KR20210137161A - 소프트겔의 개선된 api 안정성 - Google Patents

소프트겔의 개선된 api 안정성 Download PDF

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KR20210137161A
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Abstract

활성 약제학적 성분의 안정성이 개선된 및 이의 제조 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 소프트겔은 충전재 조성물 및 소프트겔 쉘을 포함한다. 일부 구현예에서, 소프트겔의 충전재 조성물은 하나 이상의 활성 약제학적 성분 (API); 2 내지 15 중량% 포비돈; 30 내지 60 중량% 폴리에틸렌 글리콜; 및 0.5 내지 5 중량% 프로필렌 글리콜을 포함하며, 충전재 조성물은 pH가 3.75 이하이다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 산성 성분을 포함하는 소프트겔 쉘 조성물로 제조된다.

Description

소프트겔의 개선된 API 안정성
관련 출원의 상호 참조
[0001] 본 출원은 2019년 3월 11일자 미국 가출원 제62/816,621호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 개시는 그 전체가 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
발명의 분야
[0002] 본 발명은 소프트겔에 관한 것으로, 구체적으로, 시간 경과에 따른 불안전성을 최소화하여, 활성 약제학적 화합물 (API) 안정성이 개선된 소프트겔에 관한 것이다.
[0003] 소프트겔(softgel)은 약제학적 화합물의 일반적인 투여 형태이다. 구체적으로, 소프트겔은 일반적으로 삼키기 쉽고 변조에 강하며, 액체, 정제, 등과 같은 대체 투여 형태보다 위장 장애를 덜 일으키는 제약용 경구 투여 형태이다. 소프트겔은 두 가지 주요 성분으로, 쉘(shell) 및 충전재를 포함한다. 일부 소프트겔 쉘은 젤라틴, 물, 불투명화제, 및 가소제를 포함할 수 있다. 충전재는 활성 약제학적 성분 (API) 및 임의의 수 많은 비활성 성분을 포함한다.
[0004] 종종 소프트겔 쉘과 소프트겔의 충전재 사이에 바람직하지 않은 반응이 일어날 수 있다. 예를 들어, 물은 소프트겔 쉘로부터 충전재로 이동하여, 충전재 및 소프트겔 쉘 모두의 물리적 및 화학적 성질을 변경할 수 있다. 이와 유사하게, 충전재의 구성 성분은 소프트겔 쉘로 이동하여, 또한 충전재 및 소프트겔 쉘 모두의 물리적 및 화학적 성질을 변경할 수 있다. 상기 이외에도, 부형제 및 부형제의 분해물이 부정적인 방식으로 API와 상호작용할 수 있다. 이동하여 부작용에 참여하는 화학적 구성 성분에 따라, 이러한 반응은 API 효능, 안정성, 등에 해로운 영향을 미칠 수 있다.
[0005] 충전재 조성물, 소프트겔 쉘 조성물, 소프트겔 조성물, 및 이의 제조 방법이 기재된다. 제공되는 조성물 및 상기 충전재 조성물, 소프트겔 쉘 조성물, 및 소프트겔 조성물의 제조 방법은 소프트겔 쉘과 소프트겔의 충전재 사이의 상호작용과 관련된 문제를 해결함으로써 하나 이상의 API의 안정성이 개선된다. 이러한 부작용은 소프트겔 쉘과 소프트겔의 충전재 사이에 일어나, 소프트겔의 하나 이상의 구성 성분의 안정성에 해로운 영향을 미칠 수 있다.
[0006] 소프트겔의 특정 비활성 성분에 노출될 경우 하나 이상의 API가 분해될 수 있다. 예를 들어, 페닐에프린은 충전재의 비활성 성분, 예컨대 포비돈 또는 PEG과 반응하여, 페닐에프린의 분해를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 비활성 물질, 예컨대 포비돈 또는 PEG의 분해물이 페닐에프린과 반응하여 분해를 야기할 수 있다. 페닐에프린과 같은 API가 소프트겔에서 분해되면, 페닐에프린의 안정성이 손상된다. API 불안정성은 소프트겔의 저장 수명, 강도, 및/또는 효과에 영향을 미칠 수 있다.
[0007] 따라서, 충전재 조성물, 소프트겔 쉘 조성물, 소프트겔 조성물, 및 이의 제조 방법은 소프트겔의 하나 이상의 API의 안정성을 개선하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 산성 용액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 산화 방지제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘 조성물은 산성 용액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 분해 물질의 pKa 미만으로 충전재의 pH를 제어하면 소프트겔의 API 안정성을 개선할 수 있다.
[0008] 일부 구현예에서, 약제학적 소프트겔이 제공되며, 상기 소프트겔은 다음을 포함하는 충전재 조성물을 포함한다: 하나 이상의 활성 약제학적 성분 (API); 2 내지 15 중량% 포비돈; 30 내지 60 중량% 폴리에틸렌 글리콜; 및 0.5 내지 5 중량% 프로필렌 글리콜, (여기서 충전재 조성물은 pH가 3.75 이하임), 및 소프트겔 쉘.
[0009] 소프트겔의 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 산성 성분을 포함하는 소프트겔 쉘 조성물으로 제조된다.
[0010] 소프트겔의 일부 구현예에서, 산성 성분은 염산을 포함한다.
[0011] 소프트겔의 일부 구현예에서, 하나 이상의 API는 이부프로펜, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 아세트아미노펜, 또는 구아이페네신을 포함한다.
[0012] 소프트겔의 일부 구현예에서, API는 페닐에프린을 포함한다.
[0013] 소프트겔의 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 30 중량% 이상 전체 API를 포함한다.
[0014] 소프트겔의 일부 구현예에서, 소프트겔은 60 중량% 이하의 전체 API를 포함한다.
[0015] 소프트겔의 일부 구현예에서, 포비돈은 포비돈 K-12 및 포비돈 K-30 중 하나 이상을 포함한다.
[0016] 소프트겔의 일부 구현예에서, 포비돈은 포비돈 K-30을 포함한다.
[0017] 소프트겔의 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400을 포함한다.
[0018] 소프트겔의 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 0.5 중량% 내지 1.0 중량%의 0.5 N 염산을 포함한다.
[0019] 소프트겔의 일부 구현예에서, 소프트겔은 1 중량% 내지 2 중량%의 25　% 포타슘 아이오다이드를 포함한다.
[0020] 일부 구현예에서, 소프트겔용 충전재 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 하나 이상의 활성 약제학적 성분 (API), 2 내지 15 중량% 포비돈, 30 내지 60 중량% 폴리에틸렌 글리콜, 및 0.5 내지 5 중량% 프로필렌 글리콜을 포함하며, 충전재 조성물은 pH가 3.75 이하이다.
[0021] 조성물의 일부 구현예에서, 하나 이상의 API는 이부프로펜, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 아세트아미노펜, 및 구아이페네신 중 적어도 하나를 포함한다.
[0022] 조성물의 일부 구현예에서, 하나 이상의 API는 페닐에프린을 포함한다.
[0023] 조성물의 일부 구현예에서, 조성물은 30 중량% 이상의 전체 API를 포함한다.
[0024] 조성물의 일부 구현예에서, 조성물은 60 중량% 이하의 전체 API를 포함한다.
[0025] 조성물의 일부 구현예에서, 포비돈은 포비돈 K-12 및 포비돈 K-30 중 적어도 하나를 포함한다.
[0026] 조성물의 일부 구현예에서, 포비돈은 포비돈 K-30을 포함한다.
[0027] 조성물의 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400을 포함한다.
[0028] 조성물의 일부 구현예에서, 3.75 이하의 pH는 염산을 충전재 조성물에 혼합함으로써 달성된다.
[0029] 조성물의 일부 구현예에서, 조성물은 1 중량% 내지 2 중량%의 25 % 포타슘 아이오다이드를 포함한다.
[0030] 일부 구현예에서, 소프트겔용 충전재 조성물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다: 30 내지 60 중량% 폴리에틸렌 글리콜, 0.5 내지 5 중량% 프로필렌 글리콜, 2 내지 15 중량% 포비돈, 하나 이상의 활성 약제학적 성분 (API), 및 충전재 조성물의 3.75 이하의 pH를 달성하기 위한 산성 성분을 조합하는 단계.
[0031] 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 API는 이부프로펜, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 아세트아미노펜, 또는 구아이페네신을 포함한다.
[0032] 방법의 일부 구현예에서, API는 페닐에프린을 포함한다.
[0033] 방법의 일부 구현예에서, 방법은 30 중량% 이상의 API를 포함한다.
[0034] 방법의 일부 구현예에서, 방법은 60 중량% 이하의 API를 포함한다.
[0035] 방법의 일부 구현예에서, 포비돈은 포비돈 K-12 및 포비돈 K-30 중 하나 이상을 포함한다.
[0036] 방법의 일부 구현예에서, 포비돈은 포비돈 K-30을 포함한다.
[0037] 방법의 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400을 포함한다.
[0038] 방법의 일부 구현예에서, 산성 성분은 0.5 중량% 내지 1.0 중량%의 0.5 N 염산을 포함한다.
[0039] 방법의 일부 구현예에서, 방법은 1 중량% 내지 2 중량%의 25 % 포타슘 아이오다이드를 포함한다.
[0040] 일부 구현예에서, 소프트겔의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다: 30 내지 60 중량% 폴리에틸렌 글리콜, 0.5 내지 5 중량% 프로필렌 글리콜, 2 내지 15 중량% 포비돈, 하나 이상의 활성 약제학적 성분 (API), 및 3.75 이하의 pH를 포함하는 충전재를 형성하기 위한 산성 성분을 조합하는 단계; 및 소프트겔 쉘에 충전재를 캡슐화하여 소프트겔을 형성하는 단계.
[0041] 방법의 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 산성 성분을 포함하는 소프트겔 쉘 조성물으로 제조된다.
[0042] 방법의 일부 구현예에서, 산성 성분은 염산을 포함한다.
[0043] 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 API는 이부프로펜, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 아세트아미노펜, 또는 구아이페네신을 포함한다.
[0044] 방법의 일부 구현예에서, API는 페닐에프린을 포함한다.
[0045] 방법의 일부 구현예에서, 방법은 30 중량% 이상의 API를 포함한다.
[0046] 방법의 일부 구현예에서, 방법은 60 중량% 이하의 API를 포함한다.
[0047] 방법의 일부 구현예에서, 포비돈은 포비돈 K-12 및 포비돈 K-30 중 하나 이상을 포함한다.
[0048] 방법의 일부 구현예에서, 포비돈은 포비돈 K-30을 포함한다.
[0049] 방법의 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400을 포함한다.
[0050] 방법의 일부 구현예에서, 방법은 0.5 중량% 내지 1.0 중량%의 0.5 N 염산을 포함하는 산을 첨가하는 것을 포함한다.
[0051] 방법의 일부 구현예에서, 충전재 조성물의 제조는 1 중량% 내지 2 중량%의 25 % 포타슘 아이오다이드를 첨가하는 것을 포함한다.
