JPH11508593A - 加温化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、フォスフェート誘導体および医薬学的に許容され得る担体を含み、経口投与または局所投与に有用な組成物を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 加温化合物 技術分野 本発明は、暖いという感覚を知覚させるに有用な新規化合物および組成物に関 する。 発明の背景 本発明は、１種類以上のフォスフェート誘導体と、担体物質とを含有する組成 物に関する。この組成物は経口投与または局所投与に適した形態をとる。これら の組成物は、栄養、治療、抗菌、薬学、医学および／または感覚上の利益を提供 するもの、ならびにヘルスケア用製品において一般的に使用されているもののよ うな、活性な物質の１種類以上を安全かつ有効な量含んでいることが好ましい。 現在、消費者向けヘルスケア用製品において、多種多様な風味剤、冷却剤（co olant）および甘味剤が使用されている。製品に対する消費者の受容可能性に関 しては、組成物の感覚的質、例えば、味わい、匂い、口当たりおよび後口などが 重要である。貧弱な風味、後口の悪さまたはその他の否定的感覚を与える製品は 、最初の内または長期間に亘って限られた消費者にしか受け容れられずに、その 結果として、治療処方計画の消費者による利用および承諾が限定される可能性が ある。 消費者による受容可能性および承諾に関する別の要点は、消費者による効力の 認知である。経口摂取、局所投与または喀出（expectoration）後に製品が機能 していることを消費者に気付かせるようなある種の知覚信号が存在する場合に、 消費者の製品に対する満足度が上がる傾向がある。 加温要素（warming component）を含むある種のフォスフェート誘導体を消費 者に与えたり、またはヘルスケア組成物内に取り入れたりして、そのような組成 物の知覚される効力を改善すること、および／または快い感覚を齎すこと、およ び／または消費者による受容可能性を高めることが可能であることが判明した。 また、経口投与または局所投与のためのそれらの組成物は、さらに１種類以上の 医薬学的活性体を安全かつ有効な量含むように処方され得ることも判明した。こ れらの組成物は持続する加温活性を提供する。また、これらのフォスフェート誘 導体には、使用者に感覚信号を与える働きもある。 従って、本発明の目的は、消費者を感覚的に快くする加温性の化合物または組 成物を提供することである。また、感覚信号を使用者に提供し、１種類以上の活 性体を安全かつ有効な量含む組成物を提供することも、本発明の目的である。 これらおよびその他の目的は、下記開示から容易に明かとなろう。 発明の概要 本発明は、下記化学式を有する化合物に関する： （式中、Ｒは加温要素であり； Ｒ’およびＲ''は、Ｒ、接着性要素（component）、Ｍ⁺、Ｍ⁺⁺、Ｍ⁺⁺⁺、Ｃ⁺およ び水素からなる群より独立に選択され； Ｘ、Ｘ’、Ｘ''は、酸素、窒素および硫黄からなる群より独立に選択され； ｎは１〜３の整数である）。 さらに本発明は、これらの化合物を含む経口用または局所用の組成物にも関す る。 特に断らない限り、全てのレベル、割合および百分率は全組成物の重量による ものである。また、特に断らない限り全ての測定は２５℃にて行う。 発明の詳細な説明 フォスフェート誘導体 本発明のフォスフェート誘導体は、少なくとも１つの加温要素をリン酸化する ことにより製造することができる。これらの化合物は少なくとも１つの加温要素 と接着性要素とのフォスフェート架橋を介した結合も含んでいる。また、ピロフ ォスフェート基およびトリフォスフェート基でフォスフェート基を置換していて も良い。加温要素は２つの官能基または接着部位を介して亜リン酸と結合するこ ともできる。さらに、上記フォスフェート誘導体は、クーロン相互作用を介して 、荷電した化合物および物質（例えばポリマー）と結合することもできる。 これらの化合物を含有する組成物はフォスフェート誘導体自体の作用を通じて 所望の加温品質を与えることができる。また、これらの組成物は持続効果または 遅延効果を提供することができるが、それは、分子の加温要素の放出が、フォス ファターゼ酵素によって加温剤からフォスフェートが切り離されるまで生じない ためである。理論に捕らわれるものではないが、この持続または遅延する放出特 性は実際の効力および／または知覚される効力を改善するものと信じられる。こ のフォスファターゼ酵素は、これらに限定されるものではないが、酸性フォスフ ァターゼ、塩基性フォスファターゼまたはピロフォスファターゼを包含する。 本明細書において「加温要素」という術語は、亜リン酸（Ｖ）原子と、エステ ル、アミドまたはチオエステル結合を形成し得る、ヒドロキシ、アミノまたはチ オール官能性を有する加温化合物を表している。好適な加温要素は、バニリルア ルコール ｎ-ブチル エーテル（高砂香料社［Takasago Perfumery Co．Ltd.，To kyo，Japan］から供給されるＴＫ-１０００）、バニリル アルコール ｎ-プロピ ル エーテル、バニリル アルコール イソプロピル エーテル、バニリル アルコ ール イソブチル エーテル、バニリル アルコール ｎ-アミノ エーテル、バニリ ル アルコール イソアミル エーテル、バニリル アルコール ｎ-ヘキシル エー テル、バニリル アルコール メチル エーテル、バニリル アルコール エチルエ ーテル、ジンジャオール、ショガオール（shogaol）、パラドール（paradol）、 ジンジャロン（zingerone）、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒ ドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、エタノール 、イソ-プロピル アルコール、イソ-アミルアルコール、ベンジル アルコールお よびグリセリンからなる群より選択される。 