TW202100140A

TW202100140A - 於軟凝膠中改善api穩定性

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Publication number: TW202100140A
Application number: TW109107889A
Authority: TW
Inventors: 道格拉斯奇斯朵罕; 西德什Ｓ佩德
Original assignee: 美商ＲＰ先靈爾科技公司
Priority date: 2019-03-11
Filing date: 2020-03-10
Publication date: 2021-01-01
Also published as: MX2021010959A; WO2020185904A1; AR118320A1; US20220175683A1; JP2022526238A; CO2021012391A2; BR112021017876A2; EP3937910A1; AU2020235883A1; CN113795244A; CA3134031A1; IL286239A; KR20210137161A

Abstract

本發明提供具有改善之活性醫藥成分穩定性的軟凝膠及其製備方法。在一些實施例中，軟凝膠包含填充材料組合物及軟凝膠殼。在一些實施例中，該軟凝膠之填充材料組合物包含一或多種活性醫藥成分(API)；2至15重量%聚維酮；30至60重量%聚乙二醇；及0.5至5重量%丙二醇，其中該填充材料組合物之pH為3.75或更低。在一些實施例中，該軟凝膠殼由包含酸性組分之軟凝膠殼組合物製成。

Description

於軟凝膠中改善API穩定性

本發明係關於軟凝膠，且特定言之係關於具有隨時間推移具有極小不穩定性之改善之活性醫藥成分(API)穩定性之軟凝膠。

軟凝膠為用於醫藥化合物之常見劑型。具體言之，軟凝膠為醫藥之口服劑型，其一般較易吞嚥、抗破壞且通常比替代劑型(諸如液體、錠劑等)較少引起胃不適。軟凝膠包含兩個主要組分—殼及填充材料。一些軟凝膠殼可包含明膠、水、遮光劑及塑化劑。填充材料包含活性醫藥成分(API)及許多非活性成分中之任一者。

有時，在軟凝膠之軟凝膠殼與填充材料之間會發生非所要反應。舉例而言，來自軟凝膠殼之水可遷移至填充材料中，從而改變填充材料及軟凝膠殼兩者之物理及化學特性。類似地，填充材料之組分可遷移至軟凝膠殼中，從而亦改變填充材料及軟凝膠殼兩者之物理及化學特性。除此之外，賦形劑及賦形劑之降解物會以負面方式與API相互作用。取決於遷移及參與不良反應之化學組分，此等反應會不利地影響API功效、穩定性等。

本發明描述了填充材料組合物、軟凝膠殼組合物、軟凝膠組合物及其製備方法。藉由解決軟凝膠之軟凝膠殼與填充材料之間的相互作用問題，所提供之組合物及製備該等填充材料組合物、軟凝膠殼組合物及軟凝膠組合物之方法具有一或多種API之改善之穩定性。在該軟凝膠之軟凝膠殼與填充材料之間會發生此等不良反應，其不利地影響該軟凝膠之一或多種組分之穩定性。

一或多種API可在暴露於軟凝膠之特定非活性成分時降解。舉例而言，苯腎上腺素可與該填充材料之非活性成分(諸如聚維酮或PEG)反應，使得該苯腎上腺素分解。在一些實施例中，非活性材料(諸如聚維酮或PEG)之降解物可與苯腎上腺素反應且使其分解。當諸如苯腎上腺素之API在軟凝膠中分解時，苯腎上腺素之穩定性受損。API不穩定性可影響軟凝膠之儲存期限、強度及/或有效性。

因此，填充材料組合物、軟凝膠殼組合物、軟凝膠組合物及其製造方法係針對改善該軟凝膠之一或多種API之穩定性。在一些實施例中，填充材料組合物可包含酸性溶液。在一些實施例中，填充材料組合物可包含抗氧化劑。在一些實施例中，軟凝膠殼組合物可包含酸性溶液。在一些實施例中，將該填充材料之pH控制在低於一或多種降解物材料之pKa能夠改善該軟凝膠之API穩定性。

在一些實施例中，提供一種醫藥軟凝膠，該軟凝膠包含填充材料組合物，該填充材料組合物包含：一或多種活性醫藥成分(API)；2至15重量%聚維酮；30至60重量%聚乙二醇；及0.5至5重量%丙二醇，其中該填充材料組合物之pH為3.75或更低；及軟凝膠殼。

在該軟凝膠之一些實施例中，該軟凝膠殼由包含酸性組分之軟凝膠殼組合物製成。

在該軟凝膠之一些實施例中，該酸性組分包含鹽酸。

在該軟凝膠之一些實施例中，該一或多種API包含布洛芬、苯腎上腺素、右甲嗎喃、乙醯胺苯酚或愈創甘油醚(guaifenesin)。

在該軟凝膠之一些實施例中，該API包含苯腎上腺素。

在該軟凝膠之一些實施例中，該填充材料組合物包含30重量%或更多之總API。

在該軟凝膠之一些實施例中，軟凝膠包含60重量%或更少之總API。

在該軟凝膠之一些實施例中，該聚維酮包含聚維酮K-12及聚維酮K-30中之一或多者。

在該軟凝膠之一些實施例中，該聚維酮包含聚維酮K-30。

在該軟凝膠之一些實施例中，該聚乙二醇包含PEG 400。

在該軟凝膠之一些實施例中，該填充材料組合物包含0.5重量%至1.0重量%之0.5 N鹽酸。

在該軟凝膠之一些實施例中，該軟凝膠包含1重量%至2重量%之25%碘化鉀。

在一些實施例中，提供一種用於軟凝膠之填充材料組合物，該組合物包含：一或多種活性醫藥成分(API)；2至15重量%聚維酮；30至60重量%聚乙二醇；及0.5至5重量%丙二醇，其中該填充材料組合物之pH為3.75或更低。

在該組合物之一些實施例中，該一或多種API包含布洛芬、苯腎上腺素、右甲嗎喃、乙醯胺苯酚及愈創甘油醚中之至少一者。

在該組合物之一些實施例中，該一或多種API包含苯腎上腺素。

在該組合物之一些實施例中，該組合物包含30重量%或更多之總API。

在該組合物之一些實施例中，該組合物包含60重量%或更少之總API。

在該組合物之一些實施例中，該聚維酮包含聚維酮K-12及聚維酮K-30中之至少一者。

在該組合物之一些實施例中，該聚維酮包含聚維酮K-30。

在該組合物之一些實施例中，該聚乙二醇包含PEG 400。

在該組合物之一些實施例中，藉由將鹽酸混合至該填充材料組合物中以獲得3.75或更低之pH。

在該組合物之一些實施例中，該組合物包含1重量%至2重量%之25%碘化鉀。

在一些實施例中，提供一種製備用於軟凝膠之填充材料組合物之方法，該方法包含：將30至60重量%聚乙二醇、0.5至5重量%丙二醇、2至15重量%聚維酮、一或多種活性醫藥成分(API)及酸性組分組合以獲得pH為3.75或更低之填充材料組合物。

在該方法之一些實施例中，該一或多種API包含布洛芬、苯腎上腺素、右甲嗎喃、乙醯胺苯酚或愈創甘油醚。

在該方法之一些實施例中，該API包含苯腎上腺素。

在該方法之一些實施例中，該方法包含30重量%或更多之API。

在該方法之一些實施例中，該方法包含60重量%或更少之API。

在該方法之一些實施例中，該聚維酮包含聚維酮K-12及聚維酮K-30中之一或多者。

在該方法之一些實施例中，該聚維酮包含聚維酮K-30。

在該方法之一些實施例中，該聚乙二醇包含PEG 400。

在該方法之一些實施例中，該酸性組分包含0.5重量%至1.0重量%之0.5 N鹽酸。

在該方法之一些實施例中，該方法包含1重量%至2重量%之25%碘化鉀。

在一些實施例中，提供一種製備軟凝膠之方法，該方法包含：將30至60重量%聚乙二醇、0.5至5重量%丙二醇、2至15重量%聚維酮、一或多種活性醫藥成分(API)及酸性組分組合以形成pH為3.75或更低之填充材料；及將該填充材料囊封於軟凝膠殼中以形成軟凝膠。

