KR20110048367A

KR20110048367A - 테오브로민 함유 서방성 정제

Info

Publication number: KR20110048367A
Application number: KR1020090105137A
Authority: KR
Inventors: 어진; 김창환; 한창균; 정현근; 김양중; 김종걸; 윤주용; 이정화
Original assignee: 안국약품 주식회사
Priority date: 2009-11-02
Filing date: 2009-11-02
Publication date: 2011-05-11
Also published as: BR112012010325A2; TR201205029T1; CN102711740B; RU2506947C2; WO2011052884A3; CN102711740A; RU2012119070A; BR112012010325B8; UA103558C2; BR112012010325B1; KR101137467B1; WO2011052884A2

Abstract

본 발명은 테오브로민 함유 서방성 정제에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면, 활성성분인 테오브로민 40~60 중량%와 폴리에칠렌옥시드와 히드록시프로필 메칠셀룰로오스로 이루어진 서방성 기제 14~19 중량%를 포함하여 이루어진 서방출층과, 활성성분인 테오브로민 10~30 중량%와 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상으로 이루어진 붕해제 0.5~2 중량%를 포함하여 이루어진 속방출층으로 구성되어 있어서, 1일 1회 복용만으로도 각종 기침 증상을 효과적으로 개선할 수 있는 테오브로민 함유 서방성 정제에 관한 것이다.

서방성, 테오브로민

Description

테오브로민 함유 서방성 정제{Extended-release tablet containing theobromine}

잘 알려진 바와 같이, 기침은 건강한 사람들에게서도 나타나는 공통적인 인체 방어작용의 일종이지만, 여러가지 질환으로 인해 나타나는 기침은 삶의 질을 크게 악화시킨다. 그래서 코데인(마약성), 덱스트로메트로판 등과 같은 진해제가 널 리 이용되고 있으나, 이러한 진해 성분들은 중추신경계에 작용하면서 중추신경계에 대하여 여러 가지 부작용을 나타낸다.

테오브로민(Theobromine)은 약리적으로 기침을 유발하는 기관지 혹은 폐말단의 미주신경 흥분을 말초에서 억제하여 기침 발생을 억제한다. 이러한 테오브로민은 코코아의 주요 성분으로써 카페인, 테오필린과 같이 알칼로이드 메틸크산틴계 약물이지만 카페인, 테오필린과는 달리 중추 신경계에 대한 흥분작용이 거의 없다. 또한 중추 신경계에 작용하면서 여러가지 부작용을 나타내는 기존의 마약성 진해제와는 달리, 테오브로민은 비마약성으로 말초신경계에 작용하기 때문에 중추신경계에서 나타나는 부작용이 거의 없는 특징을 나타낸다.

이러한 약리학적 장점으로 인해 종래에도 테오브로민에 대한 연구가 진행되어 왔다. 예를 들면 국내 특허공개 제10-2001-5642호(공개일자 2001.01.15.)에는 테오브로민의 기침에 대한 약리효과가 자세히 소개되고 있다. 상기 특허에 따르면, 테오브로민은 강력한 진해성분제인 코데인보다 진해 치료지수가 약 4배가량 높은 반면에, 부작용적인 측면에서는 다른 진해성분들 보다 훨씬 안전한 것으로 소개하고 있다.

또한, 국내 공개특허 제10-2008-9994호(공개일자 2008.01.30.)에는 테오브로민 화합물을 이용한 기침 치료용 조성물에 대하여 개시하고 있다. 즉, 테오브로민 화합물이 포함된 치료적 조성물로 제조된 캡슐제로 임상시험을 진행한 결과, 기침 증상을 현저히 완화시키는 효과가 있고, 아울러 이상 반응 발현에 있어서는 특이사항이 없는 것으로 나타났으며, 특히 천식이나 후비루 및 위식도 역류와 같은 원인 질환에 의해 유발된 기침 증상을 효과적으로 완화시키는 것으로 보고되어 있다.