本明細書において「Ｍ⁺」、「Ｍ⁺⁺」、「Ｍ⁺⁺⁺」という術語は、生理学的に重 要な金属カチオン類を表している。本明細書において「生理学的に重要な金 属カチオン類」というフレーズは、ヒトまたはより下等な動物の有機的または身 体的なプロセスにとって大切な金属カチオンを表している。好適な「Ｍ⁺」カチ オンはナトリウムおよびカリウムである。好適な「Ｍ⁺⁺」カチオンは、カルシウ ム、亜鉛、マグネシウム、マンガン、銅およびスズである。「Ｍ⁺⁺⁺」の内で好 適なのは鉄である。 本明細書において「Ｃ⁺」という術語はカチオンを表している。本明細書にお けるカチオンとは、陽性荷電した、窒素、リン、酸素または硫黄の原子を表して いる。そのようなカチオンは１つ以上の陽性荷電部位を含むことができる。また 、そのようなカチオンが、窒素、リン、酸素または硫黄の原子を含むオリゴマー またはポリマーであれば、多数の陽性荷電中心が存在し得る。好適なカチオンは 、アンモニウム、プロトン化グルコサミンのようなプロトン化アミン類、ならび にプロトン化チトサンのような部分的または全体的にプロトン化されたアミンを 含むポリマーを包含する。 本発明のフォスフェート誘導体は、下記化学式により表される； 上式において、 Ｒは加温要素であり； Ｒ’およびＲ''は、Ｒ、接着性要素、Ｍ⁺、Ｍ⁺⁺、Ｍ⁺⁺⁺、Ｃ⁺および水素から なる群より独立に選択され； Ｘ、Ｘ’、Ｘ^''は、酸素、窒素および硫黄からなる群より独立に選択され； そして ｎは１〜３の整数である）。 また、Ｒ’とＲ''は同一であってもよいが、このときには、Ｒ’とＲ''は、カ ルシウム、亜鉛、マグネシウム、マンガン、銅、鉄およびスズからなる群より 選択されることが好ましい。 上記化学式において、Ｒは、バニリル アルコール ｎ-ブチル エーテル、バニ リル アルコール ｎ-プロピル エーテル、バニリル アルコール イソプロピル エーテル、バニリル アルコール イソブチル エーテル、バニリル アルコール ｎ-アミノ エーテル、バニリル アルコール イソアミル エーテル、バニリル ア ルコール ｎ-ヘキシル エーテル、バニリル アルコール メチル エーテルならび にバニリル アルコール エチル エーテルからなるバニリル アルコール誘導体の 群より選択されることが好ましい。 Ｒ’とＲ''は、（上記の通りの）Ｒ、Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈ジアシルグリセロール、部分 的に加水分解されたビニル アセテート-エチレン コポリマー、セルロース、キ チン質、グルコサミン、シリカゲル、グリセロール、低級アルキル ビニル エー テル-マレイン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、 マンガン、銅および２価第一スズ、アンモニウム、プロトン化アミン、部分的ま たは全体的にプロトン化されたアミンを含むポリマー、ならびに水素からなる群 より独立に選択される。 最も好ましいフォスフェート誘導体は、バニリル アルコール イソアミル エ ーテル モノフォスフェート、バニリル アルコール ｎ-ブチル エーテル モノフ ォスフェートおよびバニリル アルコール ｎ-ヘキシル エーテル モノフォスフ ェートである。これらのフォスフェート誘導体は、本発明においては、組成物の 重量に対して約０.００１〜２５重量％、好ましくは約０.０１〜１５重量％のレ ベルで使用される。また、上記フォスフェート誘導体の混合物を使用して、フォ スフェート誘導体による加温効果を改善することもできる。担体 前記加温化合物を適用し得る組成物は数多く、そして変化に富んでいる。これ らの組成物は、人体によって消費されるもの、または人体に適用されるものを含 んでいる。概して、これらの組成物は、服用可能組成物と局所用組成物に分けら れる。ここで「服用可能組成物」と「局所用組成物」という２つの術語は、それ らが表し得る最も広い意味で用いている。従って「服用可能」とは、口に入れた り飲み込んだりする食料品および飲料だけを含むものではなく、例えば、内服錠 剤、制酸製剤、緩下剤等、その栄養学的価値以外の理由で摂取するその他の経口 摂取組成物をも含むものと解すべきである。服用可能組成物は、例えばチュウイ ングガムのような、口に入れるが必ずしも飲み込まない食用組成物も含んでいる 。局所用組成物は、医学的またはその他の理由から人体外表面に適用される香料 、粉おしろいとその他の化粧品、ローション、塗布剤、油および軟膏のような組 成物だけでなく、通常の使用において、直接的または間接的に塗布するかあるい は吸入させて、鼻、口または咽喉のような体の内粘膜に接触させて適用させる組 成物、即ち、鼻用または咽喉用の散布剤、歯磨剤、口内洗浄剤および咽頭洗浄剤 といった組成物も含んでいる。また、本発明には、活性な加温化合物を浸透させ るかまたは活性な加温化合物で被覆した、クレンジングティッシュおよび爪楊枝 のような洗面用品も含まれる。 本発明組成物の処方では、通常１種類以上の加温化合物が担体に取り込まれる 。