[0052] 본 발명은 오직 예시를 위해 첨부하는 도면을 참조하여 설명될 것이며, 여기서:
[0053] 도 1은 일부 구현예에 따른 70 ℃에서 응력이 가해진 PE 분석의 크로마토그램 중첩을 도시하며, 대략 21.6 분에 피크를 나타내고;
[0054] 도 2는 일부 구현예에 따른 PE의 존재하에 포비돈 K-30의 변화를 도시하고;
[0055] 도 3은 일부 구현예에 따른 PE의 존재하에 시간의 경과에 따른 포비돈 K-30 스펙트럼의 변화를 도시하고;
[0056] 도 4는 충전재 조성물 내 KI가 PE-포비돈 피크의 형성에 미치는 영향을 도시하고;
[0057] 도 5는 일부 구현예에 따른 충전재 조성물 내 KI가 전체 PE-관련 분해물의 형성에 미치는 영향을 도시하고;
[0058] 도 6은 일부 구현예에 따른 PE-포비돈 피크의 형성에 다양한 조건이 미치는 영향을 도시하고;
[0059] 도 7은 일부 구현예에 따른 PE-포비돈 피크의 형성에 충전재 조성물 pH가 미치는 영향을 도시하고;
[0060] 도 8은 일부 구현예에 따른 PE-포비돈 피크의 형성에 다양한 HCl 농도가 미치는 영향을 도시하고;
[0061] 도 9는 일부 구현예에 따른 충전재 조성물 내 PE의 안정성에 HCl, KI, 및 추가적인 산화 방지제가 미치는 영향을 도시하고;
[0062] 도 10은 일부 구현예에 따른 충전재 조성물 내 PE RS-1의 형성에 HCl, KI, 및 추가적인 산화 방지제가 미치는 영향을 도시하고;
[0063] 도 10은 일부 구현예에 따른 충전재 조성물 내 4-아미노페놀의 형성에 HCl, KI, 및 추가적인 산화 방지제가 미치는 영향을 도시하고;
[0064] 도 12는 일부 구현예에 따른 HCl 및 KI를 포함하는 충전재 조성물에 대한 PE 안정성에 캡슐화가 미치는 영향을 도시하고;
[0065] 도 13은 일부 구현예에 따라 PE 분해에 충전재 조성물 내 수분이 미치는 영향을 도시하고;
[0066] 도 14는 일부 구현예에 따라 HCl 및 KI를 가지거나 가지지 않는 소프트겔에 대한 PE 분해에 공기 노출이 미치는 영향을 도시하고;
[0067] 도 15는 일부 구현예에 따라 25 mM에서 완충된 충전재 조성물의 분석을 도시하고;
[0068] 도 16은 일부 구현예에 따라 50 mM에서 완충된 충전재 조성물의 분석을 도시하고;
[0069] 도 17은 일부 구현예에 따라 PE 안정성에 젤라틴 중 다양한 수준의 HCl이 미치는 영향을 도시한다.
[0070] API 안정성이 개선된 충전재 조성물, 소프트겔 쉘 조성물, 및 소프트겔 조성물의 예시적인 구현예, 뿐만 아니라 API 안정성이 개선된 충전재, 소프트겔 쉘, 및 소프트겔의 제조 방법이 기재된다. 상기 기재된 바와 같이, 충전재는 서로 및 형성된 소프트겔의 소프트겔 쉘과 상호작용할 수 있으며, 소프트겔 쉘 및/또는 충전재 중 하나 이상의 성분의 불안정성을 야기할 수 있다. 본 명세서에 기재된 구현예는 제조된 소프트겔에서 충전재의 하나 이상의 API를 안정화하는 것에 관한 것이다.
[0071] 일부 구현예에서, 페닐에프린은 충전재의 비활성 성분과 직접적으로 상호작용할 수 있거나, 또는 비활성 성분의 분해물과 상호작용할 수도 있다. 이러한 상호 작용은 소프트겔에서 페닐에프린의 분해를 야기하여, 저장 수명이 단축되고, 강도가 낮아지고, 및/또는 소프트겔의 효과가 저하될 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 API 예컨대 이부프로펜, 구아이페네신, 덱스트로메토르판, 아세트아미노펜, 및/또는 벤조나테이트는 충전재의 비활성 성분과의 상호작용으로 인해 불안정성을 경험할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 API (예를 들어, 페닐에프린)은 포비돈 또는 PEG과 같은 비활성 성분과 상호 작용하여 분해될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 API (예를 들어, 페닐에프린)는 포비돈 또는 PEG과 같은 하나 이상의 비활성 성분의 분해물과 상호ㅠ작용하여 분해될 수 있다.
[0072] 따라서, 본 명세서에 제공된 일부 구현예는 충전재의 pH를 제어함으로써 소프트겔에서의 API (예를 들어, 페닐에프린) 안정성을 개선하는 것에 관한 것이다. 특히, 충전재의 pH를 포비돈 및/또는 PEG의 분해물의 pKa 미만으로 제어하면 페닐에프린이 포비돈 및 PEG 분해물과 반응하는 것을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 충전재는 3.75 이하의 pH로 제어될 수 있다. 페닐에프린과 포비돈 및/또는 PEG의 분해물 사이에 반응을 억제함으로써, 페닐에프린의 안정성이 개선된다. 개선된 페닐에프린 안정성은 소프트겔의 저장 수명, 강도, 및/또는 효과를 개선할 수 있다.
[0073] 일부 구현예에서, 충전재의 pH는 산성 용액을 충전재에 첨가함으로써 제어된다. 일부 구현예에서, 충전재의 pH는 산성 용액을 산성 용액에 첨가함으로써 제어된다. 일부 구현예에서, 비활성 성분 (예를 들어, 포비돈, PEG)의 분해는 산화 방지제를 충전재에 첨가함으로써 최소화된다. 포비돈 및 PEG과 같은 비활성 성분의 분해를 제어하면 API (예를 들어, 페닐에프린)이 반응할 수 있는 분해물의 양을 제한함으로써 API 안정성을 개선할 수 있다.
[0074] 하기에서 (1) 소프트겔 일반적으로 소프트겔에서의 API의 불안정성; (2) 구체적으로 API 페닐에프린 (PE)를 포함하는 충전재 조성물; (3) 소프트겔 쉘 조성물; 및 (4) 충전재 조성물 및 소프트겔의 제조 방법이 논의된다. 상기 각각은 아래에서 차례대로 논의된다.
소프트겔에서 활성 약제학적 성분 (API)의 불안정성
[0075] 하기에 소프트겔에서 API의 불안정성에 대한 기재가 제공된다. API 안정성은 다른 약제학적 제형 (예를 들어, 정제, 액체, 등)보다는 소프트겔 조성물에서 일반적인 문제이다. API의 예시와 소프트겔에서 API 불안정성의 원인이 논의된다.
[0076] 다양한 API가 소프트겔에 사용하기에 적합하다. 예를 들어, 단독으로 또는 조합으로 소프트겔 형태로 제조되는 일반적인 API로는 이부프로펜, 페닐에프린, 구아이페네신, 덱스트로메토르판, 아세트아미노펜, 나프록센, 다이펜하이드라민, 도큐세이트 소듐, 로라타딘, 세티리진, 슈도에페드린, 독실아민, 클로르페니라민, 다이클로페낙, 및 벤조나테이트를 포함한다. 숙련된 당업자는 개시된 구현예에 사용하기에 적합한 다른 API를 쉽게 식별할 수 있다.
[0077] 소프트겔에서 사용될 수 있는 API의 한 예로는 페닐에프린 (PE)이 있다. PE는 혈관수축제 및 충혈제거제이다. 가장 일반적으로, PE는 일반적인 감기 증상 (즉, 코막힘), 부비동 문제 및 치질을 치료하는데 사용될 수 있다. 소프트겔에서 다양한 API의 불안정성, 특히 PE의 불안정성은 잘 알려진 문제이다.
[0078] PE의 불안정성은 소프트겔 충전재 및/또는 소프트겔 쉘에서 하나 이상의 비활성 성분 (즉, 부형제)의 분해로 인한 것으로 여겨진다. 분해될 수 있으며 PE와 같은 API와 불리하게 반응할 수 있는 비활성 성분으로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 포비돈 (또한 “폴리바이닐피롤리돈” 또는 “PVP”)를 포함한다. 예를 들어, PEG는 소프트겔의 충전재에 사용되는 일반적인 부형제이다. PEG가 분해되는 경우, PEG 분해물이 PE와 상호 작용을 할 수 있으며, PE 분해를 야기한다. 예를 들어, PEG는 알데하이드 및/또는 짧은 사슬 유기산으로 분해될 수 있으며, 둘 모두는 PE와 쉽게 반응한다.
[0079] PEG는 산소 및/또는 물이 존재하는 경우 여러 짧은 사슬 유기산 및 알데하이드 (불순물)으로 쉽게 분해되는 것으로 알려져 있다. 짧은 사슬 유기산으로는 폼산, 아세트산, 및/또는 글리콜산을 포함할 수 있다. 알데하이드는 폼알데하이드 및/또는 아세트알데하이드를 포함할 수 있다. 이러한 PEG 분해물은 PE와 쉽게 상호 작용하여, 소프트겔의 충전재 내 PE의 분해를 야기하는 것으로 알려져 있다.
[0080] 이와 유사하게, 포비돈은 또한 과산화물 및 폼산과 같은 짧은 사슬 산을 포함하는 화합물로 분해될 수 있다. PEG의 분해물과 마찬가지로, 포비돈의 분해물도 또한 PE와 같은 API와 불리하게 반응할 수 있다. 특히, 특정 종류의 포비돈은 PE 다른 종류보다 PE와 상호 작용하기 더 쉬울 수 있다. 예를 들어, 포비돈 K-30은 포비돈 K-12보다 PE와 더욱 쉽게 반응한다. 이것은 부분적으로 포비돈 K-12와 포비돈 K-30 사이에 상이한 말단 그룹으로 인한 것으로 여겨진다. 특히, 포비돈 K-12는 합성 중에 아이소프로판올을 사용하여 프로필 말단 그룹을 생성하는 반면, 포비돈 K-30은 합성 중에 물을 사용하여, 하이드록실 말단 그룹을 생성한다. PE는 포비돈 K-30의 하이드록실 말단 그룹과 같은 하이드록실 기와 쉽게 반응한다. 이에 따라, PE는 포비돈 K-12보다 포비돈 K-30과 더욱 쉽게 상호 작용한다. 하기에 포비돈 K-12, 포비돈 K-30, 및 PE의 화학적 구조가 제공된다.
[0081] 포비돈 K-12 (아이소프로판올으로 합성된 포비돈):
Figure pct00001
[0082] 포비돈 K-30 (물로 합성된 포비돈):
Figure pct00002
[0083] 페닐에프린 (PE):
Figure pct00003
[0084] PE가 PEG 및/또는 포비돈의 분해물과 반응할 때, 이는 소프트겔 내부에서 분해된다. 이러한 분해는 PE 불안정성의 지표이다. PE 불안정성은 소프트겔의 저장 수명을 단축시키고, 강도를 낮추고, 유해한 불순물이 증가할 가능성이 있고, 및/또는 효과가 저하될 수 있다.
[0085] 따라서, 소프트겔에서 PE의 불안정성을 감소시키기 위해, PE와 PEG 및/또는 포비돈 사이의 상호 작용을 감소시키는 방법이 사용될 수 있다. PE의 불안정성을 감소시키는 종래의 방법은 PEG 및/또는 포비돈 분해물의 양을 감소시키기 위해 산화 방지제를 사용하는 것이다. 그러나, 본 명세서에 개시된 구현예에 따른 PE 안정성 개선 방법은 PE와 PEG/포비돈 분해물 사이의 상호 작용을 방지하는 것을 포함하며, 반드시 PEG 및/또는 포비돈 분해를 억제하는 것을 포함하지는 않는다. 일부 구현예는 PE와 PEG/포비돈 분해물 사이의 상호 작용을 최소화하는 방법, 뿐만 아니라 PEG/포비돈의 분해를 최호화 하는 방법을 포함할 수 있다.