하지만 공개특허 제10-2008-9994호에 소개된 테오브로민 캡슐제제는 약물 방출시간이 너무 빨라서 효과적인 기침 치료를 위해서는 1일 2회 이상 약물을 복용해야 하는 불편함이 있었다. 특히 환자가 약물 복용 시간을 지키기 못하고 정해진 시간에 약물을 복용하지 않을 경우, 약물이 유효 혈중농도를 유지하지 못해 기침 증상이 개선되지 않고, 결과적으로는 치료기간이 늘어지는 문제점이 발생한다.

이처럼 종래에 시판되어 있는 테오브로민 제제는 1일 2회 이상 복용해야 하는 불편함이 있었다.

이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 1일 1회 복용만으로도 즉각적이면서 지속적인 유효 혈중농도를 유지할 수 있는 테오브로민 함유 서방성 정제를 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명에 따른 테오브로민 함유 서방성 정제는 테오브로민 또는 그 염 40~60 중량%와, 폴리에칠렌옥시드 및 히드록시프로필 메칠셀룰로오스로 이루어진 서방형 기제 14~19 중량%와, 결합제 1~2 중량%와, 활택제 0.5~1 중량%를 포함하여 이루어지는 서방출층과; 테오브로민 또는 그 염 10~30 중량%와, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상으로 이루어진 붕해제 0.5~2 중량%와, 결합제 0.3~1.5 중량%와, 활택제 0.1~0.5 중량%를 포함하여 이루어지는 속방출층; 으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

본 발명에서 상기 서방출층과 속방출층에 포함된 테오브로민 또는 그 염의 함량은 합하여 300 mg 또는 600 mg 인 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 서방형 기제는 분자량이 900,000 내지 1,000,000인 폴리에칠렌옥시드 6~10 중량%와, 점도가 4000cp인 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 8~12 중량%로 이루어진 것을 특징으로 한다.

마지막으로 상기 서방출층과 속방출층은 상하로 적층된 2층 구조이거나, 또는 서방출층을 중심층으로 하여 그 상층과 하층에 각각 속방출층이 적층된 3층 구조인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 테오브로민 함유 서방출성 정제는 속방출층에서 유효성분이 즉각 방출되기 때문에 복용 후 즉각적인 초기 효과 발현이 가능하고, 아울러 서방출층에서는 유효성분이 지속적으로 방출되기 때문에 활성성분이 24시간 이상 유효 혈중농도를 유지할 수 있다. 따라서 1일 1회 복용만으로도 각종 기침 증상을 효과적으로 개선시킬 수 있는 효과가 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 테오브로민 함유 서방성 정제는 서방출층과 속방출층으로 구성되는데, 상기 서방출층은 테오브로민 또는 그 염 40~60 중량%와, 서방형 기제 14~19 중량%와, 결합제 1~2 중량%와, 활택제 0.5~1 중량%를 포함하여 이루어지고, 상기 속방출층은 테오브로민 또는 그 염 10~30 중량%와, 붕해제 0.5~2 중량%와, 결합제 0.3~1.5 중량%와, 활택제 0.1~0.5 중량%를 포함하여 이루어진다.

먼저 활성성분인 테오브로민(Theobromine)은 테오브로민 유리염기 형태이거 나 테오브로민의 약학적으로 허용 가능한 염 형태일 수도 있다. 그리고 상기 테오브로민의 함량은 서방성 정제의 전체 중량을 기준으로 약 65중량% 내지 75중량% 정도로서 1정 당 300 또는 600 mg 포함되는 것이 바람직하다. 테오브로민의 함량이 1정 당 300 mg 인 것은 1회 2정씩 1일 1회 복용하고, 600 mg 인 것은 1회 1정씩 1일 1회 복용이 가능하다.

본 발명에서 상기 서방출층에 포함된 테오브로민의 상대적인 함량비가 40 중량% 미만이거나 60 중량% 이상이면, 복용 후 12시간이 경과한 이후 활성성분의 방출량이 너무 적거나 너무 많아져서 좋지 않고, 또한 속방출층에 포함된 테오브로민의 상대적 함량비가 10 중량% 미만이거나 30 중량% 이상이면, 활성성분의 초기 방출량이 너무 적거나 너무 많아져서 바람직한 방출패턴을 유지할 수 없다.