在該方法之一些實施例中，該軟凝膠殼由包含酸性組分之軟凝膠殼組合物製成。

在該方法之一些實施例中，該酸性組分包含鹽酸。

在該方法之一些實施例中，該API包含苯腎上腺素。

在該方法之一些實施例中，該方法包含30重量%或更多之API。

在該方法之一些實施例中，該方法包含60重量%或更少之API。

在該方法之一些實施例中，該聚維酮包含聚維酮K-30。

在該方法之一些實施例中，該聚乙二醇包含PEG 400。

在該方法之一些實施例中，該方法包含添加包含0.5重量%至1.0重量%之0.5 N鹽酸之酸。

在該方法之一些實施例中，製備填充材料組合物包含添加1重量%至2重量%之25%碘化鉀。

相關申請案之交叉參考本申請案主張2019年3月11日申請之第62/816,621號美國臨時專利申請案之優先權，該專利申請案以全文引用之方式併入本文中。

本發明描述了具有改善之API穩定性之填充材料組合物、軟凝膠殼組合物及軟凝膠組合物以及用於製造具有改善之API穩定性之填充材料、軟凝膠殼及軟凝膠的方法之例示性實施例。如上文所描述，填充材料可彼此及與所形成的軟凝膠之軟凝膠殼相互作用且引起軟凝膠殼及/或填充材料之一或多種組分之不穩定性。本文所描述之實施例係針對使所製備的軟凝膠中之填充材料之一或多種API穩定。

在一些實施例中，苯腎上腺素可與填充材料之非活性成分直接相互作用或可能與非活性成分之降解物相互作用。此相互作用可引起苯腎上腺素在軟凝膠中分解，導致軟凝膠之儲存期限更短、強度更低及/或有效性更低。在一些實施例中，其他API(諸如布洛芬、愈創甘油醚、右甲嗎喃、乙醯胺苯酚及/或苯佐那酯(benzonatate))可能由於與填充材料之非活性成分相互作用而經歷不穩定性。在一些實施例中，一或多種API(例如苯腎上腺素)可藉由與非活性成分(諸如聚維酮或PEG)相互作用而分解。在一些實施例中，一或多種API(例如苯腎上腺素)可藉由與一或多種非活性成分(諸如聚維酮或PEG)之降解物相互作用而分解。

因此，本文提供之一些實施例係針對藉由控制填充材料之pH來改善軟凝膠中之API(例如苯腎上腺素)穩定性。特定言之，已確定將填充材料之pH控制在低於聚維酮及/或PEG之降解物之pKa可以抑制苯腎上腺素與聚維酮及PEG降解物反應。舉例而言，可將填充材料之pH控制為3.75或更低。藉由抑制苯腎上腺素與聚維酮及/或PEG之降解物之間的反應，改善了苯腎上腺素之穩定性。改善之苯腎上腺素穩定性可改善軟凝膠之儲存期限、強度及/或有效性。

在一些實施例中，藉由向填充材料中添加酸性溶液來控制填充材料之pH。在一些實施例中，藉由向軟凝膠殼中添加酸性溶液來控制填充材料之pH。在一些實施例中，藉由向填充材料中添加抗氧化劑使非活性成分(例如聚維酮、PEG)之降解降至最低。控制非活性成分(諸如聚維酮及PEG)之降解可藉由限制API(例如苯腎上腺素)可與之反應之降解物之量來改善API穩定性。

下文論述(1)通常在軟凝膠中之API之不穩定性；(2)特定言之包含API苯腎上腺素(PE)之填充材料組合物；(3)軟凝膠殼組合物；及(4)製備填充材料組合物及軟凝膠之方法。此等在下文中各自依次論述。

軟凝膠中活性醫藥成分 (API) 之不穩定性 下文提供軟凝膠中API之不穩定性之描述。軟凝膠組合物中之API穩定性問題比在其他醫藥形式(例如錠劑、液體等)中更為常見。論述API之實例及軟凝膠中API不穩定性之原因。

各種API適用於軟凝膠。舉例而言，單獨以軟凝膠形式或以組合形式製備之常見API包括布洛芬、苯腎上腺素、愈創甘油醚、右甲嗎喃、乙醯胺苯酚、萘普生(naproxen)、苯海拉明(diphenhydramine)、多庫酯鈉(docusate sodium)、洛拉他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、假麻黃素(pseudoephedrine)、苯吡拉明(doxylamine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、雙氯芬酸(diclofenac)及苯佐那酯。熟習此項技術者可易於識別用於所揭示實施例之其他合適的API。

可用於軟凝膠中之API之一個實例為苯腎上腺素(PE)。PE為血管收縮劑及解充血劑。最常見的是，PE可用於治療普通感冒症狀(亦即鼻塞)、鼻竇問題及痔瘡。軟凝膠中各種API之不穩定性、及特定言之PE之不穩定性為熟知問題。

咸信PE之不穩定性係歸因於軟凝膠之填充材料及/或軟凝膠殼中之一或多種非活性成分(亦即賦形劑)之降解。可降解且與諸如PE之API不利地反應之活性成分包括聚乙二醇(PEG)及聚維酮(亦為「聚乙烯吡咯啶酮」或「PVP」)。舉例而言，PEG為用於軟凝膠之填充材料中之常見賦形劑。當PEG降解時，PEG降解物與PE相互作用，使得PE降解。舉例而言，PEG可分解成醛及/或短鏈有機酸，其兩者均易與PE反應。

當PEG存在氧氣及/或水時，已知其易於降解成若干短鏈有機酸及醛(雜質)。短鏈有機酸可包括甲酸、乙酸及/或乙醇酸。醛可包括甲醛及/或乙醛。已知此等PEG降解物易於與PE相互作用，從而引起軟凝膠之填充材料中PE之降解。

類似地，聚維酮亦可降解成包括過氧化物及短鏈酸(諸如甲酸)之化合物。類似於PEG之降解物，聚維酮之降解物亦可與諸如PE之API不利地反應。特定言之，與其他物質相比，某些品種的聚維酮可更易於與PE相互作用。舉例而言，與聚維酮K-12相比，聚維酮K-30更易於與PE反應。咸信此係部分地歸因於聚維酮K-12與聚維酮K-30之間的不同端基。特定言之，聚維酮K-12在合成期間使用異丙醇，產生丙基端基，而聚維酮K-30在合成期間使用水，產生羥基端基。PE易於與羥基(諸如聚維酮K-30之羥基端基)反應。因此，與聚維酮K-12相比，PE更易於與聚維酮K-30相互作用。下文提供聚維酮K-12、聚維酮K-30及PE之化學結構。

聚維酮K-12(用異丙醇合成之聚維酮)：

聚維酮K-30(用水合成之聚維酮)：

苯腎上腺素(PE)：

當PE與PEG及/或聚維酮之降解物反應時，該PE在軟凝膠內分解。此分解指示PE不穩定性。PE不穩定性可導致軟凝膠之儲存期限更短、強度更低、可能有害的雜質增加及/或有效性更低。

因此，為了降低軟凝膠中PE之不穩定性，可採用一種減少PE與PEG及/或聚維酮之間的相互作用之方法。降低PE之不穩定性的習知方法包括使用抗氧化劑以減少PEG及/或聚維酮降解之量。然而，根據本文所揭示之實施例用於改善PE之穩定性的方法包括防止PE與PEG/聚維酮降解物之間的相互作用且不必抑制PEG及/或聚維酮降解。一些實施例可包括使PE與PEG/聚維酮降解物之間的相互作用降至最低以及使PEG/聚維酮之降解降至最低的方法。

下文描述各種實施例，其關於限制一或多種API(例如PE)與降解物(諸如由PEG及/或聚維酮降解形成之彼等降解物)之間的各種相互作用。在一些實施例中，將酸性溶液引入填充材料及/或軟凝膠殼可改善API穩定性。一些實施例在填充材料中可包括諸如碘化鉀(KI)之抗氧化劑以改善API穩定性。在一些實施例中，使填充材料之pH保持在低於PEG及/或聚維酮降解物之pKa可以抑制PEG及/或聚維酮降解物與PE之間的相互作用。

具有改善之苯腎上腺素 (PE) 穩定性之填充材料組合物 以下為針對改善之API穩定性開發之填充材料組合物之描述。可用軟凝膠殼囊封本文所提供之填充材料組合物以形成可投與之醫藥組合物。在一些實施例中，填充材料組合物可包括酸性溶液以改善API穩定性(例如改善之PE穩定性)。在一些實施例中，填充材料組合物可包括抗氧化劑以抑制一或多種非活性成分降解以改善API穩定性。

在一些實施例中，APAP可經歷填充材料組合物中之不穩定性形式。舉例而言，APAP可自溶液中沈澱出來。然而，已確定填充材料組合物中聚維酮(亦即聚維酮K-12及/或聚維酮K30)之類型及量及/或丙二醇之量可影響APAP沈澱。因此，本文中提供之填充材料組合物之一些實施例可包括最佳量之特定類型之普維酮及/或丙二醇以控制APAP之穩定性。下文提供包括於填充材料組合物中之聚維酮及丙二醇之建議量。

以下實例1A更詳細地描述聚維酮及/或PEG對APAP之穩定性的作用。舉例而言，APAP沈澱之量可與填充材料組合物中之聚維酮K-30及/或丙二醇之含量相關。在一些實施例中，增加聚維酮K-30與丙二醇兩者之含量可使APAP沈澱降至最少。在一些實施例中，降低軟凝膠殼中之塑化劑之含量亦可使APAP沈澱降至最少。

