CN116023336A - 一种具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了如I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ式所示结构的化合物，同时公开了一种具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的药物组合物，及其在制备镇痛药物中的应用。本发明所提供的化合物，是具有靶向NaV1.7抑制活性的化合物，其结构新颖、抑制活性强。将其开发成非成瘾的镇痛药物，为临床用药提供了更多品种选择。

Description

一种具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的化合物及其药物组合物和用途

技术领域

本发明涉药物化学及药物制剂技术领域，具体地说是涉及具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的化合物及其药物组合物和用途。

背景技术

疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，是威胁人类健康的重大问题，也是一种常见临床症状。神经病理性疼痛属于疼痛症中顽固的一种类型，临床表现复杂多样，多伴有感觉受损、焦虑、抑郁、运动障碍、自主神经功能紊乱症状，严重影响患者的生活质量，给社会带来了巨大经济负担。神经病理性疼痛缺乏有效的治疗措施，目前仍以药物治疗为主，包括抗惊厥药(如加巴喷丁、普瑞巴林)、三环类抗抑郁药(TCAs)、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、阿片类药物(曲马多)、辣椒素贴剂和非甾体抗炎药(NSAIDs)。由于上述药物具有明显的中枢不良反应，或缺乏强有力的疗效，阿片类药物又容易滥用成瘾，耐受性和安全性低，寻找新型神经病理性疼痛的治疗药物有着重要的医学价值和社会意义。

研究发现，在疼痛信号传导的神经通路上，有一种电压依赖的钠离子通道Na_V1.7，又称SCN9A基因编码的钠通道，在调节疼痛上起到非常关键作用。人类遗传学的研究证明Na_V1.7通道主要分布在疼痛传入的外周神经系统，预示着选择性阻滞Na_V1.7通道可以避免中枢不良反应，成为治疗神经病理性疼痛的有效策略。Na_V1.7是基于基因组学研究验证与疼痛治疗高度相关的靶标。研究选择性高的Na_V1.7抑制剂是一项极富挑战性的工作，因为它与钠通道其它亚型高度保守性，包括中枢神经系统分布的Na_V1.1、Na_V1.2、Na_V1.6亚型，骨骼肌分为的Na_V1.4和心肌分布的Na_V1.5相似度高。尽管一些非选择性钠通道阻滞剂，如卡马西平、奥卡西平、利多卡因、阿米替林、拉莫三嗪等，已被广泛用于治疗包括神经病理性疼痛在内的多种疾病，然而这些药物常会引发共济失调、意识混乱、嗜睡和心律失常等不良反应，这一窘境促使着人们努力开发Na_V1.7择性抑制剂。而最具代表性的Na_V1.7抑制剂是Pfizer、Genentech和Merk等药物公司研发的磺酰胺衍生物，该类衍生物是基于芳基磺酰胺骨架的强效、高选择性和外周限制性Na_V1.7抑制剂。不幸的是，芳基磺酰胺类衍生物多为亲脂性酸，血浆蛋白结合(PPB)水平高、药代动力学特性和体内疗效较差，限制了该类药物的进一步临床研究。因此，寻找与Na_V1.7靶点作用强、结构新颖的活性化合物，将其开发成非成瘾的镇痛药物，成为该治疗领域亟待解决的重大课题。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有靶向NaV1.7活性抑制作用的小分子化合物。

本发明的目的之二是提供一种具有靶向抑制Nav1.7钠离子通道作用的药物组合物。

本发明的目的之三是提供所述化合物的一种用途。

本发明借助人工智能虚拟筛选策略和计算机辅助药物设计方法，实现对Nav1.7通道有明显抑制活性的化合物筛选与设计。首选，建立虚拟筛选的化合物库：通过整合商业分子库，组建200万数量级规模的化合物库，使用Lipinski五法则，以及吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADME-T)进行初步筛选。二是开展基于配体的虚拟筛选：用商业软件提取高活性Nav1.7通道配体小分子所共有的空间化学特征，然后基于这些共同特征进行比对叠合，构建了可供筛选使用的药效团模型(见图3)，选取最优药效团模型开展基于配体的虚拟筛选。三是利用NaV1.7离子通道受体结构(见图4)，去水、加氢、补全loop区、质子化状态设定及能量优化，将初筛化合物再通过与靶蛋白结合位点精度对接(见图5)，考察与NaV1.7的结合能力，保留100个左右综合评分较高的分子，进行聚类分析得到一类骨架有代表性化合物(结构通式I)。四是对骨架化合物进行优化和改造，并通过化学合成、体外细胞生物活性验证、动物体内实验，获得具有靶向NaV1.7通道抑制活性强、骨架新颖的一类化合物II～V，对化合物与靶点结合情况进行对接分析，能明显看到结合的各键能作用(见图6)。