다음으로 본 발명의 특징인 상기 서방성 기제는 폴리에칠렌옥시드와 히드록시프로필 메칠셀룰로오스를 포함하여 이루어지며, 그 함량은 14~19 중량%이다. 이때, 상기 서방성 기제의 함량이 14 중량% 미만이면 너무 급속한 방출이 일어나서 원하는 서방출의 기능을 가질 수 없으며, 반대로 18 중량% 이상이면 붕해가 늦어져서 배변을 통한 체외 배출현상이 발생할 가능성이 있다. 상기 폴리에칠렌옥시드로는 분자량 900,000인 Polyox^TM(DOW Chemical Company, NF Grades: WSR-1105 NF) 또는 분자량 1,000,000인 Polyox^TM(NF Grades: WSR N-12K NF)를 사용하는 것이 바람직하고, 상기 히드록시프로필 메칠셀룰로오스는 점도 4000cp인 것을 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상으로 이루어지며, 그 함량은 0.5~2 중량%인 것이 바람직하다. 상기 붕해제의 함량은 기술적으로 큰 의미는 없지만 0.5 중량% 미만이거나 2 중량% 이상이면, 속방출층의 붕해속도가 너무 늦어지거나 반대로 너무 빨라져서 바람직하지 않다.

또한, 상기 서방출층과 속방출층은 각각 결합제와 활택제를 포함한다. 상기 결합제와 활택제는 통상적으로 사용되고 있는 것들 중에서 어느 것을 사용해도 좋으나, 상기 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 젤라틴 중 어느 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있고, 상기 활택제로는 경질무수규산, 탤크, 스테아르산마그네슘 중 어느 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있다. 다만, 상기 서방출층에는 결합제 1~2 중량%와 활택제 0.5~1 중량%를 포함하고, 상기 속방출층에는 결합제 0.3~1.5 중량%와 활택제 0.1~0.5 중량%를 포함하는 것이 바람직하다.

상기 서방출층과 속방출층에는 각각 추가적으로 디-만니톨이나, 유당, 미결정셀룰로오스와 같은 부형제를 포함할 수도 있고, 필요에 따라 다양한 착색제를 포함할 수도 있다. 상기 부형제와 착색제의 함량은 필요에 따라 적절히 조절할 수 있다.

본 발명에 따른 테오브로민 함유 서방성 정제를 제조하기 위해서는 먼저 상기와 같은 조성비율로 습식법에 의해 서방출층 조성물과 속방출층 조성물을 제조하고, 통상적인 타정기를 이용하여 서방출층과 속방출층이 적층된 정제를 제조한다.

이때, 상기 정제는 서방출층과 속방출층이 상하로 적층된 2층형 정제로 제조할 수도 있고, 중간층은 서방출층이고 상층 및 하층은 속방출층으로 이루어진 3층형 정제로 제조할 수도 있다.

이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어보면 다음과 같다.

실 시 예

< 표 1 > (단위; 중량%)

구분		실시예 1		실시예 2		실시예 3		실시예 4
구분		속방 출층	서방 출층	속방 출층	서방 출층	속방 출층	서방 출층	속방 출층	서방 출층
테오브로민 (활성성분)		27.7	46.2	29.8	44.7	11.6	58.1	13.2	57.0
미결정셀룰로오스 (부형제)			6.3		6.0		7.8		7.6
히드록시프로필 셀룰로오스(결합제)		1.1	1.4	1.2	1.3	0.5	1.7	0.5	1.7
스테아르산 마그네슘(활택제)		0.5	0.7	0.5	0.7	0.2	0.9	0.2	0.9
크로스카멜로오스 나트륨(붕해제)		1.4		1.5		0.6		0.7
히드록시프로필메칠 셀룰로오스(서방성기제)			8.5		8.3		10.8		10.5
폴리에칠렌 옥시드 (서방성기제)	WSR 1105NF		6.2		6.0		7.8		7.7
폴리에칠렌 옥시드 (서방성기제)	WSR N-12KNF