在一些實施例中，賦形劑之類型及/或量亦可影響其他API在溶液中之穩定性。舉例而言，諸如布洛芬、苯腎上腺素、愈創甘油醚、右甲嗎喃及苯佐那酯之API亦可展現與上述APAP類似之行為。在一些實施例中，諸如PEG(亦即PEG400、PEG600、PEG1200、PEG2400)之其他非活性成分之變化形式可類似地影響一或多種API在溶液中之穩定性。

舉例而言，如上文所述，聚維酮K-30具有與PE相互作用之傾向。聚維酮K-30(包括任何聚維酮K-30降解物)與PE之間的相互作用可引起PE不穩定性(亦即當填充材料組合物中PE之量隨時間減少時)。

然而，已確定控制填充材料組合物之pH可使聚維酮K-30 (及/或聚維酮K-30降解物)與PE之間的相互作用降至最低，且由此改善填充材料組合物之PE穩定性。在一些實施例中，填充材料組合物可包含酸性溶液以控制填充材料組合物之pH。在一些實施例中，酸性溶液可包含檸檬酸、甲酸、乙酸及/或鹽酸(HCl)。以下實例部分中描述進行若干測試，其中將HCl引入於填充材料組合物中。酸性溶液不應限於包含HCl之材料。一般熟習此項技術者將認知，可使用任何適合之酸性溶液來控制填充材料組合物之pH。

在一些實施例中，抗氧化劑亦可包含於填充材料組合物中。舉例而言，抗氧化劑可幫助控制對應於PE不穩定性之物種的形成。因此，即使KI對PE與聚維酮/PEG降解物之間的相互作用具有極小作用，但該KI仍可幫助控制其他PE相關、APAP相關及/或右甲嗎喃相關物質(當存在於填充材料組合物中時)之形成。舉例而言，填充材料組合物材料中KI之存在亦可對控制PE RS-3(PE相關降解物之一個實例)之形成具有有益作用。PE RS-3在酸性條件下增加。因此，若向填充材料組合物中添加酸性溶液，則PE RS-3之含量可增加。添加諸如KI之抗氧化劑可幫助控制PE RS-3之含量。此外，添加KI可幫助減少自APAP形成4-胺基苯酚以及阻止形成右甲嗎喃及苯吡拉明之N-氧化物降解物。抗氧化劑之實例包括碘化鉀、沒食子酸丙酯、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基大茴香醚及其他適合之抗氧化劑。

因此，本文所提供之一些實施例可包括使PE與一或多種非活性成分之降解物之間的相互作用降至最低的酸。一些實施例亦可包括抗氧化劑(諸如KI)，以減少一或多種非活性成分之降解且因此減少可以其他方式造成API之不穩定性的某些降解物之存在。

下文提供可包含填充材料組合物以形成根據本文所提供之實施例的軟凝膠之各種組分及組分之量。

如本文所使用，「活性醫藥成分」或「API」係指可用於診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病之藥品。可出於本案揭示內容之目的使用任何API。適合的API包括但不限於：鎮痛劑及消炎劑、解酸劑、驅蟲劑、抗心律不整劑(anti-arrhythnic agent)、抗細菌劑、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病劑、止瀉劑、抗癲癇劑、抗真菌劑、抗痛風劑、抗高血壓劑、抗瘧疾劑、抗偏頭痛劑、抗蕈毒鹼劑、抗腫瘤劑及免疫抑制劑、抗原蟲劑(anti-protazoal agent)、抗風濕劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮劑、鎮靜劑、安眠藥及精神安定劑、β-阻斷劑、心肌收縮劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、細胞毒劑、解充血劑、利尿劑、酶、抗帕金森氏病劑、胃腸劑、組胺受體拮抗劑、脂質調整劑、局部麻醉劑、神經肌肉劑、硝酸鹽及抗心絞痛劑、營養劑、類鴉片鎮痛劑、口服疫苗、蛋白質、肽、及重組藥物、性荷爾蒙及避孕藥、殺精劑及興奮劑；及其組合。當存在時，API以如臨床研究所建立之表現所需生理效果所必需的量存在於醫藥組合物中。一般熟習此項技術者可易於確定包括於根據本發明製得之劑型中之API的恰當量。

在一些實施例中，填充材料組合物可包括15至70重量%總API、20至65重量%總API、25至60重量%總API、30至55重量%總API、35至55重量%總API或40至50重量%總API。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於70重量%總API、小於65重量%總API、小於60重量%總API、小於55重量%總API、小於50重量%總API、小於45重量%總API、小於40重量%總API、小於35重量%總API、小於30重量%總API、小於25重量%總API或小於20重量%總API。在一些實施例中，填充物材料組合物可包括大於15重量%總API、大於20重量%總API、大於25重量%總API、大於30重量%總API、大於35重量%總API、大於40重量%總API、大於45重量%總API、大於50重量%總API、大於55重量%總API、大於60重量%總API或大於65重量%總API。

在一些實施例中，填充材料組合物可包含PE。舉例而言，填充材料組合物可包括0.1重量%至15重量% PE、0.2重量%至10重量% PE、0.3重量%至5重量% PE或0.3重量%至1重量% PE。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於15重量%總PE、小於12重量%總PE、小於10重量%總PE、小於8重量%總PE、小於5重量%總PE、小於4重量%總PE、小於3重量%總PE、小於2重量%總PE、小於1.0重量%總PE、小於0.9重量%總PE、小於0.8重量%總PE、小於0.7重量%總PE、小於0.6重量%總PE、小於0.5重量%總PE、小於0.4重量%總PE、小於0.3重量%總PE或小於0.2重量%總PE。在一些實施例中，填充材料組合物可包括大於0.1重量% PE、大於0.2重量% PE、大於0.3重量% PE、大於0.4重量% PE、大於0.5重量% PE、大於0.6重量% PE、大於0.7重量% PE、大於0.8重量% PE、大於0.9重量% PE、大於1.0重量% PE、大於2重量% PE、大於3重量% PE、大於4重量% PE、大於5重量% PE、大於8重量% PE、大於10重量% PE或大於12重量% PE。

在一些實施例中，填充材料組合物可包含APAP。舉例而言，填充材料組合物可包含10至50重量% APAP、15至45重量% APAP、20至40重量% APAP或25至35重量% APAP。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於50重量% APAP、小於45重量% APAP、小於40重量% APAP、小於35重量% APAP、小於30重量% APAP、小於25重量% APAP、小於20重量% APAP或小於15重量% APAP。在一些實施例中，填充材料組合物可包括大於10重量% APAP、大於15重量% APAP、大於20重量% APAP、大於25重量% APAP、大於30重量% APAP、大於35重量% APAP、大於40重量% APAP或大於45重量% APAP。

在一些實施例中，填充材料組合物可包含右甲嗎喃。舉例而言，填充材料組合物可包括0.2至12重量%右甲嗎喃、0.4至10重量%、0.6至5重量%或0.7至1.0重量%右甲嗎喃。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於12重量%、小於10重量%、小於8重量%、小於5重量%、小於4重量%、小於3重量%、小於2重量%、小於1.8重量%、小於1.6重量%、小於1.4重量%、小於1.2重量%、小於1.0重量%、小於0.8重量%、小於0.6重量%或小於0.4重量%右甲嗎喃。在一些實施例中，填充材料組合物可包含大於0.2重量%、大於0.4重量%、大於0.6重量%、大於0.8重量%、大於1.0重量%、大於1.2重量%、大於1.4重量%、大於1.6重量%、大於1.8重量%、大於2重量%、大於3重量%、大於4重量%、大於5重量%、大於8重量%或大於10重量%右甲嗎喃。

在一些實施例中，填充材料組合物可包括愈創甘油醚。舉例而言，填充材料組合物可包含5至30重量%、10至25重量%或15至20重量%愈創甘油醚。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於30重量%、小於25重量%、小於20重量%、小於15重量%或小於10重量%愈創甘油醚。在一些實施例中，填充材料組合物可包括大於5重量%、大於10重量%、大於15重量%、大於20重量%或大於25重量%愈創甘油醚。

填充材料組合物可包括大量類型之非活性成分(亦即賦形劑)中之任一者。在一些實施例中，填充材料組合物可包括30至80重量%之總非活性成分、35至75重量%、40至70重量%、45至65重量%或50至60重量%總非活性成分。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於80重量%、小於75重量%、小於70重量%、小於65重量%、小於60重量%、小於55重量%、小於50重量%、小於45重量%或小於40重量%總非活性成分。在一些實施例中，填充材料組合物可包括大於30重量%、大於35重量%、大於40重量%、大於45重量%、大於50重量%、大於55重量%、大於60重量%、大於65重量%或大於70重量%總非活性成分。