[0086] 하기에는 하나 이상의 API (예를 들어, PE)와 PEG 및/또는 포비돈의 분해로부터 형성된 것과 같은 분해물 사이의 다양한 상호 작용을 제한하는 것에 관한 다양한 구현예가 기재된다. 일부 구현예에서, 산성 용액을 충전재 및/또는 소프트겔 쉘에 도입하면 API 안정성을 개선할 수 있다. 일부 구현예는 API 안정성을 개선하기 위해 충전재에 포타슘 아이오다이드 (KI)와 같은 산화 방지제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재의 pH를 PEG 및/또는 포비돈 분해물의 pKa 미만으로 유지하면 PEG 및/또는 포비돈 분해물과 PE 사이의 상호 작용을 억제할 수 있다.
페닐에프린 (PE) 안정성이 개선된 충전재 조성물
[0087] 다음은 API 안정성 개선을 위해 개발된 충전재 조성물의 설명이다. 본 명세서에 제공된 충전재 조성물은 투여 가능한 약제학적 조성물을 형성하기 위해 소프트겔 쉘로 캡슐화될 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 개선된 API 안정성 (예를 들어, 개선된 PE 안정성)을 위해 산성 용액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 API 안정성 개선을 위해 하나 이상의 비활성 성분의 분해를 억제하는 산화 방지제를 포함할 수 있다.
[0088] 일부 구현예에서, APAP는 충전재 조성물에서 불안정한 형태를 경험할 수 있다. 예를 들어, APAP는 용액에서 침전될 수 있다. 그러나, 충전재 조성물 내 포비돈 (즉, 포비돈 K-12 및/또는 포비돈 K-30)의 유형 및 양 및/또는 프로필렌 글리콜의 양은 APAP 침전에 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 명세서에 제공된 충전재 조성물의 일부 구현예는 APAP의 안정성을 제어하기 위해 특정 유형의 포비돈 및/또는 프로필렌 글리콜의 최적화된 양을 포함할 수 있다. 충전재 조성물 중에 포함하기 위해 제안되는 포비돈 및 프로필렌 글리콜의 양이 하기에 제공된다.
[0089] 하기 실시예 1A는 APAP의 안정성에 미치는 포비돈 및/또는 PEG의 영향을 더욱 상세히 기재한다. 예를 들어, APAP 침전의 양은 충전재 조성물 중 포비돈 K-30 및/또는 프로필렌 글리콜의 수준과 관련이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 포비돈 K-30 및 프로필렌 글리콜 둘 모두의 수준을 증가시키면 APAP 침전을 최소화할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘 중 가소제의 수준을 감소시키면 APAP 침전을 또한 최소화할 수 있다.
[0090] 일부 구현예에서, 부형제의 유형 및/또는 양은 용액 중의 다른 API의 안정성에 또한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, API 예컨대 이부프로펜, 페닐에프린, 구아이페네신, 덱스트로메토르판, 및 벤조나테이트는 또한 상기 기재된 바와 같은 APAP와 유사한 거동을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 종류의 비활성 성분 예컨대 PEG (즉, PEG400, PEG600, PEG1200, PEG2400)은 용액 중 하나 이상의 API의 안저성에 유사하게 영향을 미칠 수 있다.
[0091] 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이, 포비돈 K-30은 PE와 상호작용하는 경향이 있다. 포비돈 K-30 (임의의 포비돈 K-30 분해물 포함)과 PE 사이의 상호 작용은 PE 불안정성을 유발할 수 있다 (즉, 충전재 조성물 중 PE의 양이 시간 경과에 따라 감소하는 경우).
[0092] 그러나, 충전재 조성물의 pH를 제어하면 포비돈 K-30 (및/또는 포비돈 K-30 분해물)과 PE 사이의 상호 작용을 최소화하여, 충전재 조성물의 PE 안정성을 개선할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 충전재 조성물의 pH를 제어하기 위해 산성 용액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 산성 용액은 시트르산, 폼산, 아세트산, 및/또는 염산 (HCl)을 포함할 수 있다. 여러 테스트를 수행하여, HCl를 충전재 조성물에 도입하였으며, 이는 하기 실시예 섹션에 기재된다. 산성 용액이 HCl를 포함하는 물질로 제한되어서는 안된다. 당업자는 충전재 조성물의 pH를 제어하기 위해 임의의 적합한 산성 용액이 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
[0093] 일부 구현예에서, 산화 방지제는 충전재 조성물에 또한 포함될 수 있다. 예를 들어, 산화 방지제는 PE 불안정성에 해당하는 종의 형성을 제어하는데 도움이 될 수 있다. 이에 따라, KI가 PE와 포비돈/PEG 분해물 사이의 상호 작용에 거의 영향을 미치지 않더라도, 충전재 조성물에 존재하는 경우 다른 PE-관련, APAP-관련, 및/또는 덱스트로메토르판-관련 물질의 형성을 제어하는데 여전히 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 충전재 조성물 물질에 KI가 존재하면 PE-관련 분해물의 한 예시인 PE RS-3의 형성을 제어하는데 유리한 효과가 또한 있을 수 있다. PE RS-3는 산성 조건하에서 증가한다. 이에 따라, PE RS-3의 수준은 산성 용액이 충전재 조성물에 첨가되는 경우 증가할 수 있다. KI와 같은 산화 방지제를 첨가하면 PE RS-3의 수준을 제어하는데 도움이 될 수 있다. 또한, KI를 첨가하면 4-아미노페놀 APAP의 형성을 감소시킬뿐만 아니라 덱스트로메토르판 및 독실아민의 N-옥사이드 분해물의 형성을 중단하는데 도움이될 수 있다. 산화 방지제의 예로는 포타슘 아이오다이드, 프로필 갈레이트, 뷰틸화 하이드록시톨루엔, 뷰틸화 하이드록시아니솔, 및 다른 적합한 산화 방지제를 포함한다.
[0094] 따라서, 본 명세서에 제공된 일부 구현예는 PE와 하나 이상의 비활성 성분의 분해물 사이의 상호 작용을 최소화하기 위해 산을 포함할 수 있다. 일부 구현예는 또한 하나 이상의 비활성 성분의 분해를 감소시켜, API의 불안정성에 기여할 수 있는 특정 분해물의 존재를 감소시키기 위해 KI와 같은 산화 방지제를 포함할 수 있다.
[0095] 하기에는 본 명세서에 제공된 구현예에 따른 소프트겔을 형성하기 위해 충전재 조성물을 포함할 수 있는 다양한 성분 및 이러한 성분의 양이 제공된다.
[0096] 본 명세서에서 사용 시, "활성 약제학적 성분" 또는 “API”는 질병의 진단, 치유, 완화, 치료, 또는 예방에 사용될 수 있는 약품을 지칭한다. 본 개시의 목적을 위해 임의의 API가 사용될 수 있다. 적합한 API로는, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 진통제 및 항염증제, 제산제, 구충제, 항부정맥제, 항세균제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 지사제, 항간질제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항신생물제 및 면역억제제, 항선충제, 항류마티스제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제, 수면제 및 신경이완제, 베타 차단제, 심장 수축 촉진제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 세포독성제, 충혈제거제, 이뇨제, 효소, 항파킨슨병제, 위장제, 히스타민 수용체 길항제, 지질 조절제, 국소 마취제, 신경근 차단제, 질산염 및 항협심증제, 영양제 제제, 오피오이드 진통제, 경구용 백신, 단백질, 펩타이드 및 재조합 약물, 성호르몬 및 피임약, 살정제 및 각성제; 및 이의 조합. 존재하는 경우, API는, 임상 연구에 의해 확립된, 요구되는 생리학적 효과를 나타내는데 필요한 양으로 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 당업자는 본 개시에 따라 제조된 투여 형태에 포함하기 적절한 API의 양을 쉽게 결정할 수 있다.
[0097] 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 15 내지 70 중량% 전체 API, 20 내지 65 중량% 전체 API, 25 내지 60 중량% 전체 API, 30 내지 55 중량% 전체 API, 35 내지 55 중량% 전체 API, 또는 40 내지 50 중량%의 전체 API를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 70 중량% 미만의 전체 API, 65 중량% 미만의 전체 API, 60 중량% 미만의 전체 API, 55 중량% 미만의 전체 API, 50 중량% 미만의 전체 API, 45 중량% 미만의 전체 API, 40 중량% 미만의 전체 API, 35 중량% 미만의 전체 API, 30 중량% 미만의 전체 API, 25 중량% 미만의 전체 API, 또는 20 중량% 미만의 전체 API를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 15 중량% 초과의 전체 API, 20 중량% 초과의 전체 API, 25 중량% 초과의 전체 API, 30 중량% 초과의 전체 API, 35 중량% 초과의 전체 API, 40 중량% 초과의 전체 API, 45 중량% 초과의 전체 API, 50 중량% 초과의 전체 API, 55 중량% 초과의 전체 API, 60 중량% 초과의 전체 API, 또는 65 중량% 초과의 전체 API를 포함할 수 있다.
[0098] 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 PE를 포함할 수 있다. 예를 들어, 충전재 조성물은 0.1 내지 15 중량% PE, 0.2 내지 10 중량% PE, 0.3 내지 5 중량% PE, 또는 0.3 내지 1 중량%의 PE를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 15 중량% 미만의 PE, 12 중량% 미만의 PE, 10 중량% 미만의 PE, 8 중량% 미만의 PE, 5 중량% PE, 4 중량% 미만의 PE, 3 중량% 미만의 PE, 2 중량% 미만의 PE, 1.0 중량% 미만의 PE, 0.9 중량% 미만의 PE, 0.8 중량% 미만의 PE, 0.7 중량% 미만의 PE, 0.6 중량% 미만의 PE, 0.5 중량% 미만의 PE, 0.4 중량% 미만의 PE, 0.3 중량% 미만의 PE, 또는 0.2 중량% 미만의 PE를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 0.1 중량% 초과의 PE, 0.2 중량% 초과의 PE, 0.3 중량% 초과의 PE, 0.4 중량% 초과의 PE, 0.5 중량% 초과의 PE, 0.6 중량% 초과의 PE, 0.7 중량% 초과의 PE, 0.8 중량% 초과의 PE, 0.9 중량% 초과의 PE, 1.0 중량% 초과의 PE, 2 중량% 초과의 PE, 3 중량%.　% PE, 초과 4 중량% 초과의 PE, 5 중량% 초과의 PE, 8 중량% 초과의 PE, 10 중량% 초과의 PE, 또는 12 중량% 초과의 PE를 포함할 수 있다.
[0099] 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 APAP를 포함할 수 있다. 예를 들어, 충전재 조성물은 10 내지 50 중량% APAP, 15 내지 45 중량% APAP, 20 내지 40 중량% APAP, 또는 25 내지 35 중량%의 APAP를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 50 중량% 미만의 APAP, 45 중량% 미만의 APAP, 40 중량% 미만의 APAP, 35 중량% 미만의 APAP, 30 중량% 미만의 APAP, 25 중량% 미만의 APAP, 20 중량% 미만의 APAP, 또는 15 중량% 미만의 APAP를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 10 중량% 초과의 APAP, 15 중량% 초과의 APAP, 20 중량% 초과의 APAP, 25 중량% 초과의 APAP, 30 중량% 초과의 APAP, 35 중량% 초과의 APAP, 40 중량% 초과의 APAP, 또는 45 중량% 초과의 APAP를 포함할 수 있다.
