BR112012010325B1

BR112012010325B1 - comprimido com liberação sustentada e imediata de teobromina

Info

Publication number: BR112012010325B1
Application number: BR112012010325-3A
Authority: BR
Inventors: Jin Auh; Chang-hwan Kim; Chang-kyun Han; Hyeon-Gun Jeong; Yang-Joong Kim; Jong-Geal Kim; Ju-Yong Youn; Jung-Hwa Lee
Original assignee: Ahn-Gook Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2009-11-02
Filing date: 2010-09-01
Publication date: 2021-01-26
Also published as: BR112012010325A2; TR201205029T1; CN102711740B; RU2506947C2; WO2011052884A3; CN102711740A; RU2012119070A; BR112012010325B8; UA103558C2; KR20110048367A; KR101137467B1; WO2011052884A2

Abstract

COMPRIMIDO COM LIBERAÇÃO SUSTENTADA CONTENDO TEOBROMINA A presente invenção refere-se a um comprimido com liberação sustentada que contém teobromina. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um comprimido com liberação sustentada que contém teobromina, o qual compreende uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação imediata, sendo que a camada de liberação sustentada possui de 40% a 60% em peso de teobromina como ingrediente ativo e de 14% e 19% em peso de uma base de liberação sustentada composta por óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulose, ao passo que a camada de liberação imediata possui de 10% a 30% em peso de teobromina como ingrediente ativo e de 0,5% a 2% em peso de um desagregante composto por um ou mais elementos escolhidos dentre croscarmelose sódica, crospovidona e glicolato de amido sódico. O comprimido de liberação sustentada da presente invenção melhora efetivamente vários tipos de sintomas da tosse, bastando tomá-lo uma vez ao dia.

Description

COMPRIMIDO COM LIBERAÇÃO SUSTENTADA E IMEDIATA DE TEOBROMINA

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção refere-se a um comprimido com liberação sustentada que contém teobromina. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um comprimido com liberação sustentada contendo teobromina, o qual compreende uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação imediata, sendo que a camada de liberação sustentada possui de 40% a 60% em peso de teobromina como ingrediente ativo e de 14% a 19% em peso de uma base de liberação sustentada composta por óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulose, ao passo que a camada de liberação imediata possui de 10% a 30% em peso de teobromina como ingrediente ativo e de 0,5% a 2% em peso de um desagregante composto por um ou mais elementos escolhidos dentre croscarmelose sódica, crospovidona e glicolato de amido sódico. O comprimido com liberação sustentada da presente invenção melhora efetivamente vários tipos de sintomas da tosse quando tomado apenas uma vez ao dia.

ESTADO DA TÉCNICA

[0002] É um fato comprovado que a tosse é um mecanismo de defesa humano comum no corpo de indivíduos saudáveis. No entanto, a tosse, que é geralmente causada por várias doenças, diminui bastante a qualidade de vida. Por esse motivo, os inibidores da tosse, como a codeína (narcótico) e o dextrometorfano, vêm crescendo em popularidade. No entanto, esses ingredientes inibidores da tosse afetam o sistema nervoso central, causando vários efeitos colaterais.

[0003] A teobromina é capaz de acalmar a tosse suprimindo farmacologicamente o estímulo que a induz dos nervos pneumogástricos nas extremidades dos brônquios ou dos pulmões. A teobromina é um dos principais componentes do cacau e é membro da família dos alcaloides metilxantinas. No entanto, à diferença do café ou da teofilina, a teobromina raramente estimula o sistema nervoso central. Ademais, à diferença dos inibidores da tosse narcóticos convencionais, que trazem vários tipos de efeitos colaterais ao sistema nervoso central, a teobromina é uma substância não-narcótica que só afeta os nervos periféricos, raramente revelando efeitos colaterais no sistema nervoso central.