< 표 2 > (단위; 중량%)

구분		실시예 5		실시예 6		실시예 7
구분		속방 출층	서방 출층	속방 출층	서방 출층	속방 출층	서방 출층
테오브로민 (활성성분)		11.1	55.5	11.8	58.9	11.7	58.5
미결정셀룰로오스 (부형제)		4.4	7.5		7.8		7.8
히드록시프로필 셀룰로오스(결합제)		0.4	1.7	0.5	1.8	0.5	1.8
스테아르산 마그네슘(활택제)		0.2	0.8	0.2	0.9	0.2	0.9
크로스카멜로오스 나트륨(붕해제)		0.6		0.6		0.6
히드록시프로필메칠 셀룰로오스(서방성기제)			10.3		10.9		10.8
폴리에칠렌 옥시드 (서방성기제)	WSR 1105NF		7.5				3.9
폴리에칠렌 옥시드 (서방성기제)	WSR N-12KNF				6.6		3.3

< 표 3 > (단위; 중량%)

구분		실시예 8			실시예 9			실시예 10
구분		속방출 상층	서방출 중층	속방출 하층	속방출 상층	서방출 중층	속방출 하층	속방출 상층	서방출 중층	속방출 하층
테오브로민		5.8	58.1	5.8	5.9	58.9	5.9	5.85	58.5	5.85
미결정셀룰로오스			7.8			7.8			7.8
히드록시프로필 셀룰로오스		0.25	1.7	0.25	0.25	1.8	0.25	0.25	1.8	0.25
스테아르산 마그네슘		0.1	0.9	0.1	0.1	0.9	0.1	0.1	0.9	0.1
크로스카멜로오스 나트륨		0.3		0.3	0.3		0.3	0.3		0.3
히드록시프로필 메칠셀룰로오스			10.8			10.9			10.8
폴리 에칠렌옥시드	WSR 1105NF		7.8						3.9
폴리 에칠렌옥시드	WSR N-12KNF					6.6			3.3

상기 표 1 내지 표 3에 기재된 속방출층의 조성비율에 따라 활성물질인 테오 브로민과 부형제로서 미결정셀룰로오스를 넣어 혼합하고, 여기에 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 습식 과립공정을 실시한 다음, 상기 과립물을 건조 한 후 정립하고, 여기에 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 속방출층 조성물을 제조한다.

이어, 상기 표 1 내지 표 3에 기재된 서방출층의 조성비율에 따라 활성물질인 테오브로민과, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스를 혼합하고, 여기에 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 결합액을 첨가하여 습식 과립공정을 실시한 다음, 상기 과립물을 건조 및 정립하고, 여기에 폴리에칠렌옥시드 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 서방출층 조성물을 제조한다.

다음은 통상적인 타정기를 사용하여 상기 속방출층 조성물과 서방출층 조성물을 타정한다. 이때, 실시예 1 내지 7의 경우, 속방출층과 서방출층이 상하로 적층된 2층형 정제를 타정하고, 실시예 8 내지 10의 경우, 중간층은 서방출층이고 상층 및 하층은 속방출층으로 이루어진 3층형 정제로 제조한 다음, 그 위에 통상의 필름코팅기제를 코팅하여 경구투여용 서방성 정제를 완성한다. 상기 실시예 8 내지 10과 상기 실시예 3과 실시예 6 및 실시예 7은 각각 적층 구조 만 상이할 뿐, 속방출성 조성물과 서방출성 조성물의 구성은 동일한 것이다.

상기 실시예 1 내지 10에서, 실시예 1은 활성성분인 테오브로민의 함량이 600 mg 포함되도록 하고, 실시예 2 내지 10은 300 mg으로 되도록 하였다.