填充材料組合物之一些實施例可包括特定非活性成分，諸如聚乙二醇(PEG)、丙二醇、聚維酮及/或純化水。PEG可包括PEG400、PEG600、PEG1200及/或PEG2400中之任一者。在一些實施例中，填充材料組合物可包括30至60重量% PEG、35至55重量%或40至50重量% PEG。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於60重量%、小於55重量%、小於50重量%、小於45重量%、小於40重量%或小於35重量% PEG。在一些實施例中，填充材料組合物可包括大於30重量%、大於35重量%、大於40重量%、大於45重量%、大於50重量%或大於55重量%之PEG。

在一些實施例中，填充材料組合物可包括聚維酮。舉例而言，一些實施例可包括聚維酮K-12及/或聚維酮K-30。在一些實施例中，填充材料組合物可包括2至30重量%聚維酮、3至25重量%、4%至20重量%或5至15重量%之聚維酮。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於30重量%、小於25重量%、小於20重量%、小於15重量%、小於12重量%、小於10重量%、小於8重量%、小於5重量%或小於4重量%之聚維酮。在一些實施例中，填充材料組合物可包括大於2重量%、大於3重量%、大於4重量%、大於5重量%、大於8重量%、大於10重量%、大於12重量%、大於15重量%、大於20重量%或大於25重量%之聚維酮。

在一些實施例中，填充材料組合物可包括丙二醇。在一些實施例中，填充材料組合物可包括0.25至10.0重量%、0.5至5.0重量%或0.75至3.0重量%丙二醇。在一些實施例中，填充材料組合物可包括大於0.25重量%、大於0.5重量%、大於0.75重量%、大於1.0重量%、大於1.25重量%、大於1.5重量%、大於1.75重量%、大於2.0重量%、大於2.5重量%、大於3.0重量%、大於3.5重量%、大於4.0重量%、大於4.5重量%、大於5.0重量%、大於5.5重量%、大於6.0重量%、大於6.5重量%、大於7.0重量%、大於8.0重量%或大於9.0重量%丙二醇。在一些實施例中，填充組合物可包括小於10.0重量%、小於9.0重量%、小於8.0重量%、小於7.0重量%、小於6.5重量%、小於6.0重量%、小於5.5重量%、小於5.0重量%、小於4.5重量%、小於4.0重量%、小於3.5重量%、小於3.0重量%、小於2.5重量%、小於2.0重量%、小於1.75重量%、小於1.5重量%、小於1.25重量%、小於1.0重量%、小於0.75重量%或小於0.50重量%丙二醇。

在一些實施例中，填充材料組合物可包括酸性溶液。舉例而言，酸性溶液可包括檸檬酸、甲酸、乙酸、鹽酸(HCl)或任何其他合適酸性材料中的一或多者。在一些實施例中，酸性溶液可具有0.05至0.5 N、0.075至0.3 N或0.10至0.20 N之濃度。在一些實施例中，濃度可為小於0.5 N、小於0.4 N、小於0.3 N、小於0.25 N、小於0.20 N、小於0.15 N、小於0.10 N、小於0.08 N或小於0.075 N。在一些實施例中，酸性溶液可具有大於0.05 N、大於0.075 N、大於0.08 N、大於0.10 N、大於0.125 N、大於0.15 N、大於0.175 N、大於0.20 N、大於0.25 N、大於0.30 N或大於0.40 N之濃度。在一些實施例中，填充材料組合物可包括0.25-10.0重量%、0.5-8.0重量%或1.0-5.0重量%酸性溶液。在一些實施例中，填充材料組合物可包括大於0.25重量%、大於0.50重量%、大於0.75重量%、大於1.0重量%、大於1.5重量%、大於2.0重量%、大於2.5重量%、大於3.0重量%、大於3.5重量%、大於4.0重量%、大於4.5重量%、大於5.0重量%、大於6.0重量%、大於7.0重量%、大於8.0重量%或大於9.0重量%酸性溶液。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於10.0重量%、小於9.0重量%、小於8.0重量%、小於7.0重量%、小於6.0重量%、小於5.5重量%、小於5.0重量%、小於4.5重量%、小於4.0重量%、小於3.5重量%、小於3.0重量%、小於2.5重量%、小於2.0重量%、小於1.75重量%、小於1.50重量%、小於1.25重量%、小於1.0重量%、小於0.75重量%或小於0.50重量%酸性溶液。

在一些實施例中，填充材料組合物可包括抗氧化劑。抗氧化劑之實例可包括碘化鉀、沒食子酸丙酯、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基大茴香醚及其他適合之抗氧化劑。在一些實施例中，填充材料組合物可包括0.25至5.0重量%、0.5至4.0重量%或1.0至2.0重量%抗氧化劑。在一些實施例中，填充材料組合物可包括大於0.25重量%、大於0.5重量%、大於0.75重量%、大於1.0重量%、大於1.25重量%、大於1.50重量%、大於1.75重量%、大於2.0重量%、大於2.5重量%、大於3.0重量%、大於3.5重量%、大於4.0重量%或大於4.5重量%抗氧化劑。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於5.0重量%、小於4.5重量%、小於4.0重量%、小於3.5重量%、小於3.0重量%、小於2.5重量%、小於2.0重量%、小於1.75重量%、小於1.5重量%、小於1.25重量%、小於1.0重量%、小於0.75重量%或小於0.50重量%抗氧化劑。

在一些實施例中，填充材料組合物可包括一或多種溶劑。舉例而言，溶劑可為水(例如純化水)。在一些實施例中，填充材料組合物可包括1至10重量%溶劑、1.5至9重量%、2至8重量%、2.5至7重量%、3至6重量%或3.5至5重量%溶劑。在一些實施例中，填充材料組合物可包括小於10重量%、小於9重量%、小於8重量%、小於7重量%、小於6重量%、小於5重量%、小於4重量%、小於3重量%或小於2重量%溶劑。在一些實施例中，填充材料組合物可包括大於1重量%、大於2重量%、大於3重量%、大於4重量%、大於5重量%、大於6重量%、大於7重量%、大於8重量%或大於9重量%溶劑。

軟凝膠殼組合物 下文提供經調配用於改善軟凝膠之API穩定性的軟凝膠殼之描述。軟凝膠殼通常為環繞填充材料組合物(上文詳細描述)之基於明膠之殼。軟凝膠殼典型地包括明膠、遮光劑、塑化劑及水。在一些實施例中，軟凝膠殼可包括用於改善軟凝膠之API穩定性的酸性溶液。

在一些實施例中，一旦藉由軟凝膠殼囊封填充材料(亦即根據上文所述之組合物實施例中之任一者的填充材料)，則填充材料之一或多種API可能隨時間推移經歷不穩定性。特定言之，組分自軟凝膠殼遷移至填充材料可改變填充材料之pH，引起一或多種API(例如PE)之不穩定性。因此，已發現在軟凝膠之軟凝膠殼中包括酸性溶液可幫助維持軟凝膠中填充材料之API穩定性。在酸性軟凝膠殼之情況下，填充材料之酸性溶液將不大可能遷移至軟凝膠之殼。因此，可在囊封時藉由軟凝膠殼維持填充材料之酸性環境以將API與一或多種非活性成分之降解物之間的反應降至最低。下文提供根據本文所提供之一些實施例的軟凝膠殼之組分及組分之量。

儘管大多數軟凝膠殼為基於明膠的，但軟凝膠殼之一些實施例可包含其他材料，諸如角叉菜膠、澱粉或另一合適之膠凝劑。在一些實施例中，軟凝膠殼可包含15重量%至70重量%、30重量%至50重量%或40重量%至45重量%膠凝劑。在一些實施例中，軟凝膠殼可包含小於70重量%、小於65重量%、小於60重量%、小於55重量%、小於50重量%、小於45重量%、小於40重量%、小於35重量%、小於30重量%、小於25重量%或小於20重量%膠凝劑。在一些實施例中，軟凝膠殼可包含大於15重量%、大於20重量%、大於25重量%、大於30重量%、大於35重量%、大於40重量%、大於45重量%、大於50重量%、大於55重量%、大於60重量%或大於65重量%膠凝劑。

如上文所描述，軟凝膠殼可包含遮光劑以使殼外觀不透明。遮光劑之實例包括二氧化鈦、氧化鋅及碳酸鈣。在一些實施例中，軟凝膠殼可包括0.1至5重量%、0.3至3重量%或0.5至1.0重量%遮光劑。在一些實施例中，軟凝膠殼可包括小於5重量%、小於4.5重量%、小於4.0重量%、小於3.5重量%、小於3.0重量%、小於2.5重量%、小於2.0重量%、小於1.5重量%、小於1.0重量%、小於0.9重量%、小於0.8重量%、小於0.7重量%、小於0.6重量%、小於0.5重量%、小於0.4重量%、小於0.3重量%或小於0.2重量%遮光劑。在一些實施例中，軟凝膠殼可包括大於0.1重量%、大於0.2重量%、大於0.3重量%、大於0.4重量%、大於0.5重量%、大於0.6重量%、大於0.7重量%、大於0.8重量%、大於0.9重量%、大於1.0重量%、大於1.5重量%、大於2.0重量%、大於2.5重量%、大於3.0重量%、大於3.5重量%、大於4.0重量%或大於4.5重量%遮光劑。