[0004] Em razão dessas vantagens farmacológicas, hoje em dia, há uma linha de estudos sobre a teobromina. Por exemplo, o efeito médico da teobromina contra a tosse foi apresentado em detalhes na patente coreana no 10-2001-5642, de 15 de janeiro de 2001. De acordo com ela, o índice terapêutico da teobromina é aproximadamente quatro vezes maior do que o da codeína, outro inibidor da tosse poderoso, sendo destacado ainda como muito mais seguro do que outros tipos de inibidores da tosse no que se refere a efeitos colaterais.

[0005] Além disso, a patente coreana no 10-2008- 9994, de 30 de janeiro de 2008, apresentou um compósito para tratamento da tosse com base na teobromina. De acordo com os resultados de um teste clínico utilizando-se cápsulas fabricadas com compósitos contendo teobromina para fins de tratamento, esta apresentou um efeito de grande redução dos sintomas da tosse, raramente produzindo efeitos colaterais. Em particular, revelou-se que a teobromina diminui os sintomas da tosse causados pelas seguintes doenças: asma, gotejamento pós-nasal e refluxo gastroesofágico.

[0006] Entretanto, as cápsulas de teobromina apresentadas na patente no 10-20080-9994 trazem consigo a desvantagem de que precisam ser tomadas mais de duas vezes ao dia para tratar com eficiência os sintomas da tosse em razão do curto tempo de liberação do fármaco. Em específico, no caso de pacientes que não cumprem os intervalos de dosagem e não tomam o medicamento na hora certa, as concentrações efetivas no sangue não são mantidas, resultando não só na impossibilidade de melhorar os sintomas, mas também estendendo o tempo total do tratamento.

[0007] Conforme descrito acima, os medicamentos de teobromina convencionais disponíveis no mercado trazem consigo a desvantagem de exigir que o paciente os tome ao menos duas vezes ao dia.

REVELAÇÃO DA INVENÇÃO Problema técnico

[0008] O principal problema que será tratado pela presente invenção consiste em proporcionar um comprimido com liberação sustentada contendo teobromina que possa gerar concentrações imediatas e sustentáveis no sangue tomando-se apenas um comprimido ao dia.

Solução técnica

[0009] A fim de solucionar o problema supramencionado, o comprimido com liberação sustentada da presente invenção é caracterizado por compreender uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação imediata, sendo que a camada de liberação sustentada possui de 40% a 60% em peso de teobromina ou seus sais, de 14% a 19% em peso de óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulose, de 1% a 2% em peso de agente aglutinante e de 0,5% a 1% em peso de modificador de deslizamento, ao passo que a camada de liberação imediata possui de 10% a 30% em peso de teobromina ou seus sais, de 0,5% a 2% em peso de um desagregante composto por um ou dois elementos escolhidos dentre croscarmelose sódica, crospovidona e glicolato de amido sódico, de 0,3% a 1,5% em peso de agente aglutinante e de 0,1% a 0,5% em peso de modificador de deslizamento.

[0010] A presente invenção pode ser caracterizada pelo fato de que o teor de teobromina ou seus sais contidos nas camadas de liberação sustentada e imediata supramencionadas pesa 300 mg ou 600 mg.

[0011] Ademais, a camada de liberação sustentada supramencionada é caracterizada por ser composta por de 6% a 10% em peso de óxido de polietileno, com um peso molecular de 900 mil a 1 milhão, e de 8% a 12% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, com uma viscosidade de 4.000 cp.

[0012] Por fim, as camadas de liberação sustentada e imediata supramencionadas são caracterizadas pelo fato de que formam uma estrutura de camada dupla, com camadas superior e inferior, ou uma estrutura de camada tripla, com camadas de liberação imediata em cima e em baixo e uma camada de liberação sustentada no meio.

Efeitos vantajosos

[0013] O comprimido com liberação sustentada contendo teobromina da presente invenção permite que os ingredientes ativos se mantenham a concentrações ativas no sangue por mais de 24 horas graças à liberação imediata dos ingredientes ativas pela camada de liberação imediata, o que resulta em um efeito inicial imediato após tomar o medicamento, somada à liberação sustentada dos ingredientes ativos pela camada de liberação sustentada. Por conseguinte, é possível melhorar vários tipos de sintomas da tosse com eficiência, bastando tomar um comprimido ao dia.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0014] A Figura 1 é um gráfico que indica o perfil de dissolução dos comprimidos com liberação sustentada produzidos de acordo com os exemplos de 1 a 5 da invenção.