[0100] 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 덱스트로메토르판을 포함할 수 있다. 예를 들어, 충전재 조성물은 0.2 내지 12 중량% 덱스트로메토르판, 0.4 내지 10 중량%, 0.6 내지 5 중량%, 또는 0.7 내지 1.0 중량%의 덱스트로메토르판을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 12 중량% 미만, 10 중량% 미만, 8 중량% 미만, 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1.8 중량% 미만, 1.6 중량% 미만, 1.4 중량% 미만, 1.2 중량% 미만, 1.0 중량% 미만, 0.8 중량% 미만, 0.6 중량% 미만, 또는 0.4 중량% 미만의 덱스트로메토르판을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 0.2 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.6 중량% 초과, 0.8 중량% 초과, 1.0 중량% 초과, 1.2 중량% 초과, 1.4 중량% 초과, 1.6 중량% 초과, 1.8 중량% 초과, 2 중량% 초과, 3 중량% 초과, 4 중량% 초과, 5 중량% 초과, 8 중량%, 또는 10 중량% 초과의 덱스트로메토르판을 포함할 수 있다.
[0101] 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 구아이페네신을 포함할 수 있다. 예를 들어, 충전재 조성물은 5 내지 30 중량% 구아이페네신, 10 내지 25 중량%, 또는 15 내지 20 중량%의 구아이페네신을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 30 중량% 미만, 25 중량% 미만, 20 중량% 미만, 15 중량% 미만, 또는 10 중량% 미만의 구아이페네신을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 5 중량% 초과, 10 중량% 초과, 15 중량% 초과, 20 중량% 초과, 또는 25 중량% 초과의 구아이페네신을 포함할 수 있다.
[0102] 충전재 조성물은 임의의 수 많은 유형의 비활성 성분 (즉, 부형제)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 30 내지 80 중량% 전체 비활성 성분, 35 내지 75 중량%, 40 내지 70 중량%, 45 내지 65 중량%, 또는 50 내지 60 중량%의 전체 비활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 80 중량% 미만, 75 중량% 미만, 70 중량% 미만, 65 중량% 미만, 60 중량% 미만, 55 중량% 미만, 50 중량% 미만, 45 중량% 미만, 또는 40 중량% 미만의 전체 비활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 30 중량% 초과, 35 중량% 초과, 40 중량% 초과, 45 중량% 초과, 50 중량% 초과, 55 중량% 초과, 60 중량% 초과, 65 중량% 초과, 또는 70 중량% 초과의 전체 비활성 성분을 포함할 수 있다.
[0103] 충전재 조성물의 일부 구현예는 특정 비활성 성분 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜, 포비돈, 및/또는 정제수를 포함할 수 있다. PEG는 PEG400, PEG600, PEG1200, 및/또는 PEG2400 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 30 내지 60 중량% PEG, 35 내지 55 중량%, 또는 40 내지 50 중량%의 PEG를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 60 중량% 미만, 55 중량% 미만, 50 중량% 미만, 45 중량% 미만, 40 중량% 미만, 또는 35 중량% 미만의 PEG를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 30 중량% 초과, 35 중량% 초과, 40 중량% 초과, 45 중량% 초과, 50 중량% 초과, 또는 55 중량% 초과의 PEG를 포함할 수 있다.
[0104] 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 포비돈을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예는 포비돈 K-12 및/또는 포비돈 K-30을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 2 내지 30 중량% 포비돈, 3 내지 25 중량%, 4 내지 20 중량%, 또는 5 내지 15 중량%의 포비돈을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 30 중량% 미만, 25 중량% 미만, 20 중량% 미만, 15 중량% 미만, 12 중량% 미만, 10 중량% 미만, 8 중량% 미만, 5 중량% 미만, 또는 4 중량% 미만의 포비돈을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 2 중량% 초과, 3 중량% 초과, 4 중량% 초과, 5 중량% 초과, 8 중량% 초과, 10 중량% 초과, 12 중량% 초과, 15 중량% 초과, 20 중량% 초과, 또는 25 중량% 초과의 포비돈을 포함할 수 있다.
[0105] 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 0.25 내지 10.0 중량%, 0.5 내지 5.0 중량%, 또는 0.75 내지 3.0 중량%의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 0.25 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.75 중량% 초과, 1.0 중량% 초과, 1.25 중량% 초과, 1.5 중량% 초과, 1.75 중량% 초과, 2.0 중량% 초과, 2.5 중량% 초과, 3.0 중량% 초과, 3.5 중량% 초과, 4.0 중량% 초과, 4.5 중량% 초과, 5.0 중량% 초과, 5.5 중량% 초과, 6.0 중량% 초과, 6.5 중량% 초과, 7.0 중량% 초과, 8.0 중량% 초과, 또는 9.0 중량% 초과의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전 조성물은 10.0 중량% 미만, 9.0 중량% 미만, 8.0 중량% 미만, 7.0 중량% 미만, 6.5 중량% 미만, 6.0 중량% 미만, 5.5 중량% 미만, 5.0 중량% 미만, 4.5 중량% 미만, 4.0 중량% 미만, 3.5 중량% 미만, 3.0 중량% 미만, 2.5 중량% 미만, 2.0 중량% 미만, 1.75 중량% 미만, 1.5 중량% 미만, 1.25 중량% 미만, 1.0 중량% 미만, 0.75 중량% 미만, 또는 0.50 중량% 미만의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
[0106] 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 산성 용액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 산성 용액은 시트르산, 폼산, 아세트산, 염산 (HCl), 또는 임의의 다른 적합한 산성 물질 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 산성 용액은 농도가 0.05 내지 0.5 N, 0.075 내지 0.3 N, 또는 0.10 내지 0.20 N일 수 있다. 일부 구현예에서, 농도가 0.5 N 미만, 0.4 N 미만, 0.3 N 미만, 0.25 N 미만, 0.20 N 미만, 0.15 N 미만, 0.10 N 미만, 0.08 N, 또는 0.075 N 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, 산성 용액 농도가 0.05 N 초과, 0.075 N 초과, 0.08 N 초과, 0.10 N 초과, 0.125 N 초과, 0.15 N 초과, 0.175 N 초과, 0.20 N 초과, 0.25 N 초과, 0.30 N 초과, 또는 0.40 N 초과일 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 0.25-10.0 중량%, 0.5-8.0 중량%, 또는 1.0-5.0 중량% 산성 용액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 0.25 중량% 초과, 0.50 중량% 초과, 0.75 중량% 초과, 1.0 중량% 초과, 1.5 중량% 초과, 2.0 중량% 초과, 2.5 중량% 초과, 3.0 중량% 초과, 3.5 중량% 초과, 4.0 중량% 초과, 4.5 중량% 초과, 5.0 중량% 초과, 6.0 중량% 초과, 7.0 중량% 초과, 8.0 중량% 초과, 또는 9.0 중량% 초과의 산성 용액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 10.0 중량% 미만, 9.0 중량% 미만, 8.0 중량% 미만, 7.0 중량% 미만, 6.0 중량% 미만, 5.5 중량% 미만, 5.0 중량% 미만, 4.5 중량%¸미만 4.0 중량% 미만, 3.5 중량% 미만, 3.0 중량% 미만, 2.5 중량% 미만, 2.0 중량% 미만, 1.75 중량% 미만, 1.50 중량% 미만, 1.25 중량% 미만, 1.0 중량% 미만, 0.75 중량% 미만, 또는 0.50 중량% 미만의 산성 용액을 포함할 수 있다.
[0107] 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 산화 방지제를 포함할 수 있다. 산화 방지제의 예로는 포타슘 아이오다이드, 프로필 갈레이트, 뷰틸화 하이드록시톨루엔, 뷰틸화 하이드록시아니솔, 및 다른 적합한 산화 방지제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 0.25 내지 5.0 중량%, 0.5 내지 4.0 중량%, 또는 1.0 내지 2.0 중량% 산화 방지제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 0.25 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.75 중량% 초과, 1.0 중량% 초과, 1.25 중량% 초과, 1.50 중량% 초과, 1.75 중량% 초과, 2.0 중량% 초과, 2.5 중량% 초과, 3.0 중량% 초과, 3.5 중량% 초과, 4.0 중량% 초과, 또는 4.5 중량% 초과의 산화 방지제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 5.0 중량% 미만, 4.5 중량% 미만, 4.0 중량% 미만, 3.5 중량% 미만, 3.0 중량% 미만, 2.5 중량% 미만, 2.0 중량% 미만, 1.75 중량% 미만, 1.5 중량% 미만, 1.25 중량% 미만, 1.0 중량% 미만, 0.75 중량% 미만, 또는 0.50 중량% 미만의 산화 방지제를 포함할 수 있다.
[0108] 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 용매는 물 (예를 들어, 정제수)일 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 1 내지 10 중량% 용매, 1.5 내지 9 중량%, 2 내지 8 중량%, 2.5 내지 7 중량%, 3 내지 6 중량%, 또는 3.5 내지 5 중량%의 용매를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 10 중량% 미만, 9 중량% 미만, 8 중량% 미만, 7 중량% 미만, 6 중량% 미만, 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 또는 2 중량% 미만의 용매를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전재 조성물은 1 중량% 초과, 2 중량% 초과, 3 중량% 초과, 4 중량% 초과, 5 중량% 초과, 6 중량% 초과, 7 중량% 초과, 8 중량% 초과, 또는 9 중량% 초과의 용매를 포함할 수 있다.
소프트겔 쉘 조성물
[0109] 하기에 소프트겔의 API 안정성 개선을 위해 제형화된 소프트겔 쉘의 설명이 제공된다. 소프트겔 쉘은 보통 충전재 조성물 (상기 상세히 설명된) 충전재 조성물의 주위를 둘러 싸는 젤라틴 기반의 쉘이다. 소프트겔 쉘은 일반적으로 젤라틴, 불투명화제, 가소제, 및 물을 포함한다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 소프트겔의 API 안정성 개선을 위해 산성 용액을 포함할 수 있다.
[0110] 일부 구현예에서, 충전재 (즉, 상기 기재된 임의의 조성물 구현예에 따른 충전재)가 소프트겔 쉘에 의해 캡슐화되면, 충전재 중 하나 이상의 API는 시간 경과에 따른 불안정성을 경험할 수 있다. 특히, 소프트겔 쉘에서 충전재로 성분이 이동하면 충전재의 pH가 변하여 하나 이상의 API (예를 들어, PE)의 불안정성을 야기할 수 있다. 따라서, 소프트겔의 소프트겔 쉘 내에 산성 용액을 포함하면 소프트겔 내 충전재의 API 안정성을 유지하는데 도움이 될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 산성 소프트겔 쉘을 사용하면, 충전재의 산성 용액은 소프트겔의 쉘로 이동할 가능성이 줄어들 것이다. 이에 따라, 충전재의 산성 환경은 API와 하나 이상의 비활성 성분의 분해물(들) 사이의 반응을 최소화하기 위해 소프트겔 쉘으로 캡슐화하면 유지될 수 있다. 하기에는 본 명세서에 제공된 일부 구현예에 따른 소프트겔 쉘의 성분 및 성분에 대한 양이 제시된다.
[0111] 대부분의 소프트겔 쉘이 젤라틴 기반이지만, 소프트겔 쉘의 일부 구현예는 카라기난, 전분, 또는 또 다른 적합한 겔화제와 같은 다른 물질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 15 중량% 내지 70 중량%, 30 중량% 내지 50 중량%, 또는 40 중량% 내지 45 중량%의 겔화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 70 중량% 미만, 65 중량% 미만, 60 중량% 미만, 55 중량% 미만, 50 중량% 미만, 45 중량% 미만, 40 중량% 미만, 35 중량% 미만, 30 중량% 미만, 25 중량% 미만, 또는 20 중량% 미만의 겔화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 15 중량% 초과, 20 중량% 초과, 25 중량% 초과, 30 중량% 초과, 35 중량% 초과, 40 중량% 초과, 45 중량% 초과, 50 중량% 초과, 55 중량% 초과, 60 중량% 초과, 또는 65 중량% 초과의 겔화제를 포함할 수 있다.