軟凝膠殼中之實例塑化劑可包括山梨糖醇、甘油及/或用於醫藥用途之其他合適之塑化劑。在一些實施例中，軟凝膠殼可包含10至40重量%，或20至30重量%塑化劑。在一些實施例中，軟凝膠殼可包括小於40重量%、小於35重量%、小於30重量%、小於25重量%、小於20重量%或小於15重量%塑化劑。在一些實施例中，軟凝膠殼可包括大於10重量%、大於15重量%、大於20重量%、大於25重量%、大於30重量%或大於35重量%塑化劑。

在一些實施例中，如上文所描述，軟凝膠殼可包含酸性溶液。舉例而言，酸性溶液可為檸檬酸、甲酸、乙酸及/或鹽酸(HCl)中之一或多者。在一些實施例中，軟凝膠殼可包含1重量%至20重量%、2重量%至15重量%或3重量%至8重量%酸性溶液。在一些實施例中，軟凝膠殼可包含小於20重量%、小於18重量%、小於15重量%、小於12重量%、小於10重量%、小於8重量%、小於5重量%、小於4重量%、小於3重量%或小於2重量%酸性溶液。在一些實施例中，軟凝膠殼可包含大於1重量%、大於2重量%、大於3重量%、大於4重量%、大於5重量%、大於8重量%、大於10重量%、大於12重量%、大於15重量%或大於18重量%酸性溶液。

在一些實施例中，軟凝膠殼可包含水。舉例而言，軟凝膠殼可包含30至60重量%、35至55重量%或40至50重量%水。在一些實施例中，軟凝膠殼可包含大於30重量%、大於35重量%、大於40重量%、大於45重量%、大於50重量%或大於55重量%水。在一些實施例中，軟凝膠殼可包含小於60重量%、小於55重量%、小於50重量%、小於45重量%、小於40重量%或小於35重量%水。

軟凝膠殼亦可包括額外材料，諸如著色劑、調味劑、糖、芳香劑及其他感測劑等。熟習此項技術者可容易地確定適合於本發明之實施例的合適類型之著色劑。

製備填充材料組合物及軟凝膠之方法 下文提供用於製備具有改善之API穩定性之填充材料組合物及軟凝膠之方法的描述。一般而言，可使用一般熟習此項技術者易於辨別之技術製備本文中所描述之填充材料組合物及軟凝膠。

舉例而言，可藉由將上文中詳細描述之必需組分混合至恰當混合容器中來製備填充材料組合物。恰當混合容器可為具有高剪切混合、溫度控制及氮覆蓋能力的OLSA 200 L混合容器、OLSA 2000 L混合容器或任何其他合適之封閉系統。可能需要將一些API(諸如APAP)溶解於溶液中。在已恰當混合所有組分之後，可將溶液脫氣並冷卻。

為了用軟凝膠殼囊封填充材料組合物，可使用囊封機器。舉例而言，可用6英吋或7.24英吋囊封機器或任何其他適合之囊封裝置以囊封填充材料組合物。在囊封之後，可乾燥軟凝膠直至達到預定硬度為止。

實例下文提供用於上文大體上所描述之一些實施例的包括特定測試資料之其他細節。

實例 1 ：製備填充材料組合物且測試以觀測物理及化學穩定性特徵。具體言之，製備填充材料組合物，其包含API乙醯胺苯酚、愈創甘油醚、右甲嗎喃及苯腎上腺素及包括PEG、丙二醇、聚維酮及水之非活性成分。如下文所描述，測試填充材料組合物之物理及化學穩定性。

實例 1A — 物理穩定性 ：為了評估填充材料組合物之物理穩定性，將根據所描述之實施例的填充材料組合物囊封於習知軟凝膠殼(亦即未特定調配以維持根據上文所描述之實施例的填充材料組合物中之酸性pH的軟凝膠殼)中且在環境條件下觀測。表1中提供所測試之特定填充材料組合物之組分。在初始試驗中，APAP容易自溶液中沈澱出來。

改變聚維酮之類型及量以測試其對APAP沈澱之影響。填充材料組合物A(根據下表1)包括增加量之聚維酮K-30。調節PEG400、丙二醇及水之量以考慮增加聚維酮，但保持與原始填充材料組合物中之量相對類似。填充材料組合物B包括聚維酮K-12而非聚維酮K-30。下表1中提供填充材料組合物A及填充材料組合物B兩者之特定量。

組分	組合物A ( 重量%)	組合物B ( 重量%)
PEG 400	42.8	42.8
丙二醇	1.5	1.5
聚維酮K-12	6.7	0
聚維酮K-30	0	6.7
乙醯胺苯酚	27.1	27.1
苯腎上腺素	0.4	0.4
右甲嗎喃	0.8	0.8
愈創甘油醚	16.7	16.7
純化水	4.0	4.0

表 1. 兩個實例填充材料組合物。

製備表1之兩種填充材料組合物(亦即填充材料組合物A及填充材料組合物B)且將該等兩種填充材料組合物囊封於習知軟凝膠殼中且隨時間推移進行觀測。對於包含聚維酮K-12之填充材料組合物A，早在複合及囊封之後一週就觀測到APAP自溶液中沈澱出來。然而，對於包含聚維酮K-30之填充材料組合物B，直至複合及囊封之後更接近兩週APAP才自溶液中沈澱出來。類似地，測試其他填充材料組合物以評估APAP對物理穩定性之影響。對於在軟凝膠殼中包括增加量之聚維酮K-30及丙二醇及減少量之塑化劑的填充材料組合物觀測到最低含量之APAP沈澱。

實例 1B — 化學穩定性 ：除了上文所描述之填充材料組合物之物理穩定性以外，亦在加速條件下評估囊封於習知軟凝膠殼中之填充材料組合物之化學穩定性。在加速條件下觀測到之填充材料組合物之化學穩定性展示對於囊封於習知軟凝膠殼中之所有組合物之大量不適合之PE降解。舉例而言，一些結果展示在兩個月之時段內PE損失多達7-10%。

另外，隨著PE降解增加，填充材料中未知降解物之出現亦增加。為測定此等未知降解物之身分，囊封填充材料組合物材料，在70℃下加壓，且隨時間推移進行分析。比較圖1中所提供之所得層析圖以測定隨PE之量減少(亦即由於PE不穩定性)而增加之峰的身分。

圖1展示根據上文所述之一些實施例在70℃下加壓之填充材料組合物之四個重疊層析圖。特定言之，在第0、5、13及22天時獲得層析圖以觀測隨時間推移之填充材料組合物之作用。如圖中所示，重疊層析圖顯示隨時間推移(在約21.6分鐘處)逐漸增加之峰。

根據圖1之增加的峰評估填充材料組分中之每一者，顯示出峰對應於聚維酮K-30之滯留時間。另外，隨著峰之大小增加，在約276 nm處表現紫外線(UV)最大值，其指示由圖1中之增加的峰表示之未知降解可能直接與PE降解相關(下文進一步詳細解釋)。

實例 2 — 鑑別 PE 不穩定性之原因 ：為證實圖1中增加的峰與PE降解相關，製備填充材料之兩個各別樣品。兩種樣品均包含表1之組合物中所包括之所有非活性成分(亦即PEG、丙二醇、聚維酮K-30及水)。第一樣品另外包括PE(「僅PE」樣品)。除PEG、丙二醇、聚維酮K-30及水以外，第二樣品另外包括APAP、愈創甘油醚及右甲嗎喃，但無PE。各樣品在70℃測試且經15天在各個時間使用層析法分析(描繪於圖2中)。

圖2展示上文所述之兩個樣品之重疊層析圖。在圖之左側提供僅PE樣品，且在圖之右側提供不含PE之APAP、愈創甘油醚及右甲嗎喃樣品。在第0、6及15天獲得層析圖。圖2表明僅包含PE之第一樣品在約21.6分鐘處之峰增加。相比之下，包括APAP、愈創甘油醚及右甲嗎喃但無PE之樣品，該峰保持在約相同高度。因此，圖2之層析圖證實，由21.6分鐘之峰表示之未知降解係由PE與聚維酮K-30之間的相互作用產生。