本发明的第一个目的是这样实现的：

本发明提供了具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的小分子化合物，其具有式(I)所示结构：

其中：环A选自芳环或者杂芳环；所述“芳环”可以是苯环，联苯或萘环，优选苯环；所述“杂芳环”优选“1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮”；R₁选自芳基、取代芳基或苯基乙烯基；其中芳基优选苯基，取代芳基优选苯甲基或卤代苯基；R₂选自取代芳基、苄基或氧代酯基。

本发明所述“芳基”可以是苯基，苄基，联苯或萘基，优选苄基。

本发明所述取代芳基是芳基上指连接至少1个其他基团。“连接的其他基团”包括但不限于一个，两个或三个选自烷基，烷氧基，芳基，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基-烷基的基团单，二或三取代，三氟甲基，亚烷基二氧基和氧基-C2-C3-亚烷基。

本发明优选卤代苯基。其中所述“卤代”为氟、氯、溴和碘。

本发明所述“氧代酯基”包括但不限于氧代乙酸乙酯、氧代丙酸酸乙酯、氧代丁酸乙酯，其中优选氧代丁酸乙酯。

本发明所提供的具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的化合物，优选其具有式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示结构：(详见表1)

表1：优选的具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的化合物列表

本发明第二个目的实现是提供了一种具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的药物组合物，它包含药学有效量的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示任意一种式结构化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药。

其中：

“药学上可接受的盐/成酯”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性，刺激性，过敏反应等的盐；是指与本发明化合物或衍生物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO₃H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐；或与本发明化合物及衍生物中存在的碱性官能团(例如-NH₂等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐。

本发明化合物的“药学上可接受的盐”包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

本发明所述“光学异构体”是指仅在至少一个原子的立体化学上不同的化合物，包括对映异构体，非对映异构体和外消旋体。

本发明所述“前药”，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指本申请的化合物经修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药的设计原理以及制备方法为本领域技术人员已知。

本发明所同时提供了一种的具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的药物组合物，其包含药学有效量的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示任意一种式结构化合物、其药学上可接受的盐或前药形式、药学上可接受的载体。

本发明所述“药学上可接受的载体”是指制备药物制剂时所需要赋形剂或添加剂；其包括但不限于：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。

本发明的第三个目的实现，是提供了所述化合物的一种用途，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示任意一种式结构化合物在制备镇痛药物制剂中的应用。

尤其在制备治疗神经病理性疼痛药物制剂中的应用，诸如在制备糖尿病性周围神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、手术后慢性疼痛、化疗神经病变等伴随的疼痛症状药物制剂中的应用。

有益效果

本发明所提供的化合物，是具有靶向NaV1.7抑制活性的化合物，其结构新颖、抑制活性强。将其开发成非成瘾的镇痛药物，为临床用药提供了更多品种选择。

附图说明

图1是本发明化合物II～V抑制Nav1.7通道电流图。

图2是本发明化合物II～V抑制Nav1.7电流的量-效曲线图。

图3是NaV1.7抑制剂的药效团模型示意图。

图4是NaV1.7钠离子通道蛋白受体结构。

图5是NaV1.7钠离子通道蛋白与化合物结合位点。

图6是化合物II与NaV1.7蛋白对接示意图。

具体实施方式

以下通过具体实施例并结合附图对本发明做进一步的说明。

实施例1(Ⅱ)式化合物的制备

(1)合成线路：

(2)合成方法

1)合成2-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并咪唑

在干燥的50mL单口圆底烧瓶中加入2-氯甲基苯并咪唑(1g，6mmol)，加入重蒸过的四氢呋喃(THF)10mL，磁力搅拌溶解，加入1-(2-氟苯基)哌嗪(2.16g，12mmol)和无水碳酸钾(1.66g，12mmol)，组装冷凝回流装置，加热至50℃，反应2小时。TLC监测反应(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，补加适量四氢呋喃，室温搅拌反应过夜。反应完成后加入3mL水室温搅拌30分钟，减压抽滤，干燥得到浅灰色粉末状固体产物(0.93g，产率为50％)。

2)合成1-(2-氟苄基)-2-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-苯并咪唑(II)