[0112] 상기 기재된 바와 같이, 소프트겔 쉘은 외견상 쉘이 불투명하도록 불투명화제를 포함할 수 있다. 불투명화제의 예로는 티타늄 다이옥사이드, 아연 옥사이드, 및 칼슘 카보네이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 0.1 내지 5 중량%, 0.3 내지 3 중량%, 또는 0.5 내지 1.0 중량% 불투명화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 5 중량% 미만, 4.5 중량% 미만, 4.0 중량% 미만, 3.5 중량% 미만, 3.0 중량% 미만, 2.5 중량% 미만, 2.0 중량% 미만, 1.5 중량% 미만, 1.0 중량% 미만, 0.9 중량% 미만, 0.8 중량% 미만, 0.7 중량% 미만, 0.6 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.4 중량% 미만, 0.3 중량% 미만, 또는 0.2 중량% 미만의 불투명화제. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 0.1 중량% 초과, 0.2 중량% 초과, 0.3 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.6 중량% 초과, 0.7 중량% 초과, 0.8 중량% 초과, 0.9 중량% 초과, 1.0 중량% 초과, 1.5 중량% 초과, 2.0 중량% 초과, 2.5 중량% 초과, 3.0 중량% 초과, 3.5 중량% 초과, 4.0 중량% 초과, 또는 4.5 중량% 초과의 불투명화제를 포함할 수 있다.
[0113] 소프트겔 쉘 중의 예시적인 가소제로는 소르비톨, 글리세린, 및/또는 약제학적 용도에 적합한 기타 가소제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 10 내지 40 중량%, 또는 20 내지 30 중량%의 가소제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 40 중량% 미만, 35 중량% 미만, 30 중량% 미만, 25 중량% 미만, 20 중량% 미만, 또는 15 중량% 미만의 가소제을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 10 중량% 초과, 15 중량% 초과, 20 중량% 초과, 25 중량% 초과, 30 중량% 초과, 또는 35 중량% 초과의 가소제를 포함할 수 있다.
[0114] 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같이, 소프트겔 쉘은 산성 용액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 산성 용액은 시트르산, 폼산, 아세트산, 및/또는 염산 (HCl) 중 하나 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 1 중량% 내지 20 중량%, 2 중량% 내지 15 중량%, 또는 3 중량% 내지 8 중량%의 산성 용액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 20 중량% 미만, 18 중량% 미만, 15 중량% 미만, 12 중량% 미만, 10 중량% 미만, 8 중량% 미만, 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 또는 2 중량% 미만의 산성 용액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 1 중량% 초과, 2 중량% 초과, 3 중량% 초과, 4 중량% 초과, 5 중량% 초과, 8 중량% 초과, 10 중량% 초과, 12 중량% 초과, 15 중량% 초과, 또는 18 중량% 초과의 산성 용액을 포함할 수 있다.
[0115] 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 소프트겔 쉘은 30 내지 60 중량%, 35 내지 55 중량%, 또는 40 내지 50 중량%의 물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 30 중량% 초과, 35 중량% 초과, 40 중량% 초과, 45 중량% 초과, 50 중량% 초과, 또는 55 중량% 초과의 물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소프트겔 쉘은 60 중량% 미만, 55 중량% 미만, 50 중량% 미만, 45 중량% 미만, 40 중량% 미만, 또는 35 중량% 미만의 물을 포함할 수 있다.
[0116] 소프트겔 쉘은 또한 추가적인 물질 예컨대 착색제, 향료, 설탕, 방향제 및 다른 감각제, 등을 포함할 수 있다. 숙련된 당업자는 본 발명의 구현예에 적절한 착색제의 적합한 유형을 쉽게 결정할 수 있다.
충전재 조성물 및 소프트겔의 제조 방법
[0117] 하기에 API 안정성이 개선된 충전재 조성물 및 소프트겔의 제조 방법의 설명이 기재된다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 충전재 조성물 및 소프트겔은 숙련된 당업자가 쉽게 식별할 수 있는 기법을 사용하여 제조될 수 있다.
[0118] 예를 들어, 충전재 조성물은 상기에 상세히 기재된 필수적인 성분을, 적절한 혼합 용기에서 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적절한 혼합 용기는 OLSA 200 L 혼합 용기, OLSA 2000 L 혼합 용기, 또는 고전단 혼합, 온도 제어, 및 질소-블랭킷 기능을 가지는 임의의 다른 적합한 폐쇄 시스템일 수 있다. APAP와 같은 일부 API는 용액에 용해되어야할 수도 있다. 모든 성분이 적절하게 혼합된 후, 용액은 탈기 및 냉각될 수 있다.
[0119] 충전재 조성물을 소프트겔 쉘로 캡슐화하기 위해, 캡슐화 기기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 충전재 조성물을 캡슐화하기 위해 6-인치 또는 7.24-인치 캡슐화 기기 또는 임의의 다른 적합한 캡슐화 장치가 사용될 수 있다. 캡슐화 후, 소프트겔은 미리 정의된 경도가 달성될 때까지 건조될 수 있다.
실시예
[0120] 상기 일반적으로 설명된 일부 구현예에 대한 특정 테스트 데이터를 포함하는 추가 세부사항이 아래에 제공된다.
[0121] 실시예 1: 충전재 조성물을 제조하고, 물리적 및 화학적 안정성 특성을 관찰하기 위해 테스트하였다. 구체적으로, API 아세트아미노펜, 구아이페네신, 덱스트로메토르판, 및 페닐에프린과, PEG, 프로필렌 글리콜, 포비돈, 및 물을 포함하는 비활성 성분을 포함하는 충전재 조성물을 제조하였다. 충전재 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 하기 기재된 바와 같이 테스트하였다.
[0122] 실시예 1A―물리적 안정성: 충전재 조성물의 물리적 안정성을 평가하기 위해, 기재된 구현예에 따른 충전재 조성물을 종래의 소프트겔 쉘 (즉, 상기 기재된 구현예에 따라 충전재 조성물 내에 산성 pH를 유지하기 위해 특별히 제형화된 것이 아닌 소프트겔 쉘)에 캡슐화하고 주위 조건 하에서 관찰하였다. 테스트된 충전재 조성물의 구체적인 성분이 표　1에 제공된다. 초기 시험에서, APAP는 용액에서 쉽게 침전된다.
[0123] 포비돈의 유형 및 양은 APAP 침전에 미치는 영향을 테스트하기 위해 변화를 주었다. 충전재 조성물 A (하기 표 1에 따름)는 증가된 양의 포비돈 K-30을 포함하였다. PEG400, 프로필렌 글리콜, 및 물의 양은 증가된 포비돈을 차지하도록 조정했지만, 원래의 충전재 조성물 내 양과 비교적 유사하도록 유지하였다. 충전재 조성물 B는 포비돈 K-30을 대신하여 포비돈 K-12를 포함하였다. 충전재 조성물 A 및 충전재 조성물 B 둘 모두의 성분의 구체적인 양이 하기 표 1에 제공된다.
성분 조성물 A (중량%) 조성물 B (중량%)
PEG 400 42.8 42.8
프로필렌 글리콜 1.5 1.5
포비돈 K-12 6.7 0
포비돈 K-30 0 6.7
아세트아미노펜 27.1 27.1
페닐에프린 0.4 0.4
덱스트로메토르판 0.8 0.8
구아이페네신 16.7 16.7
정제수 4.0 4.0
표 1. 두 가지 예시적인 충전재 조성물.
[0124] 표 1의 두 가지 충전재 조성물 (즉, 충전재 조성물 A 및 충전재 조성물 B) 모두를 제조하고, 종래의 소프트겔 쉘에 캡슐화하고, 시간 경과에 따라 관찰하였다. 포비돈 K-12룰 포함하는 충전재 조성물 A의 경우, APAP는 조성 및 캡슐화 후 1 주일에 용액에서 침전되는 것을 관찰하였다. 그러나, 포비돈 K-30을 포함하는 충전재 조성물 B의 경우, APAP는 조성 및 캡슐화 후 2 주에 가까워질 때까지 용액에서 침전되지 않았다. 유사하게, APAP 물리적 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위해 다른 충전재 조성물을 테스트하였다. 최저 수준의 APAP 침전은 증가된 양의 포비돈 K-30과 프로필렌 글리콜을 포함하는 충전재 조성물, 및 소프트겔 쉘에 감소된 양의 가소제에서 관찰되었다.
[0125] 실시예 1B―화학적 안정성: 상기 기재된 충전재 조성물의 물리적 안정성에 더하여, 종래의 소프트겔 쉘에 캡슐화된 충전재 조성물을 가속 조건 하에서 화학적 안정성에 대해 또한 평가하였다. 가속 조건하에서 관찰된 충전재 조성물 화학적 안정성은 종래의 소프트겔 쉘에 캡슐화된 모든 조성물에 대해 부적절하게 많은 양의 PE 분해를 나타냈다. 예를 들어, 일부 결과는 2 개월의 기간에 걸쳐 7-10% 만큼의 PE 손실을 나타냈다.
[0126] 또한, PE 분해가 증가함에 따라, 충전재 내 미지의 분해물의 출현이 또한 증가하였다. 이러한 미지의 분해물의 정체를 확인하기 위해, 충전재 조성물 재료를 캡슐화하고, 70 ℃에서 응력을 가하고, 시간 경과에 따라 분석하였다. 도 1에 제공된 결과의 크로마토그램을 비교하여 PE의 양이 감소함에 따라 (즉, PE 불안정성의 결과로) 증가한 피크의 정체를 결정하였다.
[0127] 도 1은 상기 기재된 일부 구현예에 따라 70 ℃에서 응력을 가한 충전재 조성물의 4 가지 중첩 크로마토그램을 도시한다. 구체적으로, 크로마토그램을 제0일, 제5일, 제13일, 및 제22일에 수득하여 시간 경과에 따라 충전재 조성물에 미치는 영향을 관찰하였다. 도면에 도시된 바와 같이, 중첩 크로마토그래피는 시간 경과에 따라 (대략 21.6 분에) 점진적으로 증가하는 피크를 입증한다.
[0128] 도 1의 증가하는 피크를 비추어, 충전재 성분 각각의 평가는, 피크가 포비돈 K-30의 체류 시간에 상응하는 것으로 나타났다. 또한, 피크 크기가 증가하는 것과 같이, 최대 자외선(UV)이 ~276nm에서 나타나는데, 이는 도 1에서 증가하는 피크로 표시되는 미지의 분해물이 PE 분해와 직접적인 관련이 있을 가능성을 나타낸다 (하기에서 더욱 상세히 설명).
[0129] 실시예 2―PE 불안정성의 원인 확인: 도 1에서 증가하는 피크가 PE 분해와 관련이 있음을 확인하기 위해, 두 가지 별도의 충전재 샘플을 제조하였다. 두 샘플 모두 표 1의 조성물에 포함되는 모든 비활성 성분 (즉, PEG, 프로필렌 글리콜, 포비돈 K-30, 및 물)을 포함하였다. 제1 샘플은 PE를 추가적으로 포함하였다 (“PE-단독” 샘플). 제2 샘플, PEG, 프로필렌 글리콜, 포비돈 K-30, 및 물 이외에도, APAP, 구아이페네신, 및 덱스트로메토르판을 추가적으로 포함하였지만, PE를 포함하지는 않았다. 각 샘플을 70 ℃에서 테스트하고 15 일의 기간에 걸쳐 다양한 시점에 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다 (도 2 참조).