如上文所提及，如圖3中所示，因該峰大小隨時間而增加，故亦產生在約276 nm之UV最大值。圖之左側展示僅包括PE(無其他API)之填充材料組合物中聚維酮K-30峰之UV光譜。圖之右側展示包括APAP、愈創甘油醚及右甲嗎喃(但無PE)之填充材料組合物中聚維酮K-30峰之UV光譜。如圖3中所描繪，包含PE之填充材料組合物的聚維酮K-30峰之UV光譜改變以指示約276 nm之UV最大值。然而，對於無PE之組合物，聚維酮K-30峰之UV光譜保持不變。因此，此資料進一步支持所觀測到之PE降解為聚維酮K-30與PE之間相互作用之結果。

對包含聚維酮K-12替代聚維酮K-30之填充材料組合物進行類似測試(根據圖1至圖3中所提供之測試)。然而，在此等測試中未觀測到聚維酮K-12與PE之間相互作用，其表明聚維酮K-12不顯著地促成PE之降解。

實例 3 — 使用抗氧化劑來控制降解物之形成 ：藉由添加碘化鉀(KI)製備填充材料組合物樣品，以評估離子強度及碘之存在兩者對PE-聚維酮峰之形成的作用。圖4中所提供之結果指示，添加KI對PE-聚維酮峰之形成具有極小作用。

特定言之，圖4展示填充材料組合物之兩個不同樣品之結果。兩種樣品各自包括PE、右甲嗎喃及13%聚維酮K-30。另外，一個樣品包括5% KI且一個樣品包括5%水。在70℃下經15天之時段測試兩種樣品且其展示相對大的PE-聚維酮峰形成。因此，此等結果指示相比於僅包含水且不包含KI之填充材料組合物，向填充材料組合物中添加KI對PE-聚維酮峰形成提供極小作用。

儘管向填充材料組合物中添加KI對PE-聚維酮峰之形成具有極小作用，但其對其他已知PE相關物質(展示於圖5中)之形成具有作用。圖5展示在70℃下經15天之時段測試之填充材料組合物之兩個樣品。兩種樣品均包括PE、右甲嗎喃及13%聚維酮K-30。一個樣本僅包括水，且另一樣本包括KI。如所示，與僅水填充材料組合物樣品相比，具有KI之填充材料組合物樣品展示更少之PE降解物形成。

因此，不僅酸之存在改善軟凝膠之填充材料組合物中API之穩定性，而且需要抗氧化劑(諸如KI)之存在以減少可以其他方式造成API之不穩定性的某些降解物之存在。

實例 4 — 抑制 API( 例如苯腎上腺素 ) 與非活性成分之間的相互作用 ：進行各種研究來評估pH、空氣、過氧化物、水及聚維酮濃度對PE(或「PE-PVP」、「PE-聚維酮」)降解物之形成的作用。圖6中提供此等測試之一些結果。

圖6提供展示pH(左上)、空氣(右上)、過氧化物(左下)及水(右下)對在70℃下之聚維酮K-30峰變化的作用的資料。如圖6中所示，pH對PE-聚維酮峰之形成具有最大的影響。特定言之，相比於包括氫氧化鈉之填充材料組合物(鹼性pH)，包括HCl之填充材料組合物(酸性pH)之樣品引起PE-聚維酮峰變化減少幾乎400%。其他變數(空氣、過氧化物及/或水)中無一者引起對聚維酮K-30峰之此類顯著作用。

實例 5 — 測試 pH 之作用 ：一旦確定pH影響PE穩定性，則測試各種pH值。在各種pH值下使用乙酸鹽緩衝液製備填充材料組合物。在70℃下經15天之時段測試樣品，且結果提供於圖7中。

圖7提供來自三種不同填充材料組合物之資料。在pH 3.6下測試一個樣品，在pH 4.6下測試一個樣品，且在pH 5.6下測試一個樣品。基於該圖中所提供之結果，PE-聚維酮峰與填充材料組合物之pH成正比。特定言之，隨著填充材料組合物之pH降低，聚維酮與PE之間的相互作用亦減少。

實例 6 — 將酸添加至填充材料組合物中 ：圖7中描繪之測試之結果展示降低填充材料組合物之酸度可降低PE之降解。為了降低填充材料組合物之酸度，將各種量之0.1 N HCl添加至填充材料組合物中且進行測試。

在70℃下對用各種量之HCl製備之各種填充材料組合物樣品加壓且歷經15天之時段進行測試。特定言之，製備五種不同樣品且歷經15天之時段進行測試。所有樣品都包括PE、右甲嗎喃及13%聚維酮K-30。然而，五種樣品包含各種量之HCl：5% 1.0 N HCl、3.75% 1.0 N HCl、2.5% 1.0 N HCl、0.5% 1.0 N HCl及5%水(無HCl)。圖8中提供此等測試之結果且其描述於下文中。

如圖8中所示，僅包括水之填充材料組合物(在約中性pH下)對聚維酮K-30峰展現最高作用。相比之下，包括0.5% 0.1 N HCl之填充材料組合物對聚維酮K-30峰展示略微較小之作用，且包含2.5%、3.75%及5.0% 0.1 N HCl之填充材料組合物樣品對聚維酮K-30峰展示顯著更小之作用。

實例 7-9 — 包含酸及抗氧化劑之填充材料組合物之 PE 穩定性 ：為監測且評估所有PE降解物之形成，使用僅包括API PE及右甲嗎喃之填充材料組合物評估填充材料組合物添加劑。除各種抗氧化劑外，還用表1之填充材料組合物A測試各種量之HCl及KI，以便監測對存在於組合中之所有API的作用。亦使用組合物A，因為其展示最低量APAP沈澱(上文所述)。

此等試驗證實在HCl存在下PE之穩定性為最大。然而，歸因於添加HCl之組合物之高酸度增加了4-胺基苯酚與PE-RS-1(其他PE-相關降解物)之形成。因此，需要添加KI作為抗氧化劑來幫助控制上文所描述之此等其他降解物之含量。添加其他抗氧化劑對組合物之穩定性展示出極小之作用。圖9-圖11中提供此研究之結果且其描述於下文中。

根據一些實施例，圖9展示HCl、KI及額外抗氧化劑對填充材料組合物中PE之穩定性的作用。特定言之，在70℃下歷經20天之時段測試十一種不同樣品。填充材料組合物樣品包括包含以下中之一者的填充材料組合物：2.1%水；2.1% HCl (0.25 N)；2.1% KI (25%)；2.1% HCl:KI (0.25 N:25%)；2.1% HCl (0.125N)；2.1% KI (12.5%)；2.1% HCl:KI (0.125N:12.5%)；2.0%水及0.16%沒食子酸丙酯(PG)；2.1%水及0.02%丁基化羥基甲苯(BHT)；2.0%水及0.08%丁基化羥基大茴香醚(BHA)；或2.0%水及0.02% BHT及0.08% BHA。

僅包含HCl之樣品藉由在試驗過程中維持PE原始量之至少99%而展現合適的PE穩定性。相比之下，不含HCl之樣品因在20天測試時段之過程中失去至少8%原始量之PE展現不充分的PE穩定性。此等結果證實了包含更低pH之填充材料組合物可幫助將軟凝膠中之PE降解降至最低。

圖10展示根據一些實施例HCl、KI及額外抗氧化劑對填充材料組合物中PE RS-1之形成的作用。PE RS-1為PE之降解物。因此，PE RS-1之含量增加指示PE降解之水準增加。在此研究中經測試之11種樣品與圖9中測試之彼等樣品相同。在70℃下歷經20天之時段測試11種樣品。特定言之，填充材料組合物樣品包括包含以下中之一者的填充材料組合物：2.1%水；2.1% HCl(0.25 N)；2.1% KI(25%)；2.1% HCl:KI(0.25 N:25%)；2.1% HCl(0.125N)；2.1% KI(12.5%)；2.1% HCl:KI(0.125N:12.5%)；2.0%水及0.16%沒食子酸丙酯(PG)；2.1%水及0.02%丁基化羥基甲苯(BHT)；2.0%水及0.08%丁基化羥基大茴香醚(BHA)；或2.0%水及0.02%BHT及0.08%BHA。

圖10之結果展示僅包含HCl之填充材料組合物中之PE RS-1的含量增加。然而，在包含KI(有或無HCl)之填充材料組合物中，PE RS-1之含量保持相對較低。因此，此研究證實，填充材料組合物中KI之存在可幫助控制PE RS-1(不合需要之PE降解物)之生成。

圖11提供根據一些實施例HCl、KI及額外抗氧化劑對形成填充材料組合物中之4-胺基苯酚形成之作用。4-胺基苯酚為PE降解物之另一實例。11種樣品與圖9及圖10中測試之彼等樣品相同。特定言之，填充材料組合物樣品包括包含以下中之一者的填充材料組合物：2.1%水；2.1% HCl(0.25 N)；2.1% KI(25%)；2.1% HCl:KI(0.25 N:25%)；2.1% HCl(0.125N)；2.1% KI(12.5%)；2.1% HCl:KI(0.125N:12.5%)；2.0%水及0.16%沒食子酸丙酯；2.1%水及0.02%丁基化羥基甲苯(BHT)；2.0%水及0.08%丁基化羥基大茴香醚(BHA)；或2.0%水及0.02%BHT及0.08%BHA。