この担体は、完全に不活性であるか、あるいは別の活性成分自体であるかまた はそれを含むことができる。組成物の最終用途に応じて、多種多様な担体を好適 に使用することができる。そのような担体は、固体、液体、乳剤、フォームおよ びゲルを包含する。加温化合物のための典型的な担体は、水性またはアルコール 性の溶液；炭化水素油、脂肪酸エステル、長鎖アルコールおよびシリコーン油の ような油と脂肪；澱粉またはタルクのような微細化された固体；紙組織のような セルロース性物質；エアゾール噴射剤として使用される低沸点炭化水素およびハ ロゲン化炭化水素；ガム、および天然または合成の樹脂を包含する。 次の記述は、加温化合物がその中に取り込まれ得る組成物の範囲を説明するも のである： １．アルコール性または非アルコール性の飲料、菓子、糖衣、チュウイングガ ム、口中香錠、ゼリーを含む、食用または飲用の組成物。 ２．アフターシェーブローション；ひげ剃り用の石鹸、クリームおよびフォー ム；化粧用の水、脱臭剤および制汗薬；「固化オーデコロン（solid Colognes） 」；化粧石鹸；浴用の油および塩；シャンプー；髪油；タルカムパウダー；化粧 クリーム；ハンドクリーム；日焼けローション；クレンジングティッシュ；歯磨 剤；爪楊枝；糸楊枝；歯ブラシ；口内洗浄剤；ヘアトニック；義歯接着剤を含む 、洗面化粧用品。 ３．消毒軟膏、塗布剤、ローション、消炎剤、反対刺激剤、せき止め調合薬、 咽喉用舐剤、制酸用および消化不良用の製剤、経口鎮痛薬を含む、医薬品。 本発明による特別な製剤について、以下に詳細に述べる。食用および飲用の組成物： 本発明の食用および飲用の組成物は、加温化合物を食用担体と組み合わせて、 そして通常は風味剤または着色剤とも組み合わせて含む。加温化合物の特別な効 力は、口内で、そして場合によっては胃内においてさえ、暖い感覚を与えること である。この効力により、本発明組成物は、温かいチョコレート、温かい飴およ びキャンディ、ゼリーならびにチュウイングガムのような糖基剤菓子類において 特別な有用性を見い出したのである。そのような菓子類の処方は、通常の技術を 用いて従来の配合表に従ってなされるものであり、本発明の一部を担うものでは ない。加温化合物は、所望の時点に、最終製品において望ましい加温効果を得る に充分な量で最終組成物に添加される。既に述べたように、加温化合物の量は、 個別の組成物、望ましい加温効果の程度、および組成物内の他の風味剤の強さに 応じて変えられる。 同様の考察が、飲料の処方についても適用される。一般的に云えば、本発明組 成物は、炭酸を含むかまたは含まない清涼飲料において最も有用性を見い出して いるが、アルコール飲料においても使用されることができる。洗面化粧品： 加温感は皮膚に伝えられるので、加温化合物は、広い範囲の洗面化粧用調剤お よび洗面化粧用品により大きい有用性がある。下記に述べる特別な製剤は説明と して採り上げたものである。 加温化合物の主たる有用性は、アフターシェーブローション、化粧水等にある 。このとき、加温化合物はアルコール性または水性アルコール性の溶液中で用い られるが、通常そのような溶液は、香料かマイルドな消毒薬、またはその両方も 含んでいる。 加温化合物の有用なその他の分野は、石鹸、シャンプー、浴用油およびその他 である。このとき、組成物は、例えば脂肪酸塩またはラウロイルサルフェート塩 等の天然または合成の界面活性剤または脂肪あるいは油と組み合わせて使用され るが、通常、組成物は芳香油または香料も含んでいる。石鹸組成物の範囲には、 例えば化粧石鹸、ひげ剃り石鹸、シェービングフォーム等、全種類の石鹸が含ま れる。 本発明の組成物を取り込み得る洗面化粧用組成物の別のクラス（class）には 、化粧クリームおよび皮膚軟化剤が含まれる。通常、そのようなクリームおよび 皮膚軟化剤は基剤である乳剤を含み、そして任意に、ロウ、防腐剤、香料、消毒 薬、収斂剤、顔料等のような範囲の成分を含んでいる。また、このクラスには口 紅用組成物も含まれる。通常、口紅用組成物は、慣用成分、即ち顔料や香料等と 共に加温化合物が取り込まれ得る、油およびロウの基剤を含んでいる。繰り返す が、このような組成物の処方は従来の通りである。 加温化合物を含む口腔衛生用組成物には口内洗浄剤用および歯磨粉用の組成物 が含まれるが、これらの組成物は好ましい組成物である。通常、口内洗浄用組成 物は、消費者に気に入られるためにしばしば色付けまたは風味付けされた消毒薬 の、水性、アルコール性または水性アルコール性の溶液を０.００１〜１.０重量 ％の量で含んでいる。 歯磨粉用組成物は、粉末、糊または液体タイプであり、通常は、例えば、沈降 チョーク、シリカ、マグネシウムシリケート、アルミニウムヒドロオキシドまた は当業界で周知な別の類似物質、および洗浄剤または発泡剤などの、微細化され た研磨材または艶出材を含んでいる。この組成物に含まれ得る任意成分としては 、風味剤および着色剤、消毒薬、滑剤、増粘剤、乳化剤または柔軟剤を挙げるこ とができる。 本発明において有用なその他の任意成分は、パランら（Parranetal.）に対す る１９８５年５月７日付け米国特許第4,515,772号明細書（その教示がここに参 考として取り入れられる）に記載されているようなピロフォスフェート塩類であ る。また、ナビら（Nabi，et al.）に対する１９９０年１月１６日付け米国特許 第4,894,220号明細書に記載のトリクロサン（triclosan）のような非イオン性抗 菌剤も有用である。上記２つの米国特許明細書の教示が、ここに参考として取り 入れられる。