[0130] 도 2는 상기 기재된 두 샘플에 대한 중첩 크로마토그램을 도시한다. PE-단독 샘플은 도면의 좌측에 제공되고, PE를 포함하지 않는 APAP, 구아이페네신, 및 덱스트로메토르판 샘플은 도면의 우측에 제공된다. 제0일, 제6일, 및 제15일에 크로마토그램을 수득하였다. 도 2는 대략 21.6 분의 피크가 오직 PE를 포함하는 제1 샘플에 대해서만 증가하는 것을 입증한다. 대조적으로, APAP, 구아이페네신, 및 덱스트로메토르판을 포함하지만, PE를 포함하지 않는 샘플에 대한 피크는 대략 동일한 높이를 유지하였다. 따라서, 도 2의 크로마토그램은 21.6-분 피크로 나타난 미지의 분해물이, PE와 포비돈 K-30 사이의 상호 작용으로 인한 것을 확인하였다.
[0131] 상기 언급된 바와 같이, 시간 경과에 따라 피크의 크기가 증가하는 것과 같이 또한 ~276　nm에서의 최대 UV도 발생하며, 이는 도 3에 도시되어 있다. 좌측 도면은 오직 PE을 포함하는 (다른 API를 포함하지 않는) 충전재 조성물 중 포비돈 K-30 피크에 대한 UV 스펙트럼을 나타낸다. 우측 도면은 APAP, 구아이페네신, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 (PE를 포함하지 않는) 충전재 조성물 중 포비돈 K-30 피크에 대한 UV 스펙트럼을 나타낸다. 도 3에 도시된 바와 같이, PE을 포함하는 충전재 조성물에 대한 포비돈 K-30 피크의 UV 스펙트럼은 약 276 nm의 최대 UV를 나타내는 것으로 변했다. 그러나, 포비돈 K-30 피크의 UV 스펙트럼은 PE가 없는 조성물에 대해서는 변하지 않은 채로 유지되었다. 따라서, 이러한 데이터는 관찰되는 PE 분해가 포비돈 K-30과 PE 사이의 상호 작용의 결과임을 추가적으로 뒷받침한다.
[0132] 포비돈 K-30을 대신하여 포비돈 K-12를 포함하는 충전재 조성물에 대해 (도 1-3에 제공된 테스트와) 유사한 테스트를 수행하였다. 그러나, 상기 테스트에서 포비돈 K-12와 PE 사이에는 상호 작용이 관찰되지 않았으며, 이는 포비돈 K-12가 PE의 분해에 눈에 띄게 기여하지는 않는 것을 시사한다.
[0133] 실시예 3―분해물의 형성을 제어하기 위한 산화 방지제 사용: 충전재 조성물 샘플은 포타슘 아이오다이드 (KI)를 첨가하여 제조하여, PE-포비돈 피크의 형성에 이온 강도 및 아이오딘의 존재 둘 모두가 미치는 영향을 평가하였다. 도 5에 제공된 결과는 KI의 첨가가 PE-포비돈 피크의 형성에 거의 영향을 미치지 않는 것을 나타낸다.
[0134] 구체적으로, 도 4는 충전재 조성물의 두 가지 상이한 샘플의 결과를 나타낸다. 두 가지 샘플 각각은 PE, 덱스트로메토르판, 및 13% 포비돈 K-30을 포함했다. 추가적으로, 하나의 샘플은 5% KI를 포함하고, 하나의 샘플은 5% 물을 포함했다. 두 샘플 모두 15 일의 기간에 걸쳐 70 ℃에서 테스트하였으며, 비교적 큰 PE-포비돈 피크 형성을 나타낸다. 이에 따라, 이러한 결과는 KI가 아닌 오직 물만 포함하는 충전재 조성물과 비교하여, 충전재 조성물에 KI를 첨가하는 것이 PE-포비돈 피크의 형성에 거의 영향을 미치지 않는 것을 나타낸다.
[0135] 충전재 조성물에 KI를 첨가하는 것이 PE-포비돈 피크의 형성에 거의 영향을 미치지 않지만, 다른 알려진 PE-관련 물질의 형성이는 영향을 미쳤다 (도 5에 도시). 도 5는 70 ℃에서 15 일의 기간에 걸쳐 테스트된 충전재 조성물의 두 가지 샘플을 도시한다. 두 가지 샘플 모두 PE, 덱스트로메토르판, 및 13% 포비돈 K-30을 포함했다. 하나의 샘플은 오직 물만 포함하고, 다른 샘플은 KI를 포함했다 도시된 바와 같이, KI를 포함하는 충전재 조성물 샘플은 물만 포함하는 충전재 조성물 샘플보다 PE 분해물의 형성이 더 적은 것을 나타냈따.
[0136] 따라서, 산의 존재가 소프트겔의 충전재 조성물 내 API의 안정성을 개선할 뿐만 아니라, KI와 같은 산화 방지제의 존재가 API의 불안정성에 기여할 수 있는특정 분해물의 존재를 감소시키는데 또한 필수적이다.
[0137] 실시예 4―API (예를 들어, 페닐에프린)과 비활성 성분 사이의 상호 작용 억제: 다양한 연구를 수행하여 pH, 공기, 과산화물, 물, 및 포비돈 농도가 PE (또는 “PE-PVP”“PE-포비돈”) 분해물의 형성에 미치는 영향을 평가하였다. 상기 테스트의 결과 일부가 도 6에 도시된다.
[0138] 도 6은 70 ℃에서 포비돈 K-30 피크 변화에 pH (좌측 상단), 공기 (우측 상단), 과산화물 (좌측 하단), 및 물 (우측 하단)이 미치는 영향을 도시하는 데이터를 제공한다. 도 6에 도시된 바와 같이, pH가 PE-포비돈 피크의 형성에 가장 큰 영향을 미친다. 구체적으로, HCl를 포함하는 충전재 조성물 (산성 pH)의 샘플은 소듐 하이드록사이드 (염기성 pH)를 포함하는 충전재 조성물과 비교하여 PE-포비돈 피크 변화에서 거의 400%의 감소를 야기하였다. 다른 변수 (공기, 과산화물, 및/또는 물)은 포비돈 K-30 피크에 이러한 극적인 효과를 야기하지 않았다.
[0139] 실시예 5―pH의 영향 테스트: pH가 PE 안정성에 영향을 미치는 것으로 결정되어, 다양한 pH 값에서 테스트하였다. 제조된 아세테이트 완충액을 사용하여 다양한 pH 값의 충전재 조성물을 제조하였다. 두 샘플 모두 15 일의 기간에 걸쳐 70 ℃에서 테스트하였으며, 결과가 도 7에 제공된다.
[0140] 도 7은 3 가지 상이한 충전재 조성물로부터의 데이터를 제공한다. 하나의 샘플은 pH 3.6에서 테스트하고, 다른 하나의 샘플은 pH 4.6에서 테스트하고, 또 다른 하나의 샘플은 pH 5.6에서 테스트하였다. 도면에 제공된 결과에 기초하면, PE-포비돈 피크는 충전재 조성물의 pH에 정비례한다. 특히, 충전재 조성물의 pH가 감소함에 따라, 포비돈과 PE 사이의 상호 작용도 또한 감소한다.
[0141] 실시예 6―충전재 조성물에 산 첨가: 도 7에 도시된 테스트의 결과는 충전재 조성물의 산도를 낮추면 PE의 분해가 감소될 수 있음을 나타낸다. 충전재 조성물의 산도를 낮추기 위해, 다양한 양의 0.1 N HCl를 충전재 조성물에 첨가하고 테스트하였다.
[0142] 다양한 양의 HCl로 제조된 다양한 충전재 조성물 샘플을 70 ℃에서 응력을 가하고 15 일의 기간에 걸쳐 테스트하였다. 특히, 5 가지 상이한 샘플을 제조하고 15 일의 기간에 걸쳐 테스트하였다. 모든 샘플은 PE, 덱스트로메토르판, 및 13% 포비돈 K-30을 포함하였다. 그러나, 5 가지 샘플은 다음과 같이 다양한 양의 HCl를 포함하였다: 5% 1.0N HCl, 3.75% 1.0N HCl, 2.5% 1.0N HCl, 0.5% 1.0N HCl, 및 5% 물 (HCl 포함하지 않음). 상기 테스트의 결과가 도 8에 도시되며 하기에 설명된다.
[0143] 도 8에 도시된 바와 같이, 오직 물만 포함하는 충전재 조성물 (대략 중성의 pH)이 포비돈 K-30 피크에 가장 큰 영향을 미치는 것을 나타냈다. 대조적으로, 0.5% 0.1N HCl를 포함하는 충전재 조성물은 포비돈 K-30 피크에 미치는 영향이 약간 적은 것으로 나타냈고, 2.5%, 3.75%, 및 5.0% 0.1N HCl을 포함하는 충전재 조성물 샘플은 포비돈 K-30 피크에 미치는 영향이 훨씬 적은 것으로 나타냈다.
[0144] 실시예 7-9―산 및 산화 방지제를 포함하는 충전재 조성물의 PE 안정성: 모든 PE 분해물의 형성을 모니터링 및 평가하기 위해, 오직 API로 PE 및 덱스트로메토르판을 포함하는 충전재 조성물을 사용하여 충전재 조성물 첨가제를 평가하였다. 조합으로 존재하는 모든 API에 미치는 영향을 모니터링하기 위해, 다양한 산화 방지제 이외에도, 다양한 양의 HCl 및 KI를 표 1의 충전재 조성물 A를 사용하여 평가하였다. 조성물 A가 가장 낮은 양의 APAP 침전을 나타냈기 때문에 또한 이를 사용하였다 (상기 기재됨).
[0145] 이러한 시험은 PE의 안정성은 HCl의 존재하에 최대임을 확인한다. 그러나, HCl의 첨가로 인해 조성물의 높은 산도는 4-아미노페놀 및 PE-RS-1 (다른 PE-관련 분해물) 둘 모두의 형성을 증가시킨다. 이에 따라, 산화 방지제로서 KI를 첨가하는 것은 상기 기재된 이러한 다른 분해물의 수준을 제어하는데 도움이 된다. 다른 산화 방지제의 첨가는 조성물의 안정성에 거의 영향을 미치지 않는 것을 나타냈다. 이러한 연구의 결과가 도 9-11에 도시되며 하기에 설명된다.
[0146] 도 9는 HCl, KI, 및 추가적인 산화 방지제가 일부 구현예에 따른 충전재 조성물 내 PE의 안정성에 미치는 영향을 도시한다. 구체적으로, 11 가지의 상이한 샘플을 20 일의 기간에 걸쳐 70 ℃에서 테스트하였다. 충전재 조성물 샘플은 다음 중 하나를 포함하는 충전재 조성물을 포함하였다: 2.1% 물; 2.1% HCl (0.25N); 2.1% KI (25%); 2.1% HCl:KI (0.25N:25%); 2.1% HCl (0.125N); 2.1% KI (12.5%); 2.1% HCl:KI (0.125N:12.5%); 2.0% 물 및0.16% 프로필 갈레이트 (PG); 2.1% 물 및 0.02% 뷰틸화 하이드록시톨루엔 (BHT); 2.0% 물 및 0.08% 뷰틸화 하이드록시아니솔 (BHA); 또는 2.0% 물 및 0.02% BHT 및 0.08% BHA.
[0147] HCl을 포함하는 샘플만이 시험 기간 동안 PE의 원래 양의 99% 이상을 유지함으로써 적절한 PE 안정성을 나타냈다. 대조적으로, HCl을 포함하지 않는 샘플은 20 일의 시험 기간 동안 PE의 원래 양의 적어도 8%를 손실하여, 불충분한 PE 안정성을 나타냈다. 이러한 결과는 보다 낮은 pH를 포함하는 충전재 조성물이 소프트겔 내 PE 분해를 최소화하는데 도움이 될 수 있는 것을 확인한다.