基於圖11中提供之結果，4-胺基苯酚之形成隨包含HCl而不包含KI之組合物而增加。然而，4-胺基苯酚之含量在具有更高pH且包含KI之組合物中保持更低。因此，如同圖10中之PE RS-1，KI之存在可幫助控制4-胺基苯酚以及PE RS-1之生成。

實例 10 — 囊封填充材料 ：使用A型(豬皮)及B型(動物骨骼)明膠囊封根據各種實施例之填充材料組合物。用此等軟凝膠殼囊封之填充材料組合物對應於上文所描述之實施例。特定言之，在一些實施例中，測試在HCl及KI存在下展現合適API穩定性之填充材料組合物。在室溫下及在加速條件(50℃及70℃)下測試各種軟凝膠樣品。另外，以兩種不同方式測試在50℃下加壓之軟凝膠樣品：當完整時加壓及當切開以允許空氣暴露時加壓。在一些實施例中，亦使用在70℃下加壓隨後進行囊封之填充材料組合物。

圖12表明在70℃下加壓之軟凝膠經歷快速的PE降解，不管填充材料組合物之類型如何。圖12提供在70℃下歷經20天之時段所測試的填充材料組合物中PE穩定性之資料(左側)及在70℃下歷經20天之時段所測試的成品軟凝膠中PE穩定性之資料(右側)。如左側圖所示，測試三種不同填充材料組合物樣品：一種包括2.6 mM HCl/0.26% KI；一種包括2.6 mM HCl(0% KI)；及一種包括2.6 mM HCl/0.38% KI。三種樣品中之每一者之PE穩定性幾乎相同。此資料支持以上測試，其鑑別出PE穩定性為pH依賴性的(且與pH成反比)。另外，(未囊封)填充材料組合物之PE穩定性並不取決於KI之存在。

在圖12之右側，測試四種不同的軟凝膠樣品：一種包括包含2.6 mM HCl/0.26% KI之填充材料組合物；一種包括包含2.6 mM HCl(無KI)之填充材料組合物；一種包括包含2.6 mM HCl/0.38% KI之填充材料組合物；且一種包括不包含HCL或KI之填充材料組合物。所有四種樣品都經歷顯著PE降解。有趣的是，與不包括KI之兩種樣品相比，包括KI之兩種樣品經歷略微更差之PE穩定性。

因此，圖12中之結果顯示出包括HCl及KI之填充材料組合物在囊封時便經歷顯著PE降解，儘管如上文所論述此類組合物在囊封之前顯示極佳穩定性。因此，圖12中所提供的結果指示出對填充材料組合物的囊封以某種方式改變了填充材料組合物，從而引起PE不穩定性/降解。

實例 11-13 — 研究囊封時 PE 降解之原因 ：基於囊封製程及所涉及之化學組分之本質，存在三種可潛在地由於囊封而引起PE降解之主要因素——水自殼流入填充材料組合物中、填充材料組合物之空氣暴露及組分自填充材料組合物遷移至軟凝膠殼中。測試此等可能原因中之每一者，其細節提供於下文中。

藉由增加填充材料組合物之水分含量且在70℃下加壓來研究第一種可能的原因(水自軟凝膠殼流入填充材料組合物中)。圖13展示填充材料組合物水分對PE之降解的作用。特定言之，測試填充材料組合物之兩種不同樣品— 一者包括2%水，且另一者包括10%水。在70℃下歷經15天之時段測試兩種樣品。如所示，圖13中之結果指示PE穩定性與填充材料組合物之水分含量無關，因為兩種樣品之間的PE穩定性存在極小區別。

藉由在50℃下對完整軟凝膠及切開之軟凝膠兩者加壓來研究第二種可能的原因(填充材料組合物之空氣暴露)。具體而言，圖14展示在具有及不具有HCl及KI之情況下空氣暴露對於軟凝膠之PE降解的作用。測試四種不同軟凝膠：來自未打開軟凝膠之不具有HCl/KI的填充材料組合物；來自打開之軟凝膠之不具有HCl/KI之填充材料組成合物；來自未打開軟凝膠之具有HCl及KI的填充材料組合物；及來自打開之軟凝膠之具有HCl及KI之填充材料組合物。圖14中提供此研究之結果且展現出在PE穩定性與空氣暴露之間不存在明顯相關性。此外，此研究展示包含HCl及KI之軟凝膠之降解速率實質上與不包含HCl或KI之軟凝膠相同。

藉由確切觀察HCl自填充材料組合物遷移至軟凝膠殼來研究第三種可能的原因(填充材料組合物組分遷移至軟凝膠殼中)。已知諸如酸之親水性組分可快速遷移至軟凝膠殼中。另外，基於上文所論述之研究，亦已知PE之降解與KI無關。應注意，不考慮其他API及非活性成分之遷移，此係因為相比於在囊封之後(在成品軟凝膠中)的不含HCl及KI之填充材料組合物中之PE的降解速率，在囊封之前的不含HCl及KI之填充材料組合物中之PE的降解速率相同。

因此，藉由比較囊封之前的填充材料組合物之pH與囊封之後(一旦自軟凝膠殼移除)的填充材料組合物之pH來對HCl自填充材料組合物組分遷移至軟凝膠殼及其對PE之降解之作用進行研究。測試展示出填充材料組合物之pH增加約2個整單位。(更多細節參見實例。) 另外，在囊封之後在填充材料組合物(具有HCl及KI)中觀測到的最多降解物為PE-甲酸共軛物。然而，結果展示，若填充材料組合物之pH保持低於降解物(甲酸)之pKa，則PE之穩定性得到改善。因此，因為甲酸之pKa為約3.75，結果指示填充材料組合物之pH應控制至低於3.75之水準以改善PE穩定性。

實例 14&15 ：將 填充材料組合物之 pH 控制 在低於 降解物之 pKa ：根據以上結果，進行各種測試以控制填充材料組合物之pH且研究各種pH水準對PE穩定性之影響。為了使填充材料組合物pH穩定，將2.4至4.4之不同pH值及25 mM及50 mM濃度之各種緩衝液添加至不包含HCl或KI之填充材料組合物中並進行測試。在70℃下經15天之時段測試圖15及16中之所有樣品。

圖15提供對25 mM下之各種pH值下之緩衝填充材料組合物之比較。特定言之，測試七種不同的填充材料組合物樣品，包括：5%水；25 mM HCl；25 mM磷酸鹽(pH 2.4)；25 mM檸檬酸鹽(pH 3.0)；25 mM磷酸鹽(pH 3.2)；25 mM乙酸鹽(pH 3.6)；及25 mM乙酸鹽(pH 4.4)。如圖中所展示，結果變化顯著。然而，緩衝液中無一者以及HCl表現與PE穩定性相關。

圖16展示對50 mM下之各種pH值下之緩衝填充材料組合物之比較。此時，測試八種不同的填充材料組合物樣品，包括：5%水；50 mM HCl；50 mM磷酸鹽(pH 2.4)；50 mM檸檬酸鹽(pH 3.0)；50 mM磷酸鹽(pH 3.2)；50 mM乙酸鹽(pH 3.6)；及50 mM乙酸鹽(pH 4.4)；及50 mM檸檬酸鹽(pH 4.4)。如同以上圖15之結果，此處之結果係變化的。然而，儘管與圖15之研究一樣，HCl對PE穩定性具有最佳作用，但50 mM檸檬酸鹽亦展示合適之結果。

因此，將各種酸性溶液引入至填充材料組合物中可改善API在軟凝膠中之穩定性。然而，關鍵為將填充材料組合物之pH值維持在低於非活性成分之降解物的pKa，該等非活性成分之降解物可能會與一或多種API相互作用。特定言之，已發現將HCl及KI添加至軟凝膠之填充材料組合物可改善API(諸如PE) 在軟凝膠中之穩定性。使填充材料之pH保持在低於PEG及/或聚維酮降解物之pKa可抑制PEG及/或聚維酮降解物與API之間的相互作用，由此改善API之穩定性。

實例 16— 酸自習知軟凝膠殼遷移至填充材料 ：如上文所描述及圖15及圖16中所描繪，囊封樣品在某些情況下有可能經歷HCl自填充材料遷移至軟凝膠殼。因此，在囊封之前及之後比較填充材料組合物之pH以定量此HCl遷移之嚴重程度。此試驗之細節提供於下表2中。提供了兩種不同填充材料組合物之pH值—一者不含HCl或KI，且一者含HCl。