前記のような抗菌剤の例示には、トリクロサンおよび他のフェノー ルのような化合物が含まれる。 本発明で使用され得るその他の薬剤は、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ 金属炭酸水素塩類である。これらは、共にシェーフェー（Schaeffer）に対する ものであり、その教示が全てここに参考として取り入れられる、米国特許第4,84 9,213号および米国特許第4,528,180号に開示されているように別の区画にある過 酸化水素化合物と共に使用することができる。医薬品： 加温効果は皮膚上、ならびに口、咽喉と鼻および胃腸管の粘膜上で発揮される ことから、加温化合物は、様々な、経口薬剤、鼻用および咽喉用噴霧剤、ならび に局所用組成物に使用されるが、特には、反対刺激剤を必要とする部位において 使用される。 本発明の化合物を組み込む担体は、医薬学的に許容され得る活性体も含むこと ができる。本明細書において、「安全かつ有効な量」という語句によって、ヒト または哺乳類において、医薬学的に許容され得る活性体を必要とする症状を、妥 当な危険／利益の比率に相応し、不必要で不利な副作用は伴わずに、緩和および ／治療するに有効な量を意味している。 本発明において有用な医薬学的に許容され得る活性体は、経口投与に適し薬理 学的作用を有する化学的な化合物または物質の種々の群の中から選択される活性 体を含む。また、種々の医薬学的活性体の混合物も使用されることができる。こ れらの医薬学的に許容され得る活性体は、他の必須成分と共存可能で、且つ、他 の含有活性物質または化合物との組み合わせにおいても共存可能であるべきであ る。そして、これらの医薬学的に許容され得る活性体は、約０.０１〜９０％、 好ましくは約０.１〜７５％、より好ましくは約１.０〜５０％、最も好ましくは 約１.０〜２５％のレベルで存在することができる。医薬学的に許容され得る活 性な物質または化合物の適切な例示を、これらに限定されるものではないが、気 管支拡張薬、食欲抑制剤、抗ヒスタミン剤、（ビタミン、ミネラル、脂肪酸、ア ミノ酸およびその他のような）栄養補給剤、緩下剤、鎮痛薬、制酸剤、Ｈ₂-受容 体拮抗薬、止瀉薬、消炎剤、鎮咳薬、制吐剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤 、去痰剤、抗炎症剤、解熱剤、これらの医薬学的に許容され得る塩、ならびにこ れらの混合物から選択することができる。 「医薬学的に許容され得る塩」という術語は、医薬学的に許容され得る無毒性 塩基、例えば無機塩基および有機塩基等、から製造される塩類を表している。無 機塩基から誘導される塩類は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニア、 カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、第一マンガン、アルミニウム、第二 鉄および第二マンガンの各塩類ならびにその他を含んでいる。医薬学的に許容さ れ得る有機無毒性塩基から誘導される塩類には、次のものの塩、即ち、第一、第 二、第三および第四の各アミンの塩類；天然に生じる置換アミンを含む置換アミ ン；環状アミン；および塩基性イオン交換樹脂、例えばトリエチルアミン、トリ プロピルアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノー ル、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ-エチルピ ペリジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、コリン、ベタイン、エチレンジアミ ン、グルコサミン、メチルグリカミン、チオブロミン、プリン、ピペリジン、ポ リアミン樹脂その他を含んでいる。 本発明の化合物を取り込む組成物において用いられるに好ましい医薬学的に許 容され得る活性体は、消炎剤、鎮咳薬、去痰剤、鎮痛薬、抗ヒスタミン剤、コリ ン作用抑制剤、制酸剤、Ｈ₂-受容体拮抗剤、緩下剤および止瀉薬からなる群より 選択される、呼吸および胃腸に関する活性体を包含する。 本発明の組成物に有用な消炎剤の例は、プソイドエフェドリン、フェニルプロ パノールアミン、フェニルエフェリン、エフェドリン、これらの医薬学的に許容 され得る塩およびそれらの混合物を包含する。 本発明の組成物に有用な鎮咳薬の例は、デキストロメトルファン、クロペジア ノール（chlopedianol）、カルベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフ ェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコデイン、ヒドロモルフォン、これらの医薬 学的に許容され得る塩およびそれらの混合物を包含する。 本発明の組成物に有用な（ムコ分解剤［mucolytic agent］としても知られる ）去痰剤の例は、グアイフェネシン、抱水テルピン、アンモニウム クロリド、 Ｎ-アセチルシステイン、アンブロキソール、これらの医薬学的に許容され得る 塩およびそれらの混合物を包含する。 本発明の組成物に有用な鎮痛薬の例は、モルフィネ、コデイン、メペリジン、 ペンタゾシン、プロポキシフェン、アセタミノフェン、アロプリノール、アセチ ルサリチル酸、コリン サリチレート、ケトプロフェン、マグネシウム シリケー ト、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、およ びその他多数、これらの医薬学的に許容され得る塩およびそれらの混合物を包含 する。 