[0015] A Figura 2 é um gráfico que indica o perfil de dissolução dos comprimidos com liberação sustentada produzidos de acordo com os exemplos de 6 a 10 da invenção.

MELHOR MODO PARA PRATICAR A INVENÇÃO

[0016] A presente invenção pode ser descrita em detalhes da seguinte maneira:

[0017] Os comprimidos com liberação sustentada produzidos de acordo com a presente invenção compreendem uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação imediata, sendo que a camada de liberação sustentada possui de 40% a 60% em peso de teobromina ou seus sais, de 14% a 19% em peso de uma base de liberação sustentada, de 1% a 2% em peso de agente aglutinante e de 0,5% a 1% em peso de modificador de deslizamento, ao passo que a camada de liberação imediata possui de 10% a 30% em peso de teobromina ou seus sais, de 0,5% a 2% em peso de desagregante, de 0,3% a 1,5% em peso de agente aglutinante e de 0,1% a 0,5% em peso de modificador de deslizamento.

[0018] Em primeiro lugar, a teobromina, ingrediente ativo, pode ser uma base livre ou cloreto de sódio aceitável do ponto de vista farmacêutico da teobromina. Além disso, recomenda-se que 300 mg ou 600 mg (da ordem de 65% a 75% do peso total de um comprimido com liberação sustentada) sejam contidos em um comprimido. Devem-se tomar dois comprimidos do dia se eles contiverem mais de 300 mg de teobromina, ao passo que é possível tomar um único comprimido ao dia se ele contiver mais de 600 mg de teobromina.

[0019] Se a taxa de teor relativo da teobromina contida na camada de liberação sustentada supramencionada contiver menos de 40% ou mais de 60% em peso, as quantidades liberadas de ingredientes ativos poderão ser muito altas ou muito baixas 12 horas após se tomar o medicamento e, se o teor relativo de teobromina contido na camada de liberação imediata contiver menos de 10% em peso ou mais de 30% em peso, quaisquer padrões de liberação desejados não poderão ser mantidos já que as quantidades de ingredientes ativos liberadas inicialmente serão muito pequenas ou muito grandes.

[0020] A base de liberação sustentada supramencionada, a característica chave da invenção, compreende de 14% a 19% em peso de óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulose. Sob este ponto de vista, se o teor da base de liberação sustentada supramencionada contiver menos de 14% em peso, não será possível obter a função de liberação sustentada desejada, pois a velocidade de liberação será muito alta. Em contrapartida, se o teor contiver mais de 18% em peso, é possível que a base seja descarregada do corpo por defecação em razão dos processos de dissolução atrasados. Como óxido de polietileno, é recomendado o PolyoxTM (graus NF: WSR-1105 NF, Dow Company) com peso molecular de 900 mil ou o PolyoxTM (graus NF: WSR N-12K NF) com um peso molecular de 1 milhão. Também é recomendado o uso de um tipo de hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade de 4.000 cp.

[0021] Além disso, o desagregante supramencionado compreende um ou mais elementos escolhidos dentre croscarmelose sódica, crospovidona e glicolato de amido sódico, sendo seu teor recomendado de 0,5% a 2% em peso. Embora o teor do desagregante supramencionado não conte muito do ponto de vista técnico, um teor inferior a 0,5% em peso ou superior a 2% em peso pode resultar em consequências indesejadas em razão de velocidades de integração muito lentas ou muito rápidas da camada de liberação imediata.