[0148] 도 10은 HCl, KI, 및 추가적인 산화 방지제가 일부 구현예에 따른 충전재 조성물 내 PE RS-1의 형성에 미치는 영향을 도시한다. PE RS-1은 PE의 분해물이다. 이에 따라, PE RS-1의 수준이 증가하는 것은 PE 분해의 수준이 증가하는 것을 나타낸다. 상기 연구에서 테스트된 11 가지의 샘플은 도 9에 테스트된 샘플과 동일하였다. 11 가지 샘플을 20 일의 기간에 걸쳐 70 ℃에서 테스트하였다. 구체적으로, 충전재 조성물 샘플은 다음 중 하나를 포함하는 충전재 조성물을 포함하였다: 2.1% 물; 2.1% HCl (0.25N); 2.1% KI (25%); 2.1% HCl:KI (0.25N:25%); 2.1% HCl (0.125N); 2.1% KI (12.5%); 2.1% HCl:KI (0.125N:12.5%); 2.0% 물 및0.16% 프로필 갈레이트 (PG); 2.1% 물 및 0.02% 뷰틸화 하이드록시톨루엔 (BHT); 2.0% 물 및 0.08% 뷰틸화 하이드록시아니솔 (BHA); 또는 2.0% 물 및 0.02% BHT 및 0.08% BHA.
[0149] 도 10의 결과는 PE RS-1 수준이 HCl 만을 포함하는 충전재 조성물에서 증가하는 것을 나타낸다. 그러나, KI를 포함하는 (HCl 포함 여부와 관계 없이) 충전재 조성물에서, PE RS-1의 수준은 비교적 낮게 유지된다. 이에 따라, 상기 연구는 충전재 조성물 내에 KI가 존재하면 바람직하지 않은 PE 분해물인 PE RS-1의 생성을 제어하는데 도움이 될 수 있는 것을 확인한다.
[0150] 도 11은 HCl, KI, 및 추가적인 산화 방지제가 일부 구현예에 따른 충전재 조성물 내 4-아미노페놀의 형성에 미치는 영향을 도시한다. 4-아미노페놀은 PE 분해물의 또 다른 예이다. 11 가지의 샘플은 도 9 및 10에 테스트된 샘플과 동일하였다. 구체적으로, 충전재 조성물 샘플은 다음 중 하나를 포함하는 충전재 조성물을 포함하였다: 2.1% 물; 2.1% HCl (0.25N); 2.1% KI (25%); 2.1% HCl:KI (0.25N:25%); 2.1% HCl (0.125N); 2.1% KI (12.5%); 2.1% HCl:KI (0.125N:12.5%); 2.0% 물 및 0.16% 프로필 갈레이트; 2.1% 물 및 0.02% 뷰틸화 하이드록시톨루엔 (BHT); 2.0% 물 및 0.08% 뷰틸화 하이드록시아니솔 (BHA); 또는 2.0% 물 및 0.02% BHT 및 0.08% BHA.
[0151] 도 11에 제공된 결과에 기초하면, 4-아미노페놀의 형성은 KI가 아닌 HCl를 포함하는 조성물에 따라 증가한다. 그러나, 4-아미노페놀의 수준은 pH가 높고 KI를 포함하는 조성물에서 낮게 유지된다. 이에 따라, 도 10의 PE RS-1와 같이, KI가 존재하면 4-아미노페놀 뿐만 아니라 PE RS-1의 생성을 제어하는데 도움이 될 수 있다.
[0152] 실시예 10―충전재의 캡슐화: 다양한 구현예에 따른 충전재 조성물을 A형 (돼지 가죽) 및 B형 (동물 뼈) 젤라틴을 사용하여 캡슐화하였다. 이러한 소프트겔 쉘로 캡슐화된 충전재 조성물 상기 기재된 구현예에 해당한다. 특히, 일부 구현예에서 HCl 및 KI의 존재 시 적합한 API 안정성을 나타낸 충전재 조성물을 테스트하였다. 다양한 소프트겔 샘플을 실온 및 가속 조건 모두에서 (50 ℃ 및 70 ℃) 실험하였다. 또한, 50 ℃에서 응력이 가해진 소프트겔 샘플을 다음의 상이한 두 가지 방식으로 테스트하였다: 손상되지 않았을 때 응력을 가하는 방식 및 공기에 노출시키기 위해 절단할 때 응력을 가하는 방식. 일부 구현예에서, 캡슐화 이전에 70 ℃에서 응력이 가해진 충전재 조성물을 또한 사용하였다.
[0153] 도 12는 70 ℃에서 응력이 가해진 소프트겔은 충전재 조성물의 유형에 관계 없이 급속한 PE 분해를 경험한 것을 입증한다. 도 12는 70 ℃에서 20 일의 기간에 걸쳐 테스트된 충전재 조성물 내 PE의 안정성 (좌측) 및 70 ℃에서 20 일의 기간에 걸쳐 테스트된 완성된 소프트겔 중 PE의 안정성에 대한 데이터 (우측)를 제공한다. 좌측 그래프에 도시된 바와 같이, 3 가지 상이한 충전재 조성물 샘플을 테스트하였다: 2.6　mM HCl/0.26% KI를 포함하는 샘플; 2.6 mM HCl (0% KI)를 포함하는 샘플; 및 2.6 mM HCl/0.38% KI를 포함하는 샘플. 3 가지 샘플 각각에 대한 PE 안정성은 거의 동일하였다. 이러한 테이터는 PE 안정성이 pH 의존적 (및 pH에 반비례)임을 확인한 상기 테스트를 뒷받침한다. 또한, (캡슐화되지 않은) 충전재 조성물의 PE 안정성은 KI의 존재에 의존하지 않는다.
[0154] 도 12의 우측에, 4 가지 상이한 소프트겔 샘플을 테스트하였다: 2.6 mM HCl/0.26% KI를 포함하는 충전재 조성물을 포함하는 샘플; 2.6 mM HCl (KI 포함하지 않음)를 포함하는 충전재 조성물을 포함하는 샘플; 2.6 mM HCl/0.38% KI을 포함하는 충전재 조성물을 포함하는 샘플; 및 HCL 또는 KI를 포함하지 않는 충전재 조성물을 포함하는 샘플. 4 가지 샘플 모두 상당한 PE 분해를 경험하였다. 흥미롭게도, KI를 포함하는 두 샘플은 KI를 포함하지 않은 두 샘플보다 약간 더 나쁜 PE 안정성을 경험했다.
[0155] 이에 따라, 도 12의 결과는 HCl 및 KI를 포함하는 충전재 조성물이 상기 논의된 바와 같이 캡슐화 이전에 우수한 안정성을 나타내었음에도 불구하고 캡슐화 시 상당한 PE 분해를 경험함을 입증한다. 따라서, 도 12에 제공된 결과는 충전재 조성물의 캡슐화가 어떠한 방식으로 충전재 조성물을 변경하여, PE 불안정성/분해를 야기함을 나타낸다.
[0156] 실시예 11-13―캡슐화 시 PE 분해 원인 조사: 캡슐화 공정 및 관련된 화학 성분의 특성에 기초하여, 캡슐화의 결과로 PE 분해를 잠재적으로 유발할 수 있는 3 가지 주요 요인은 다음과 같다: 쉘로부터 충전재 조성물로의 물 유입, 충전재 조성물의 공기 노출, 및 충전재 조성물로부터 소프트겔 쉘로의 성분 이동. 이러한 3 가지의 가능한 원인 각각을 테스트하였으며, 자세한 내용이 하기에 제공된다.
[0157] 첫 번째 가능한 원인인, 쉘로부터 충전재 조성물로의 물 유입은, 충전재 조성물의 수분 함량을 증가시키고 70 ℃에서 응력을 가하여 조사하였다. 도 13은 PE 분해에 충전재 조성물 수분이 미치는 영향을 도시한다. 구체적으로, 충전재 조성물의 두 가지 상이한 샘플로, 2% 물을 포함하는 샘플 및 다른 하나는 10% 물을 포함하는 샘플을 을 테스트하였다. 두 샘플 모두 15 일의 기간에 걸쳐 70 ℃에서 테스트하였다. 도시된 바와 같이, 도 13의 결과는 두 가지 샘플 사이에 PE 안정성의 차이가 거의 없기 때문에 PE 안정성이 충전재 조성물의 수분 함량과 무관한 것임을 나타낸다.
[0158] 두 번째 가능한 원인인, 충전재 조성물의 공기 노출은 손상되지 않은 및 절단 개봉한 소프트겔 모두 50 ℃에서 응력을 가하여 조사하였다. 구체적으로, 도 14는 HCl 및 KI를 가지거나 가지지 않는 소프트겔에 대한 PE 분해에 공기 노출이 미치는 영향을 도시한다 다음의 4가지 상이한 소프트겔을 테스트하였다: 미개봉된 소프트겔로부터 HCl/KI를 가지지 않는 충전재 조성물; 개봉된 소프트겔로부터 HCl/KI를 가지지 않는 충전재 조성물; 미개봉된 소프트겔로부터 HCl/KI를 가지는 충전재 조성물; 및 개봉된 소프트겔로부터 HCl/KI를 가지는 충전재 조성물. 이러한 조사로부터의 결과가 도 14에 제공되며, PE 안정성과 공기 노출 사이에는 명백한 상관 관계가 없음을 입증한다. 게다가, 이러한 조사는 HCl 및 KI를 포함하는 소프트겔의 분해 속도는 HCl 또는 KI을 포함하지 않는 소프트겔과 실질적으로 동일함을 나타낸다.
[0159] 세 번째 가능한 요인인, 충전재 조성물 성분의 소프트겔 쉘로의 이동은 충전재 조성물로부터 소프트겔 쉘로 HCl의 이동을 구체적으로 살펴봄으로써 조사하였다. 산과 같은 친수성 성분은 소프트겔 쉘로 빠르게 이동할 수 있는 것으로 알려져 있다. 게다가, 상기 논의된 조사에 기초하면, PE의 분해는 KI와 무관한 것으로 또한 알려져 있다. HCl 및 KI를 포함하지 않는 충전재 조성물 내 PE의 분해 속도는 캡슐화 이후 (완성된 소프트겔에서) HCl 및 KI를 포함하지 않는 충전재 조성물 내 PE의 분해 속도와 비교하여 캡슐화 이전에 동일하기 때문에 다른 API 및 비활성 성분의 이동은 고려되지 않은 점을 유의한다.
[0160] 따라서, 충전재 조성물 성분으로부터 소프트겔 쉘로의 HCl의 이동 및 PE의 분해에 미치는 영향은 캡슐화 이전 충전재 조성물의 pH와 캡슐화 이후 (소프트겔 쉘로부터 제거된 후) 충전재 조성물의 pH을 비교함으로써 수행하였다. 테스트는 충전재 조성의 pH가 약 완전한 2 단위가 증가했음을 나타냈다. (세부 사항은 실시예 참조) 게다가, 캡슐화 이후 충전재 조성물 (HCl 및 KI 포함) 에서 관찰된 가장 큰 분해물은 PE-폼산 접합체였다. 그러나, 결과는 충전재 조성물의 pH가 분해물 (폼산)의 pKa 미만으로 유지되는 경우, PE의 안정성이 개선되는 ㄱ넛을 나타낸다. 따라서, 폼산의 pKa가 대략 3.75이므로, 결과는 PE 안정성을 개선하기 위해 충전재 조성물의 pH가 3.75 미만의 수준으로 제어되어야 하는 것을 나타낸다.