本発明の組成物に有用な抗ヒスタミン剤の例は、ブロムフェニラミン、クロル フェニラミン、クレマスチン、デキシクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン 、ドキシルアミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリプロリジン、およびそ の他多数、これらの医薬学的に許容され得る塩およびそれらの混合物を包含する 。 鎮痛薬、消炎剤、抗ヒスタミン剤、去痰剤および鎮咳薬は、それらの許容され 得る投与量範囲と共に、１９８８年１１月８日付けでサンシャインら（Sunshine et al.）に対して交付された米国特許第4,783,465号明細書および１９８６年１ ０月２８日付けでサンシャインらに対して交付された米国特許第4,619,934号明 細書に記載されており、これらの明細書の教示がここに参考として取り入れられ る。 本発明で用いるに適切な胃腸薬の例は、アトロピン、クリジニウムおよびジシ クロミンを含むコリン作用抑制剤；アルミニウム ヒドロオキシド、ビスマス ザ ブサリチレート、カルシウム カルボネートおよびマガルドレートを含む制酸剤 ；シメチジン、ファモチジン、ニザチジンおよびラニチジンを含むＨ₂-受容体拮 抗剤；フェノールフタレインおよびカサントロールを含む緩下剤；ならびに、ジ フェノキシレートおよびロペラミドを含む止瀉薬を包含する。 適切な鎮痛薬、消炎剤、鎮咳薬、去痰剤および抗ヒスタミン剤、ならびに気管 支拡張薬、食欲抑制剤、緩下剤、鎮吐薬、抗菌剤、抗細菌薬、抗真菌剤、抗炎症 剤、抗ウイルス剤、解熱剤、栄養補給剤、コリン作用抑制剤、制酸剤、Ｈ₂-受容 体拮抗剤と、その他の雑多な胃腸用化合物のさらなる例示が、それらの許容され 得る投与量範囲と共に、レミントンの医薬品の科学（Remington's Pharmaccutic al Sciences; Alfonso R．Gennaro，editor;18th ed．1990）の第７３４〜７８ ９頁、第７９１〜７９９頁、第８６１〜８６８頁、第９０７〜９４５頁、第８７ ５〜８８８頁、第１００２〜１０３４頁、第１０９８〜１１２１頁、第１１２４ 〜１１３１頁、第１１７３〜１２２４頁、第１２３２〜１２４１頁に記載されて おり、その教示がここに参考として取り入れられる。 付加的な加温化合物も、本発明の担体に任意に取り入れることができる。適切 な付加的加温化合物は、エチル アルコール、ナイアシン、ジャンブ（jambu）、 ニコチン酸、ジンジャロン、バニリル アルコール ｎ-ブチル エーテル、バニリ ル アルコール ｎ-プロピル エーテル、バニリル アルコール イソプロピル エ ーテル、バニリル アルコール イソブチル エーテル、バニリル アルコール ｎ- アミノ エーテル、バニリル アルコール イソアミル エーテル、バニリル アル コール ｎ-ヘキシル エーテル、バニリル アルコールメチル エーテル、バニリ ル アルコール エチル エーテル、ジンジャオール、メチル サリチレート、ショ ガオール、パラドール、ジンジャロン、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、 ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、エ タノール、チンキ剤トウガラシ、オレオレジン ジンジャー アルコール 抽出物 、ユーカリ油、カプサイシン、シンナムアルデヒド、クロロフォルム、エーテル 、イソーアミル アルコール、ベンジル アルコール、アリル イソチオシアネート 、エチル アセテート、グリセリン、リモネン、メントール、４-ヒドロキシ-４- メチル−シクロヘキサン-２−オン-１、ならびにそれらの混合物を包含する。さ らに、次の化合物の液体抽出物、ヒドロ−アルコール抽出物、精油、オレオレジ ン、凝固物または留出物も、任意に使用されることができる。その化合物とは、 カラシナ種子、生妻、セイヨウワサビ、潅木性トウガラシ（chillies）、ヤラペ ノ（jalapeno）、コショウ、トウガラシ（capsicum）、丁子、エビスグサ（cass ia）およびそれらの混合物である。上記化合物の医薬学的に許容され得る塩およ びそれらの混合物も使用されることができる。 本発明の担体は、一般的にムコ接着性物質（muco-adhesives）と呼ばれている 化合物も含むことができる。本発明に取り入れるのに最も適したムコ接着性物質 は、一般的には約０.５〜１０ニュートン-秒、好ましくは約１〜８ニュートン- 秒、そして最も好ましくは約３〜７ニュートン-秒の範囲の（接着力の仕事量と して測定した）接着強さ、ならびに、２５℃においてＴＡ-２５ ２”口径プロー ブを用いたＴＡ．ＸＴ２ テクスチャー分析器（Scarsdale NY）を使った測定で 約１〜１０ニュートンの範囲の粘着性（tackness）を有する。好ましいムコ接着 性物質は、次のヒドロゲルを含むポリマーである：即ち、ポリ（エチレン オキ シド）、ポリ（エチレン グリコール）、ポリ（ビニル アルコール）、ポリ（ビ ニル ピロリジン）、ポリ（アシル酸）、ポリ（ヒドロキシ エチル メタクリレ ート）、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピル メチル セルロ ース、ヒドロキシエチル メチル セルロース、ヒドロキシエチル セルロース、 およびチトサンならびにその他である。