[0022] Ademais, as camadas de liberação sustentada e imediata supramencionadas contêm agentes aglutinantes e modificadores de deslizamento, respectivamente. É possível utilizar qualquer um dos agentes aglutinantes ou modificadores de deslizamento disponíveis para comercialização. Um ou mais de dois elementos escolhidos dentre a hidroxipropilmetilcelulose, a copovidona, a metilcelulose e a gelatina podem ser usados como agentes aglutinantes, e um ou mais de dois elementos escolhidos dentre anidrido de ácido silícico, talco e estearato de magnésio podem ser usados como modificadores de deslizamento. No entanto, recomenda-se que a camada de liberação sustentada supramencionada contenha de 1% a 2% em peso de agente aglutinante e de 0,5% a 1% em peso de modificador de deslizamento e que a camada de liberação imediata contenha de 0,3% a 1,5% em peso de agente aglutinante e de 0,1% a 0,5% em peso de modificador de deslizamento.

[0023] Alguns excipientes, tais como o D-manitol, a lactose, a celulose microcristalina e seus semelhantes, podem ser adicionalmente incluídos nas camadas de liberação sustentada e imediata supramencionadas e, se necessário, vários agentes de coloração também podem ser incluídos. O teor dos agentes de diluição e coloração supramencionados pode ser ajustado adequadamente de acordo com o necessário.

[0024] Os compósitos das camadas de liberação sustentada e imediata devem ser fabricados usando-se um método “úmido” a uma taxa de composição conforme apresentada acima a fim de produzir comprimidos com liberação sustentada contendo teobromina de acordo com a presente invenção, e, em seguida, comprimidos com camadas de liberação sustentada e imediata laminadas devem ser fabricados usando-se um vedador de comprimidos de tipo genérico.

[0025] Sob este ponto de vista, os comprimidos supramencionados podem ser fabricados como comprimidos de camada dupla, com uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação imediata laminadas, ou como comprimidos de camada tripla, cujas camadas superior e inferior constituem camadas de liberação imediata com uma camada de liberação sustentada no meio.

[0026] Fabricamos as seguintes amostras de acordo com a presente invenção:
EXEMPLOS
Tabela 1 (Unidade: % em peso)

Tabela 2 (Unidade: % em peso)

Tabela 3 (Unidade: % em peso)

[0027] Misturamos teobromina (agente ativo) e celulose microcristalina uma à outra de acordo com a taxa de composição para a camada imediata especificada na tabela 1, 2 ou 3, conforme definido acima, acrescentamos hidroxipropilcelulose à mistura a fim de realizar um processo de granulação úmida e, então, secamos os grânulos e os transformamos em compósitos de liberação imediata após misturá-los à croscarmelose sódica e ao estearato de magnésio.

[0028] Em seguida, misturamos teobromina (agente ativo), celulose microcristalina e hidroxipropilmetilcelulose uns aos outros de acordo com a taxa de composição para a camada sustentada especificada na tabela 1, 2 ou 3, conforme definido acima, acrescentamos uma solução aglutinante contendo hidroxipropilcelulose à mistura a fim de realizar um processo de granulação úmida e, então, secamos os grânulos e os transformamos em compósitos de liberação sustentada após misturá-los ao óxido de polietileno e ao estearato de magnésio.

[0029] Depois, vedamos os compósitos de liberação imediata e sustentada usando um vedador de comprimidos do tipo genérico. Sob esse aspecto, nos casos correspondentes aos exemplos de 1 a 7, devemse vedar comprimidos de camada dupla com as camadas superior e inferior formando uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação sustentada, respectivamente; nos casos correspondentes aos exemplos de 8 a 10, devem-se produzir comprimidos de camada tripla, cujas camadas superior e inferior constituem camadas de liberação imediata com uma camada de liberação sustentada no meio. E, então, a fabricação de comprimidos com liberação sustentada administrados por via oral deve ser concluída revestindose os comprimidos com uma base de revestimento de filme de uso recorrente. As amostras fabricadas 8, 10, 3, 6 e 7 só apresentam diferenças estruturais quanto à laminação, a composição dos compósitos de liberação imediata e sustentada sendo a mesma.

[0030] Dos exemplos de 1 a 10, o teor de teobromina no exemplo 1 foi de 600 mg, ao passo que, nos exemplos de 2 a 10, foi de 300 mg.