붕해 시험

상기 실시예 1 내지 10에 따라 제조된 서방성 정제에 대하여 대한약전 일반시험법 중 ‘붕해시험법’에 따라 붕해시험을 실시하고, 그 결과는 다음 표 4에 나타내었다. 이때, 비교예로는 현재 시판되는 테오브로민 300mg 캡슐(상품명; 애니코프캡슐, 안국약품)를 사용하였다.

<표 4>

구분	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9	실시예 10	비교예
붕해 시간	10시간 29분	7시간 47분	8시간 21분	8시간 15분	8시간 25분	8시간 24분	8시간 19분	8시간 18분	8시간 29분	8시간 27분	4분이내

상기 표 4의 결과로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 서방성 정제는 비교예에 비하여 현저히 늦은 붕해 시간을 가짐으로서 서방형 제제에 적합한 것으로 확인되었다. 특히 상기 실시예 8 내지 10은 실시예 3과 실시예 6 및 실시예 7의 2층형 정제를 각각 3층형 정제로 타정한 것인데, 이러한 구조의 차이에도 불구하고 양자 사이의 붕해시간에는 별다른 변화가 없다는 것을 보여준다.

비교 용출 시험

상기 실시예 1 내지 10에 따라 제조된 서방성 정제에 대하여 비교용출시험을 시행하고 그 결과를 별첨 도 1 및 도 2에 그래프로 나타내었다. 이때, 시험조건은 의약품 동등성 기준의 비교용출시험법에 의해 paddle-50rpm의 조건으로 pH 6.8인 용출액을 이용하였다.

상기 비교용출시험의 결과로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조 된 테오브로민 함유 서방성 정제는 시간별로 약물의 급속한 방출을 제어하고 지속적인 방출이 가능하게 함으로써 24시간까지 방출농도가 증가함을 확인할 수 있다. 또한 2층 구조나 3층 구조에 상관없이 유사한 용출 프로파일을 나타낸다. 이러한 결과는 체내에서 24시간까지 활성성분의 혈중농도가 지속적으로 유지될 수 있다는 것을 입증하는 것이다.

결과적으로 본 발명에 따라 제조된 테오브로민 함유 서방출성 정제는 속방출층에서 유효 성분이 즉각 방출되기 때문에 복용 후 즉각적인 초기 효과 발현이 가능하고, 아울러 서방출층에서는 유효성분이 지속적으로 방출되기 때문에 활성성분이 24시간 이상 유효 혈중농도를 유지할 수 있는 것이다.

따라서 본 발명의 서방출성 정제는 1일 1회 복용만으로도 각종 기침 증상을 효과적으로 개선시킬 수 있다.

도 1은 실시예 1~5에 따라 제조된 서방성 정제의 용출 프로파일을 나타낸 그래프이고,

도 2은 실시예 6~10 따라 제조된 서방성 정제의 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.

Claims

테오브로민 또는 그 염 40~60 중량%와, 폴리에칠렌옥시드 및 히드록시프로필 메칠셀룰로오스로 이루어진 서방형 기제 14~19 중량%와, 결합제 1~2 중량%와, 활택제 0.5~1 중량%를 포함하여 이루어지는 서방출층과;

테오브로민 또는 그 염 10~30 중량%와, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상으로 이루어진 붕해제 0.5~2 중량%와, 결합제 0.3~1.5 중량%와, 활택제 0.1~0.5 중량%를 포함하여 이루어지는 속방출층; 으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 테오브로민 함유 서방성 정제
제1항에 있어서, 상기 서방출층과 속방출층에 포함된 테오브로민 또는 그 염의 함량은 합하여 300 mg 또는 600 mg 인 것을 특징으로 하는 테오브로민 함유 서방성 정제
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 서방형 기제는 분자량이 900,000 내지 1,000,000인 폴리에칠렌옥시드 6~10 중량%와, 점도가 4000cp인 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 8~12 중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 테오브로민 함유 서방성 정제
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 서방출층과 속방출층은 상하로 적층된 2층 구조 이거나, 또는 서방출층을 중간층으로 하여 그 상층 및 하층에 각각 속방출층이 적층된 3층 구조로 이루어진 것을 특징으로 하는 테오브로민 함유 서방성 정제