ヒドロゲルを製造するための組成物、技 法およびその他の基本的な事柄は、「現代の医学および薬学におけるヒドロゲル 」第１巻（Hydrogels in Medicine & Pharmacy，Volume 1，N.A．Pepps ed.，CR C Press，1988）の第１〜１７１頁に記載されており、ここにその教示が参考と して取り入れられる。 これらのポリマーは一般的には次の如く商業的に入手可能である：ポリ（エチ レン オキシド）のポリマーは商品名ポリオックス（Polyox）としてユニオン・ カルバイド社（Union Carbide Corporation）から入手可能であり；ＰＥＧとい う呼称でも知られるポリ（エチレン グリコール）は商品名マクロゴール（Macro gol）としてアシュランド社（Ashland Corp.）から入手可能であり；ポリ（ビニ ル アルコール）はＥ．Ｉ．デュポン社（E．I．du pont de Nemours & Co.）か ら入手可能であり；ポリ（ビニル ピロリジン）ＢＡＳＦワイヤンドット社（BAS F Wyandotte）およびＧＡＦ社（GAF Corp.）から入手可能であり：ヒドロキシプ ロピル セルロースはクルセル（Klucel）として信越化学社（Shin-Etsu Chem．C o.）から入手可能であり；ヒドロキシプロピル メチル セルロース、メチル ヒ ドロキシプロピル セルロースおよびヒドロキシエチル メチル セルロースは全 てダウ・ケミカルズ（Daw Chemicals）から入手可能である。カルボキシ メチル セルロース ナトリウムはＦＭＣ社（FMC Corp.）から入手可能である。これら のポリマーは、米国薬学会（American Pharmaceutical Association，Wasington DC 20037，USA）と英本国の薬学会（The Pharmaceutical Society of Great Br itain，London SE1 7JN，England）とにより共同で出版された「薬学的賦形剤ハ ンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」に記載されており、 その教示がここに参考として取り入れられる。 本発明の担体には、冷却剤を単独であるいは組み合わせて取り入れることもで きる。適切な冷却剤は、１９７９年１月２３日付けのワトソンら（Watoson et a l.）対する米国特許第4,136,163号明細書、ロウセルら（Rowsell et al.）に対 するそれぞれ１９７７年６月２８日付けと１９８０年１０月２８日付けの米国 特許第4,032,661号明細書と米国特許第4,23,688号明細書、ならびに１９９３年 １１月３０日付けのグラブら（Grubetal.）に対する米国特許第5,266,59２号明 細書に記載されている冷却剤であり、これら全ての明細書の教示がここに参考と して取り入れられる。特に好ましい冷却剤は、参考として取り入れた上記米国特 許第4,136,163号明細書に教示されているＮ-エチル-ｐ-メンタン-３-カルボキサ ミド（タカサゴ・パヒューメリ社［Takasago Perfumery Co.，Ltd.，Tokyo，Jap an］から供給されるＷＳ-３）、ならびに、ＷＳ-２３としてウイルキンソン・ス オード社（Wilkinson Sword Limited）から商業的に入手可能であり、そして参 考として取り入れた上記米国特許第4,230,688号明細書に教示されている、Ｎ,２ ,３-トリメチル-２−イソプロピルブタナミドを包含する。もう一つの特に好ま しい冷却剤は、３-１-メントキシプロパン１,２−ジオール（タカサゴ・パヒュ ーメリ社［Takasago Perfumery Co.，Ltd.，Tokyo，Japan］から供給されるＴＫ -１０）である。この物質は、１９８４年７月１０日付けのアマノら（Amano et al.）に対する米国特許第4,459,425号明細書に詳細に述べられており、その教示 がここに参考として取り入れられる。 当業者は、本発明の化合物と共に混合するに適した上記以外の多数の成分を、 すぐに思い付くであろう。そのような成分は、これに限られるものではないが、 冷却剤；バニラ、サクランボ、ブドウ、クランベリー、オレンジ、ペパーミント 、スペアミント、アニス、ブルーベリー、ラズベリー、バナナ、チョコレート、 カラメル、ストロベリー、レモン、ライム、メントールおよびプロスィートＭＭ ５０（Prosweet MM50，商品名：天然および人工の風味剤類とプロピレン グリコ ールを組み合わせたもので、バージニア・ダール・エキストラクト社［Virginia Dare Extract Co.，Inc.，Brooklyn，NY］から入手可能である）を含む風味剤 ；サッカリン、デキストロース、レブロース、スクロース、フラクトース、シク ラマート、マンニトール、アスパルテーム、アセサルフェーム Ｋ（acesulfame K）、およびそれらに類するその他多くのものを含む甘味剤；キサンツムガム（X anthum gum）、アカシアガム、カルボキシメチルセルロース、澱粉およびメチル セルロースを含む沈殿防止剤；防腐剤；ポリソルベート ８０、ラウリル硫酸ナ トリウム、植物油およびマグネシウムステアレートを含む離型剤；ならびに水を 包含する。 化合物の使用 本発明の化合物を取り入れた組成物は慣用の方法で使用されるが、そのときの 製品の量は使用者が普段使用している量である。 下記実施例により、本発明の範囲内での好ましい実施態様をさらに論じて実地 に説明する。