Teste de dissolução

[0031] Aos comprimidos com liberação sustentada produzidos de acordo com os exemplos de 1 a 10, conforme especificado acima, realizamos testes de dissolução de acordo com o “método de teste de dissolução” escolhido dentre os métodos de teste gerais listados na Farmacopeia Coreana, cujos resultados são apresentados na tabela 4 abaixo. Tendo isso em vista, utilizamos algumas cápsulas de teobromina atualmente disponíveis no mercado (nome do produto: Anycough Capsule, AHN-GOOK PHARMA CO., LTD) como amostra de referência.

[0032] Conforme demonstram os resultados do teste na tabela 4, os comprimidos com liberação sustentada produzidos de acordo com a presente invenção provaram-se adequados como comprimidos com liberação sustentada, demonstrando um tempo de dissolução notadamente mais longo em relação à amostra de referência. Em particular, os exemplos de 8 a 10 incluíram comprimidos de camada tripla fabricados com os comprimidos de camada dupla usados nos exemplos 3, 6 e 7, porém, não houve mudanças especiais no tempo de dissolução entre os dois grupos, sendo a única diferença estrutural.

Teste comparativo de dissolução

[0033] Realizamos testes comparativos de dissolução para os comprimidos com liberação sustentada fabricados de acordo com os exemplos de 1 a 10, conforme definido acima, cujos resultados são apresentados na forma dos gráficos 1 e 2 anexos. Utilizamos um efluente com pH de 6,8 em uma condição de teste à qual a condição de pá a 50 rpm foi aplicada usando-se um método de teste de dissolução comparativo de acordo com padrões de paridade para remédios.

[0034] Conforme demonstram os resultados de dissolução comparativos acima, os comprimidos com liberação sustentada fabricados de acordo com a presente invenção resultaram no aumento da quantidade de liberação durante 24 horas ao permitir uma liberação contínua do medicamento e prevenir sua liberação abrupta com o tempo, apresentando perfis de dissolução semelhantes independentemente de diferenças estruturais (estruturas de camada dupla ou tripla). Esses resultados demonstram que as concentrações no sangue dos ingredientes ativos podem durar até 24 horas no corpo.

[0035] Por fim, os comprimidos com liberação sustentada contendo teobromina fabricados de acordo com a presente invenção são capazes de gerar um efeito inicial imediato logo após se tomar o medicamento e, ao mesmo tempo, manter concentrações efetivas dos ingredientes ativos no sangue por mais de 24 horas graças à liberação contínua dos ingredientes efetivos por parte das camadas de liberação sustentada.

[0036] Por esses motivos, os comprimidos com liberação sustentada fabricados de acordo com a presente invenção são capazes de melhorar efetivamente uma ampla gama de sintomas da tosse sendo tomados apenas uma vez ao dia.

Claims

Comprimido com liberação sustentada contendo teobromina, o qual compreende uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação imediata,
caracterizado pelo fato de que a camada de liberação sustentada possui de 40% a 60% em peso de teobromina ou seus sais, de 6% a 10% em peso de composta por óxido de polietileno e 8% a 12% de hidroxipropilmetilcelulose, de 1% a 2% em peso de agente aglutinante e de 0,5% a 1% em peso de modificador de deslizamento;
e pelo fato de que a camada de liberação imediata possui de 10% a 30% em peso de teobromina ou seus sais, de 05% a 2% em peso de um desagregante composto por um ou mais de dois elementos escolhidos dentre croscarmelose sódica, crospovidona e glicolato de amido sódico, de 0,3% a 1,5% em peso de agente aglutinante e de 0,1% a 0,5% em peso de modificador de deslizamento,
em que o teor de teobromina ou seus sais nas camadas de liberação sustentada e imediata é de 300 mg ou 600 mg ao todo.
Comprimido com liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peso molecular de óxido de polietileno é de 900 mil a 1 milhão e a viscosidade de hidroxipropilmetilcelulose é de 4.000 cp.
Comprimido com liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as camadas de liberação sustentada e imediata formam uma estrutura de camada dupla laminada tanto em cima quanto embaixo ou uma estrutura de camada tripla cujas camadas superior e inferior consistem em camadas de liberação imediata com uma camada de liberação sustentada entre elas.