[0161] 실시예 14 & 15: 분해물 pKa 미만으로 충전재 조성물의 pH 제어: 상기 결과에 비추어, 충전재 조성물의 pH를 제어하고 다양한 pH 수준이 PE 안정성에 미치는 영향을 연구하기 위해 다양한 테스트를 수행하였다. 충전재 조성물 pH를 안정화하기 위해, 2.4 내지 4.4의 상이한 pH 값 및 25 mM 및 50 mM의 다양한 완충액을 HCl 또는 KI를 포함하지 않는 내지 충전재 조성물에 첨가하고 테스트하였다. 도 15 및 15의 모든 샘플을 15 일의 기간에 걸쳐 70 ℃에서 테스트하였다.
[0162] 도 15는 25 mM에서 다양한 pH 값의 완충된 충전재 조성물의 비교를 제공한다. 구체적으로, 다음을 포함하는 7 가지의 상이한 충전재 조성물 샘플을 테스트하였다: 5% 물; 25 mM HCl; 25 mM 포스페이트 (pH 2.4); 25 mM 시트레이트 (pH 3.0); 25 mM 포스페이트 (pH 3.2); 25 mM 아세테이트 (pH 3.6); 및 25 mM 아세테이트 (pH 4.4). 도면에 도시된 바와 같이, 결과는 상당히 다양했다. 그러나, PE 안정성과 관련하여 어떠한 완충액도 HCl만큼 수행하지 않았다.
[0163] 도 16은 50 mM에서 다양한 pH 값의 완충된 충전재 조성물의 비교를 제공한다. 이번에는, 다음을 포함하는 8 가지 상이한 충전재 조성물 샘플을 테스트 하였다: 5% 물; 50 mM HCl; 50 mM 포스페이트 (pH 2.4); 50 mM 시트레이트 (pH 3.0); 50 mM 포스페이트 (pH 3.2); 50　mM 아세테이트 (pH 3.6); 및 50 mM 아세테이트 (pH 4.4); 및 50 mM 시트레이트 (pH 4.4). 도 15의 결과와 마찬가지로, 여기에서도 결과는 다양하다. 그러나, HCl가 PE 안정성에 최고의 효과를 가지지만, 도 15의 연구와 마찬가지로, 50 mM 시트레이트도 또한 적합한 결과를 나타냈다.
[0164] 따라서, 다양한 산성 용액을 충전재 조성물에 도입하면 소프트겔 내 API의 안정성을 개선할 수 있다. 그러나, 핵심은 충전재 조성물의 pH를 하나 이상의 API와 상호 작용할 수 있는 비활성 성분의 분해물의 pKa 미만으로 유지하는 것이다. 특히, 소프트겔의 충전재 조성물에 HCl 및 KI를 첨가하면 소프트겔 내 PE와 같은 API의 안정성을 개선할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 충전재의 pH를 PEG 및/또는 포비돈 분해물의 pKa 미만으로 유지하면 PEG 및/또는 포비돈 분해물과 PE 사이의 상호 작용을 억제하여, API(들)의 안정성을 개선할 수 있다.
[0165] 실시예 16―종래의 소프트겔 쉘로부터 충전재로의 산의 이동: 상기 기재되며 도 15 및 16에 도시된 바와 같이, 캡슐화된 샘플 은 특정 상황에서 충전재로부터 소프트겔 쉘로의 HCl 이동을 경험했을 가능성이 있다. 따라서, 이러한 HCl 이동의 강도를 정량화하기 위해 충전재 조성물의 pH를 캡슐화 이전 및 이후에 비교하였다. 이러한 시험의 세부 사항이 하기 표 2에 제공된다. 두 가지 상이한 충전재 조성물로, HCl 또는 KI를 가지지 않는 조성물, 및 HCl를 가지는 조성물의 pH 값이 제공된다.
조성물 캡슐화 전 pH 캡슐화 후 pH
HCl 또는 KI 불포함 충전재 조성물 4.6 N/A
HCl 포함 충전재 조성물 3.6 5.6
[0166] 실시예 17―충전재로 산성 용액을 포함하는 산 소프트겔 쉘의 이동: 충전재 조성물의 pH를 제어하는데 pH 평형이 미치는 효과는 각각 0, 3.75, 7.5, 또는 15 mM의 HCl를 포함하는 4 가지의 개별 충전재 조성물로 평가하였다. 4 가지 샘플 각각을 20 mL 바이알에 분배하고 (각 바이알에 대략 2 g) 고정하고 건조시켰다. 대략 5 g의 충전재 조성물 (HCL 및 KI 모두 포함)을 바이알의 겔 믹스 상부에 첨가하고, 모든 바이알을 45 ℃의 수조에 넣었다. 미리 정해진 시점에 바이알을 분석하였으며, 이의 결과가 도 17에 제공된다. 도면에 도시된 바와 같이, 각 샘플의 PE 분해는 젤라틴 내 산의 양에 직접적으로 관련이 있다. 구체적으로, 젤라틴 믹스 내 젤라틴에 존재하는 HCl가 많을수록, 겔 믹스 상부의 충전재 조성물의 PE 안정성이 우수하다. 게다가, 바이알 내 충전재 조성물의 pH는 겔 내 HCl의 수준에 반비례한다.
[0167] 전술한 설명은 설명의 목적으로 특정 구현예를 참조하여 기재되어 있다. 그러나, 상기 예시적인 논의는 완전한 것으로 의도되거나 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하도록 의도되지 않는다. 상기 교시에 비추어 많은 수정 및 변형이 가능하다. 구현예는 기법의 원리와 실제 적용을 가장 잘 설명하기 위해 선택되어 기재되었다. 이에 의해 당업자는 고려되는 특정 용도에 적합한 다양한 수정을 통해 기법 및 다양한 구현예를 가장 잘 활용할 수 있다.
[0168] 본 명세서 및 실시예는 첨부된 도면을 참조하여 충분히 설명되었지만, 다양한 변경 및 수정이 본 기술 분야의 숙련자에게 자명할 것이라는 점에 유의해야 한다. 이러한 변경 및 수정은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 명세서 및 실시예의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (44)

  1. 약제학적 소프트겔(softgel)로서:
    다음을 포함하는, 충전재 조성물(fill material composition):
    하나 이상의 활성 약제학적 성분 (API);
    2 내지 15 중량% 포비돈(povidone);
    30 내지 60 중량% 폴리에틸렌 글리콜; 및
    0.5 내지 5 중량% 프로필렌 글리콜, 여기서 충전재 조성물은 pH가 3.75 이하임, 및
    소프트겔 쉘(softgel shell)을 포함하는 소프트겔.
  2. 제1항에 있어서, 소프트겔 쉘은 산성 성분을 포함하는 소프트겔 쉘 조성물으로 제조되는 것인 소프트겔.
  3. 제2항에 있어서, 산성 성분은 염산을 포함하는 것인 소프트겔.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 API는 이부프로펜(ibuprofen), 페닐에프린(phenylephrine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 아세트아미노펜(acetaminophen), 또는 구아이페네신(guaifenesin)을 포함하는 것인 소프트겔.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, API는 페닐에프린을 포함하는 것인 소프트겔.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 충전재 조성물은 30 중량% 이상의 전체 API를 포함하는 것인 소프트겔.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 60 중량% 이하의 전체 API를 포함하는 것인 소프트겔.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈은 포비돈 K-12 및 포비돈 K-30 중 하나 이상을 포함하는 것인 소프트겔.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈은 포비돈 K-30을 포함하는 것인 소프트겔.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400을 포함하는 것인 소프트겔.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 충전재 조성물은 0.5 중량% 내지 1.0 중량%의 0.5 N 염산을 포함하는 것인 소프트겔.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1 중량% 내지 2 중량%의 25 % 포타슘 아이오다이드를 포함하는 것인 소프트겔.
  13. 소프트겔용 충전재 조성물로서,
    하나 이상의 활성 약제학적 성분 (API),
    2 내지 15 중량% 포비돈,
    30 내지 60 중량% 폴리에틸렌 글리콜, 및
    0.5 내지 5 중량% 프로필렌 글리콜을 포함하며,
    여기서 충전재 조성물은 pH가 3.75 이하인 것인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 하나 이상의 API는 이부프로펜, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 아세트아미노펜, 및 구아이페네신 중 적어도 하나를 포함하는 것인 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 하나 이상의 API는 페닐에프린을 포함하는 것인 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 30 중량% 이상의 전체 API를 포함하는 것인 조성물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 60 중량% 이하의 전체 API를 포함하는 것인 조성물.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈은 포비돈 K-12 및 포비돈 K-30 중 적어도 하나를 를 포함하는 것인 조성물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈은 포비돈 K-30을 포함하는 것인 조성물.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400을 포함하는 것인 조성물.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 3.75 이하의 pH는 염산을 충전재 조성물에 혼합함으로써 달성되는 것인 조성물.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1 중량% 내지 2 중량%의 25 % 포타슘 아이오다이드를 포함하는 것인 조성물.
  23. 다음의 단계를 포함하는, 소프트겔용 충전재 조성물의 제조 방법:
    30 내지 60 중량% 폴리에틸렌 글리콜, 0.5 내지 5 중량% 프로필렌 글리콜, 2 내지 15 중량% 포비돈, 하나 이상의 활성 약제학적 성분 (API), 및 충전재 조성물의 3.75 이하의 pH를 달성하기 위한 산성 성분을 조합하는 단계.
  24. 제23항에 있어서, 하나 이상의 API는 이부프로펜, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 아세트아미노펜, 또는 구아이페네신을 포함하는 것인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, API는 페닐에프린을 포함하는 것인 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 30 중량%의 이상 API를 포함하는 것인 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 60 중량% 이하의 API를 포함하는 것인 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈은 포비돈 K-12 및 포비돈 K-30 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈은 포비돈 K-30을 포함하는 것인 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400을 포함하는 것인 방법.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 성분은 0.5 중량% 내지 1.0 중량%의 0.5 N 염산을 포함하는 것인 방법.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 1 중량% 내지 2 중량%의 25 % 포타슘 아이오다이드를 포함하는 것인 방법.
  33. 다음의 단계를 포함하는, 소프트겔 제조 방법:
    30 내지 60 중량% 폴리에틸렌 글리콜, 0.5 내지 5 중량% 프로필렌 글리콜, 2 내지 15 중량% 포비돈, 하나 이상의 활성 약제학적 성분 (API), 및 3.75 이하의 pH를 포함하는 충전재를 형성하기 위한 산성 성분을 조합하는 단계; 및.
    소프트겔 쉘에 충전재를 캡슐화하여 소프트겔을 형성하는 단계.
  34. 제33항에 있어서, 소프트겔 쉘은 산성 성분을 포함하는 소프트겔 쉘 조성물으로 제조되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 산성 성분은 염산을 포함하는 것인 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 API는 이부프로펜, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 아세트아미노펜, 또는 구아이페네신을 포함하는 것인 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, API는 페닐에프린을 포함하는 것인 방법.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 30 중량%의 이상 API를 포함하는 것인 방법.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 60 중량% 이하의 API를 포함하는 것인 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈은 포비돈 K-12 및 포비돈 K-30 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈은 포비돈 K-30을 포함하는 것인 방법.
  42. 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400을 포함하는 것인 방법.
  43. 제33항 내지 42항 중 어느 한 항에 있어서, 산 첨가 단계는 0.5 중량% 내지 1.0 중량%의 0.5 N 염산을 포함하는 것인 방법.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 충전재 조성물을 제조하는 것은 1 중량% 내지 2 중량%의 25 % 포타슘 아이오다이드를 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
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