これらの実施例は、説明のためだけのものであり、本発明の精神お よび範囲から逸脱することなく種々の改変をなし得るのであるから、これらを本 発明を制限するものと解してはならない。 実施例Ｉ バニリル アルコール ｎ-ブチル エーテル モノフォスフェート（ＴＫＫＭＰ） の製造 機械的撹拌手段、２つの付属漏斗およびアルゴン注入口を有する、２５０ｍｌ 容３首丸底フラスコ内で、５ｇのＴＫ１０００を２０ｍＬのエーテルに添加した 。内容物を撹拌しながら前記フラスコを氷／水浴に浸した。次いで、それぞれ１ ０ｍＬのエーテルで希釈したフォスフォラスオキシクロリド（４.４ｍｌ）とト リエチルアミン（３.６ｍｌ）を、前記フラスコに付属の２つの漏斗を利用して １０分間かけて同時に滴下して前記フラスコ内に投下した。氷浴から引き上げた 後、得られた混合物を室温にて１.５時間に亘って撹拌した。 次に、前記混合物を、１９.７ｇの炭酸水素ナトリウムを含有した、５０ｍｌ の（窒素下）冷却した水性溶液に添加した。得られた溶液をエーテルによる抽出 に供した後、１５.１ｇの濃塩酸を用いて酸性化させた。この酸性化させた溶液 を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させたエーテルで抽出した。抽出液から減圧 下でエーテルを除去して残った薄黄色の油を高圧下に一晩おいて乾燥させたとこ ろ部分的に固化した。この部分的に固化した製造物を真空オーブン内でさらに乾 燥させた後、アセトン／水混合液から結晶化させて精製した。 実施例II 本発明のせき止め用シロップ剤を下記に示す。 成分 重量％ デキストロメトルファン ＨＢｒ ０.１３２６ グアイフェネシン １.３２６３ 顆粒状の糖 ５４.１２８０ ツイーン ８０ ０.０１９９ グリセリン １.９９９９ プロピレン グリコール １７.９１００ クエン酸ナトリウム ０.５１９４ クエン酸、無水 ０.３３６３ ソルビン酸カリウム ０.０９９５ ＴＫＫＭＰ¹ ０.０５００ 精製水 ｑｓ １００ｍｌ¹ バニリル アルコール ｎ-ブチル エーテル モノフォスフェート 実施例III 本発明の多重症状／流感用シロップ剤を下記に示す。 成分 重量％ アセタミノフェン ３.３３４０ ドキシルアミン スクシネート ０.０４１７ プソイドエフェドリン ＨＣｌ ０.２０００ デキストロメトルファン ＨＢｒ ０.１０００ エチルアルコール、９５％ １０.５２６３（容量％） 液状の糖 ６６.００００ クエン酸、無水 ０.２９８６ グリセリン ５.００００ プロピレン グリコール １５.００００ 風味剤 ０.３７００ 人工着色料 ０.０５００ バニリル アルコール イソアミル エーテル モノフォスフェート ０.０３００ 精製水 ｑｓ １００ｍｌ 実施例IV 本発明の舐剤の例を下記に示す。 成分 重量％ デキストロメトルファン ＨＢｒ ０.１０００ マンニトール １０.００ 澱粉 １７.４０ グリシン １３.６０ バニリル アルコール ｎ-ヘキシル エーテル モノフォスフェート ０.０５ サッカリン ０.０１ キシリトール ２６.００ 風味剤 １.５０ コーンシロップ ３１.３４ 実施例V 濃縮液体コア（core）組成物を含有する軟ゼラチンカプセル剤を下記成分から 製造した。液体コア組成 物 成分 重量％ アセタミノフェン ２２.２２ プソイドエフェドリン ＨＣｌ ２.６７ デキストロメトルファン ＨＢｒ ０.８９ グアイフェネシン ８.８９ ポリエチレン グリコール ６００ ４０.００ ポリビニルピロリドン¹ １.７８ プロピレン グリコール １３.５６ エタノール９５％アメリカ薬局方（USP） ｑｓ １００ｍｌ¹ プラスドン（Plasdone）Ｋ-２９／３２としてＧＡＦケミカルズ社（GAF Chemic als Co.）より入手可能。 アセタミノフェン、プソイドエフェドリン ＨＣｌ、デキストロメトルファン ＨＢｒ、グアイフェネシン、ポリエチレン グリコール ６００、ポリビニルピロ リドン、プロピレングリコール、およびエタノールを適切な１つの容器内に入れ た後、均質な溶液が形成されるまで室温下で混ぜ合わせた。次いで、回転蒸留に よりエタノールを除去した。得られた液体コア組成物を下記に示すＴＫＫＭＰ含 有ゼラチンカプセル内に封入した：ゼラチンカプセル 軟ゼラチン混合物を下記成分から製造した。 成分 重量％ ゼラチン ４７.００ グリセリン １５.００ ＴＫＫＭＰ² ０.０７５ 精製水 ｑｓ １００ｍｌ² バニリル アルコール ｎ-ブチル エーテル モノフォスフェート 上記成分を適切な１つの容器内に入れた後、混合しながら約６５℃まで加熱し て均一な溶液を形成させた。標準的なカプセル剤封入法により、得られた溶液を 用いて上記で形成させた液体コア組成物を含有する軟ゼラチンカプセル剤を製造 した。得られた軟ゼラチンカプセル剤は、経口投与に適している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記化学式を有する化合物： （式中、Ｒは加温要素であり、このとき好ましくはＲは、バニリル アルコール ｎ-ブチル エーテル、バニリル アルコール ｎ-プロピル エーテル、バニリル アルコール イソプロピル エーテル、バニリル アルコール イソブチル エーテ ル、バニリル アルコール ｎ-アミノ エーテル、バニリル アルコール イソアミ ル エーテル、バニリル アルコール ｎ-ヘキシル エーテル、バニリル アルコー ル メチル エーテルおよびバニリル アルコール エチル エーテルからなる群よ り選択され、より好ましくはＲは、バニリル アルコール イソアミル エーテル 、バニリル アルコール ｎ-ブチル エーテルおよびバニリル アルコール ｎ-ヘ キシル エーテルからなる群より選択され； Ｒ’およびＲ''は、Ｒ、接着性要素、Ｍ⁺、Ｍ⁺⁺、Ｍ⁺⁺⁺、Ｃ⁺および水素からな る群より独立に選択され； Ｘ、Ｘ’、Ｘ''は、酸素、窒素および硫黄からなる群より独立に選択され； ｎは１〜３の整数である）。 ２．前記化学式中のＲ’およびＲ''が同一であって、このときＲ’およびＲ''が カルシウム、亜鉛、マグネシウム、マンガン、鉄、銅およびスズからなる群より 選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．下記成分： a） 下記構造を有するフォスフェート誘導体の少なくとも１種類を０.００１ 〜２５重量％： （式中、Ｒは加温要素であり； Ｒ’およびＲ^''は、Ｒ、接着性要素、Ｍ⁺、Ｍ⁺⁺、Ｍ⁺⁺⁺、Ｃ⁺および水素からな る群より独立に選択され； Ｘ、Ｘ’、Ｘ^''は、酸素、窒素および硫黄からなる群より独立に選択され； ｎは１〜３の整数である）；ならびに b） 好ましくは、チュアブル錠剤、舐剤、経口用液剤、軟ゼラチンカプセル 剤、ローション、ゲル、クリームおよび局所用液剤からなる群より選択される担 体； を含む、組成物。 ４．前記組成物が、医薬学的に許容され得る活性体を安全かつ有効な量さらに含 む、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の組成物。 ５．前記医薬学的に許容され得る活性体が、鎮痛薬、消炎剤、去痰剤、鎮咳薬、 抗ヒスタミン剤と胃腸薬およびその混合物からなる群から選択され、好ましくは 、アセタミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、デキストロメトルファン ＨＢｒ、ドキシルアミン スクシネート、プソイドエフェドリン ＨＣｌ、フェ ニルプロパノールアミン ＨＣｌ、クロルフェニラミン マレエート、グアイフェ ネシン、トリプロリジン ＨＣｌ、ジフェンヒドラミン ＨＣｌおよびこれらの混 合物からなる医薬学的活性体の群より選択される、請求の範囲第１項ないし第４ 項のいずれか１項に記載の組成物。 ６．前記組成物が、エチルアルコール；ナイアシン；ジャンブ；ニコチン酸；ジ ンジャロン；バニリル アルコール ｎ-ブチル エーテル；バニリル アルコール ｎ-プロピル エーテル；バニリル アルコールイソプロピル エーテル；バニリル アルコール イソブチル エーテル；バニリル アルコール ｎ-アミノ エーテル ；バニリル アルコール イソアミル エーテル；バニリル アルコール ｎ-ヘキシ ル エーテル；バニリル アルコール メチル エーテル；バニリル アルコール エ チル エーテル；ジンジャオール；メチル サリチレート；ショガオール；パラド ール；ジンジャロン；カプサイシン；ジヒドロカプサイシン；ノルジヒドロカプ サイシン；ホモカプサイシン；ホモジヒドロカプサイシン；エタノール；チンキ 剤トウガラシ；ユーカリ油；カプサイシン；シンナムアルデヒド；クロロフォル ム；エーテル；イソ-アミル アルコール；ベンジル アルコール；アリル イソチ オシアネート；エチル アセテート；グリセリン；リモネン；メントール；４-ヒ ドロキシ-４-メチル−シクロヘキサン-２−オン-１；カラシナ種子、生妻、セイ ヨウワサビ、潅木性トウガラシ、ヤラペノ、コショウ、トウガラシ、丁子および エビスグサのヒドロ−アルコール抽出物、精油、オレオレジン、凝固物または留 出物；これらの医薬学的に許容され得る塩ならびにそれらの混合物からなる群よ り選択される付加的加温剤をさらに含む、請求の範囲第１項ないし第５項のいず れか１項に記載の組成物。 ７．前記組成物が、ムコ接着性物質をさらに含む、請求の範囲第１項ないし第６ 項のいずれか１項に記載の組成物。 ８．前記組成物が、１種類以上の風味剤、好ましくはアニス、エビスグサ、丁子 、アネトール、ジヒドロアネトール、エストラゴール、メントール、ペパーミン ト、パラ−ヒドロキシ フェンルブタノン、エチル マルトール、フェニル エチ ル アルコール、スイート バーチ；チモール、オイゲノール、オイカリプトール 、シラタマノキ、スペアミント、シンナムアルデヒド、メントン、アルファ-イ オノン、エチル バニリン、バニリン、リモネン、イソアミルアセテート、ベン ズアルデヒド、エチルブチレート、シンナムアルデヒド グリセロール アセテー ト（「ＣＧＡ」）、リナロール、１-カルボン、およびそれらの混合物からな る群より選択される１種類以上の風味剤をさらに含む、請求の範囲第１項ないし 第７項のいずれか１項に記載の組成物。 ９．前記組成物が、１種類以上の甘味剤、好ましくはサッカリンナトリウム、ア スパルテーム、アセサルフェーム Ｋ、モノアンモニウム グリシルライゼート、 スクロース、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される１種 類以上の甘味剤をさらに含む、請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか１項に 記載の組成物。 １０．前記組成物が、１種類以上の冷却剤、好ましくは３-１-メントキシプロパ ン １,２-ジオール、Ｎ-エチル-ｐ-メンタン-３−カルボキサミド、Ｎ,２,３-ト リメチル-２-イソプロピルブタナミドおよびそれらの混合物からなる群より選択 される１種類以上の冷却剤をさらに含む、請求の範囲第１項ないし第９項のいず れか１項に記載の組成物。