組合物	囊封之前之pH	囊封之後之pH
不含HCl或KI之填充材料組合物	4.6	N/A
含HCl之填充材料組合物	3.6	5.6

實例 17— 酸自包含酸性溶液之軟凝膠殼遷移至填充材料 ：用四種單獨的填充材料組合物(各含有0、3.75、7.5或15 mM HCl)評估pH平衡對控制填充材料組合物之pH之作用。將四種樣品中之每一者分配至20 mL小瓶中(每個小瓶中約2 g)且使其凝固及乾燥。將約5 g填充材料組合物(含有HCL及KI兩者)添加於小瓶中之凝膠混合物之上，且將所有小瓶置放於45℃水浴中。在預定時間下分析小瓶，其結果提供於圖17中。如圖中所示，各樣品之PE降解與明膠中之酸量直接相關。特定言之，明膠混合物之明膠中所存在之HCl愈多，則凝膠混合物之上填充材料組合物之PE穩定性愈佳。此外，小瓶中之填充材料組合物之pH與凝膠中HCl之含量成反比。

出於解釋之目的，已參照具體實施例描述了前述說明書。然而，上文之說明性論述並不意欲為詳盡的或將本發明案限於所揭示之精確形式。鑒於以上教示，許多修改及變化係可能的。選擇且描述實施例以便最佳地解釋該等技術及其實際應用之原理。因此使得熟習此項技術者能夠最佳地利用具有適合於所涵蓋之特定用途的各種修改的技術及各種實施例。

儘管已參看附圖充分描述本發明及實例，但應注意，對於熟習此項技術者而言，各種改變及修改將變得顯而易見。應將此等改變及修改理解為包括於本發明之範疇內，且將實例理解為由申請專利範圍界定。

現在將參看隨附圖式僅藉助於實例來描述本發明，在該等圖式中：

圖1展示根據一些實施例在70℃下加壓之PE分析之層析圖重疊，其顯出在約21.6分鐘處之峰；

圖2展示根據一些實施例在PE存在下聚維酮K-30之變化；

圖3展示根據一些實施例由於PE之存在，聚維酮K-30光譜隨時間推移之變化；

圖4展示填充材料組合物中之KI對PE-聚維酮峰之形成的作用；

圖5展示根據一些實施例填充材料組合物中之KI對總PE相關降解物之形成的作用；

圖6展示根據一些實施例各種條件對PE-聚維酮峰之形成的作用；

圖7展示根據一些實施例填充材料組合物pH對PE-聚維酮峰之形成的作用；

圖8展示根據一些實施例各種濃度HCl對PE-聚維酮峰之形成的作用；

圖9展示根據一些實施例HCl、KI及額外抗氧化劑對填充材料組合物中PE之穩定性的作用；

圖10展示根據一些實施例HCl、KI及額外抗氧化劑對填充材料組合物中之PE RS-1之形成的作用；

圖11展示根據一些實施例HCl、KI及額外抗氧化劑對填充材料組合物中之4-胺基苯酚之形成的作用；

圖12展示根據一些實施例對於包括HCl及KI之填充材料組合物而言囊封對PE穩定性的作用；

圖13展示根據一些實施例填充材料組合物中之水分對PE之降解的作用；

圖14提供根據一些實施例在具有及不具有HCl及KI之情況下空氣暴露對軟凝膠之PE之降解的作用；

圖15展示根據一些實施例對25 mM下緩衝填充材料組合物之分析；

圖16展示根據一些實施例50 mM下緩衝填充材料組合物之比較；及

圖17展示根據一些實施例明膠中之各種HCl含量對PE穩定性之作用。

Claims

一種醫藥軟凝膠，其包含：填充材料組合物，其包含：一或多種活性醫藥成分(API)； 2至15重量%聚維酮； 30至60重量%聚乙二醇；及 0.5至5重量%丙二醇，其中該填充材料組合物之pH為3.75或更小，及軟凝膠殼。
如請求項1之軟凝膠，其中該軟凝膠殼由包含酸性組分之軟凝膠殼組合物製成。
如請求項2之軟凝膠，其中該酸性組分包含鹽酸。
如請求項1至3中任一項之軟凝膠，其中該一或多種API包含布洛芬(ibuprofen)、苯腎上腺素、右甲嗎喃(dextromethorphan)、乙醯胺苯酚或愈創甘油醚(guaifenesin)。
如請求項1至4中任一項之軟凝膠，其中該API包含苯腎上腺素。
如請求項1至5中任一項之軟凝膠，其中該填充材料組合物包含30重量%或更多之總API。
如請求項1至6中任一項之軟凝膠，其包含60重量%或更少之總API。
如請求項1至7中任一項之軟凝膠，其中該聚維酮包含聚維酮K-12及聚維酮K-30中之一或多者。
如請求項1至8中任一項之軟凝膠，其中該聚維酮包含聚維酮K-30。
如請求項1至9中任一項之軟凝膠，其中該聚乙二醇包含PEG 400。
如請求項1至10中任一項之軟凝膠，其中該填充材料組合物包含0.5重量%至1.0重量%之0.5 N鹽酸。
如請求項1至11中任一項之軟凝膠，其包含1重量%至2重量%之25%碘化鉀。
一種用於軟凝膠之填充材料組合物，其包含：一或多種活性醫藥成分(API)， 2至15重量%聚維酮， 30至60重量%聚乙二醇，及 0.5至5重量%丙二醇，其中該填充材料組合物之pH為3.75或更低。
如請求項13之組合物，其中該一或多種API包含布洛芬、苯腎上腺素、右甲嗎喃、乙醯胺苯酚及愈創甘油醚中之至少一者。
如請求項13或14之組合物，其中該一或多種API包含苯腎上腺素。
如請求項13至15中任一項之組合物，其包含30重量%或更多之總API。
如請求項13至16中任一項之組合物，其包含60重量%或更少之總API。
如請求項13至17中任一項之組合物，其中該聚維酮包含聚維酮K-12及聚維酮K-30中至少一者。
如請求項13至18中任一項之組合物，其中該聚維酮包含聚維酮K-30。
如請求項13至19中任一項之組合物，其中該聚乙二醇包含PEG 400。
如請求項13至20中任一項之組合物，其中藉由將鹽酸混合至該填充材料組合物中獲得3.75或更低之pH。
如請求項13至21中任一項之組合物，其包含1重量%至2重量%之25%碘化鉀。
一種製備用於軟凝膠之填充材料組合物的方法，其包含：將30至60重量%聚乙二醇、0.5至5重量%丙二醇、2至15重量%聚維酮、一或多種活性醫藥成分(API)及酸性組分組合以獲得pH 3.75或更低之填充材料組合物。
如請求項23之方法，其中該一或多種API包含布洛芬、苯腎上腺素、右甲嗎喃、乙醯胺苯酚或愈創甘油醚。
如請求項23或24之方法，其中該API包含苯腎上腺素。
如請求項23至25中任一項之方法，其包含30重量%或更多之API。
如請求項23至26中任一項之方法，其包含60重量%或更少之API。
如請求項23至27中任一項之方法，其中該聚維酮包含聚維酮K-12及聚維酮K-30中之一或多者。
如請求項23至28中任一項之方法，其中該聚維酮包含聚維酮K-30。
如請求項23至29中任一項之方法，其中該聚乙二醇包含PEG 400。
如請求項23至30中任一項之方法，其中該酸性組分包含0.5重量%至1.0重量%之0.5 N鹽酸。
如請求項23至31中任一項之方法，其包含1重量%至2重量%之25%碘化鉀。
一種製備軟凝膠之方法，其包含：將30至60重量%聚乙二醇、0.5至5重量%丙二醇、2至15重量%聚維酮、一或多種活性醫藥成分(API)及酸性組分組合以形成pH 3.75或更低之填充材料；及將該填充材料囊封於軟凝膠殼中以形成軟凝膠。
如請求項33之方法，其中該軟凝膠殼由包含酸性組分之軟凝膠殼組合物製成。
如請求項34之方法，其中該酸性組分包含鹽酸。
如請求項33至35中任一項之方法，其中該一或多種API包含布洛芬、苯腎上腺素、右甲嗎喃、乙醯胺苯酚或愈創甘油醚。
如請求項33至36中任一項之方法，其中該API包含苯腎上腺素。
如請求項33至37中任一項之方法，其包含30重量%或更多之API。
如請求項33至38中任一項之方法，其包含60重量%或更少之API。
如請求項33至39中任一項之方法，其中該聚維酮包含聚維酮K-12及聚維酮K-30中之一或多者。
如請求項33至40中任一項之方法，其中該聚維酮包含聚維酮K-30。
如請求項33至41中任一項之方法，其中該聚乙二醇包含PEG 400。
如請求項33至42中任一項之方法，其中添加包含0.5重量%至1.0重量%之0.5 N鹽酸的酸。
如請求項33至43中任一項之方法，其中製備填充材料組合物包含添加1重量%至2重量%之25%碘化鉀。