，即使同一患者，剂量也会在不同阶段需要进行调整，这是显而易见的。另一方面，单独给药和联合用药时甲吡唑所需的剂量也会不同，因此上述剂量以剂量范围的形式限定是合理的。

所述甲吡唑可以是所述抗癫痫药物中的唯一活性成分，也可以是所述抗癫痫药物中的活性成分之一。所述甲吡唑或甲吡唑的盐可以与其他抗癫痫药物制成复方药物。

在一个优选的技术方案中，所述抗癫痫药物的其他活性成分为丙戊酸钠或拉莫三嗪中的一种。即所述甲吡唑或甲吡唑的盐可以与丙戊酸钠或拉莫三嗪制成复方药物。

进一步优选的，所述抗癫痫药物的其他活性成分为丙戊酸钠，即所述甲吡唑或甲吡唑的盐可以与丙戊酸钠制成复方药物。

本发明的另一方面还提供了一种含甲吡唑的抗癫痫口服药物，由甲吡唑、丙戊酸钠和口服制剂所需的必要的药用辅料制成。

优选的，所述的抗癫痫口服药物中甲吡唑、丙戊酸钠的重量份比为甲吡唑1重量份、丙戊酸钠1～2重量份。

优选的，所述抗癫痫口服药物的药用辅料为淀粉、微晶纤维素、滑石粉和水。上述方案中所述的甲吡唑英文名为Fomepizole，也称为4-甲基吡唑即4-Methylpyrazole。

甲吡唑及甲吡唑盐酸盐安全性较高，与丙戊酸钠相似，均可以达到较大的口服剂量。发明人经过研究显示，甲吡唑具有一定的抗癫痫效果，与丙戊酸钠合并用药的效果也较好，在癫痫治疗领域具有一定的应用前景。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行进一步的解释。应当理解的是，下列实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1 甲吡唑片剂

原辅料：甲吡唑700g、淀粉2000g、微晶纤维素1000g、滑石粉120g、水700ml。

制备：取处方量淀粉、微晶纤维素过100目筛后混合；向淀粉、微晶纤维素混合物中加入处方量甲吡唑，然后加入处方量水制备软材，软材过20目筛制粒，60摄氏度烘干，整粒后加入处方量滑石粉压成10000片。

实施例2甲吡唑/丙戊酸钠片剂

原辅料：甲吡唑500g、丙戊酸钠500g、淀粉2000g、微晶纤维素1000g、滑石粉120g、水900ml。

制备：取处方量丙戊酸钠过120目筛；取处方量淀粉、微晶纤维素过100目筛；将丙戊酸钠、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入处方量甲吡唑和水制备软材，过20目筛制粒，60摄氏度烘干，整粒后加入处方量滑石粉压成10000片。

实施例3甲吡唑/丙戊酸钠片剂

原辅料：甲吡唑300g、丙戊酸钠600g、淀粉2000g、微晶纤维素1000g、滑石粉120g、水900ml。

制备：取处方量丙戊酸钠过120目筛；取处方量淀粉、微晶纤维素过100目筛；将丙戊酸钠、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入处方量甲吡唑和水制备软材，过20目筛制粒，60摄氏度烘干，整粒后加入处方量滑石粉压成10000片。

实施例4 甲吡唑对氯化锂-毛果芸香碱引发大鼠癫痫模型的药效学研究

SPF级SD大鼠，70只，雄性，200～230g，适应性饲养5天。实验期间温度20～22℃，湿度50～60%，换气次数10～15次/h，12h/12h明暗循环，饲喂鼠颗粒饲料，饮用水为灭菌动物饮用水，自由摄食摄水。

将大鼠随机分为7组，每组10只：

模型对照组灌胃给予生理盐水，每日灌胃给药1次，连续给药5天；

甲吡唑高剂量组灌胃给予甲吡唑，每只25mg，每日灌胃给药1次，连续给药5天；

甲吡唑中剂量组灌胃给予甲吡唑，每只6.25mg，每日灌胃给药1次，连续给药5天；

甲吡唑低剂量组灌胃给予甲吡唑，每只2.5mg，每日灌胃给药1次，连续给药5天；

丙戊酸钠组灌胃给予丙戊酸钠，每只25mg，每日灌胃给药1次，连续给药5天；

低剂量联合给药组灌胃给予甲吡唑和丙戊酸钠，每只给予甲吡唑6.25 mg、丙戊酸钠6.25mg。

高剂量联合给药组灌胃给予甲吡唑和丙戊酸钠，每只给予甲吡唑6.25 mg、丙戊酸钠12.5mg。

其中甲吡唑单独给药的大鼠剂量范围为10.87mg/kg体重～125 mg/kg体重，换算为人体剂量范围则为1.74 mg/kg体重～20 mg/kg体重。

末次给药后1小时，每只大鼠腹腔注射氯化锂26mg，24h后再腹腔注射毛果芸香碱6mg。

记录给予毛果芸香碱后30min内每只大鼠的阵挛发作潜伏期。按照Racine标准对大鼠癫痫发作程度进行分级：0级:无反应或抽搐停止；1级：节律性嘴或面部抽动；2级：点头或甩尾；3级：单肢抽动；4级：多肢抽动，功强直；5级：全面性强直-阵挛发作）。统计每组大鼠Racine等级为4级以上（即4级和5级）的动物数量。

其中各组大鼠的阵挛发作潜伏期的组间比较采用t检验，癫痫发作程度分级的组间比较采用卡方检验或费舍尔精确检验。

各组大鼠的阵挛发作潜伏期及，癫痫发作程度高于4级的动物数量统计结果见下表：

各组动物均未见死亡，癫痫发作率均为100%，说明实验剂量下，甲吡唑、丙戊酸钠及其组合物尚不足以降低癫痫发作率。

各组动物癫痫发作等级的比较显示，甲吡唑及联合给药组中Racine等级≥4级的大鼠均显著低于模型组（p<0.05或p<0.01），说明实验剂量下甲吡唑及其与丙戊酸钠的组合物能够降低癫痫发作的程度。

各组动物阵挛发作潜伏期的比较显示，甲吡唑、丙戊酸钠及联合给药组的阵挛发作潜伏期均显著高于模型组（p<0.05或p<0.01），说明实验剂量下甲吡唑、丙戊酸钠及组合物能够延长阵挛发作潜伏期。其中高剂量联合给药组阵挛发作潜伏期显著高于丙戊酸钠组和甲吡唑中剂量组（p<0.01），低剂量联合给药组阵挛发作潜伏期显著高于甲吡唑中剂量组（p<0.01），说明甲吡唑、丙戊酸钠联合给药的抗癫痫效果优于单独给药组。

Claims (10)

1.甲吡唑及其盐在制备抗癫痫药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述盐为甲吡唑盐酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述抗癫痫药物的剂型为口服剂型。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述甲吡唑的每日口服给药剂量为2mg/kg体重～10 mg/kg体重。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述甲吡唑的每日口服给药剂量为5 mg/kg体重。

6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述甲吡唑为所述抗癫痫药物中的唯一活性成分。

7.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述甲吡唑为所述抗癫痫药物中的活性成分之一。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述抗癫痫药物的其他活性成分为丙戊酸钠。

9.一种抗癫痫口服药物，由如下成分制成：

（1）甲吡唑或其盐；

（2）丙戊酸钠；

（3）口服制剂辅料。

10.根据权利要求9所述的抗癫痫口服药物，其特征在于，所述抗癫痫口服药物中甲吡唑、丙戊酸钠的重量份比为甲吡唑1重量份、丙戊酸钠1～2重量份。