于干燥的10mL试管中加入2-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并咪唑(200mg，0.68mmol)，取乙腈1.5mL加入，磁力搅拌溶解，加入无水碳酸钾(0.14g，1.01mmol)和邻氟氯苄13(0.1mL，0.82mmol)，组装冷凝回流装置，加热升温至80℃反应12小时，TLC监测反应(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，反应结束后减压旋蒸除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝120:1)，最终得到目的产物1-(2-氟苄基)-2-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-苯并咪唑，即(Ⅱ)所示化合物，简称化合物(Ⅱ)，187mg，产率为63.7％。

化合物II：m.p.113.7～114.4℃。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.67–7.63(m,1H),7.47–7.43(m,1H),7.31(qd,J＝7.4,6.4,1.7Hz,1H),7.27–7.19(m,3H),7.11–7.05(m,3H),6.96–6.91(m,1H),6.91–6.86(m,1H),6.83(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),5.67(s,2H),3.84(s,2H),2.74(s,4H),2.53(t,J＝4.7Hz,4H),MS(ESI):419.9(M+Na)⁺.

实施例2(Ⅲ)式化合物的制备

合成线路同上，合成方法：合成1-苄基-2-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-苯并咪唑(III)

在干燥的10mL试管中加入2-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并咪唑(200mg，0.68mmol)，取乙腈1.5mL加入，磁力搅拌溶解，加入无水碳酸钾(0.14g，1.01mmol)和苄基氯(0.1mL，0.81mmol)，组装冷凝回流装置，加热升温至80℃反应12小时，TLC监测反应(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，反应结束后减压旋蒸除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝100:1)，最终得到目的产物1-苄基-2-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-苯并咪唑(即(Ⅲ)式所示化合物，简称化合物(Ⅲ)194mg，产率为70.2％；

化合物III：¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.63(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),7.44–7.36(m,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.28–7.22(m,1H),7.19(td,J＝6.0,2.4Hz,4H),7.13–7.05(m,2H),6.99–6.89(m,2H),5.61(s,2H),3.83(s,2H),2.86(s,4H),2.59(d,J＝5.3Hz,4H),MS(ESI):401.0(M+Na)⁺。

实施例3(Ⅳ)式化合物的制备

(1)合成线路

(2)合成方法

反应瓶中将酰氯原料(5mmol)溶解于DCM(20mL)，加入三乙胺(10mmol)，缓慢加入哌嗪原料(5mmol)，室温搅拌4h，减压浓缩得酰胺化哌嗪中间体，在干燥的50mL单口圆底烧瓶中加入2-氯甲基苯并咪唑(2mmol)，加入重蒸THF 10mL，磁力搅拌溶解，加入哌嗪中间体(3mmol)和无水碳酸钾(4mmol)，加热回流反应2小时，室温搅拌反应过夜。反应完成后加入10mL水室温搅拌30分钟，减压抽滤，干燥得到苯并咪唑中间体，产率为62％。

在干燥的25mL烧瓶中加入苯并咪唑中间体(1mmol)，加入乙腈2mL，搅拌溶解，加入无水碳酸钾(1.5mmol)和苄基氯(1.2mmol)，加热回流反应12小时，反应结束后减压旋蒸除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝100:1)，最终得到目的产物4-(4-((1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯，(即(Ⅳ)式所示化合物，产率为73％。

化合物IV：MS(ESI):435.26(M+H)⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.65(dt,J＝7.2,3.4Hz,1H),7.44(dt,J＝6.9,3.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(dt,J＝7.1,3.5Hz,2H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),5.61(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,2H),3.31(dt,J＝12.6,5.0Hz,4H),2.52(dd,J＝8.7,4.4Hz,4H),2.48–2.40(m,4H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例4(V)式化合物的制备

(1)合成路线

(2)合成方法

将1g 8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,9H)-二酮溶于10ml CH₂Cl₂中，加入过量的SOCl₂(3mL)，室温搅拌18小时。将过滤产生的白色固体，用20mL CH₂Cl₂洗涤得到目标产物8-(氯甲基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮中间体，产率85％。在干燥的50mL单口圆底烧瓶中加入中间体(5mmol)，加入重蒸过的四氢呋喃20mL，磁力搅拌溶解，加入1-(2-氟苯基)哌嗪(12mmol)和无水碳酸钾(12mmol)，组装冷凝回流装置，加热至50℃，反应2小时。TLC监测反应，室温搅拌反应过夜。反应完成后加入6mL水室温搅拌30分钟，减压抽滤，干燥得到浅黄色固体产物中间体。在干燥的10mL试管中加入浅黄色中间体(2mmol)，取乙腈10mL加入，磁力搅拌溶解，加入无水碳酸钾(3.0mmol)和肉桂基氯(2.5mmol)，组装冷凝回流装置，加热升温至80℃反应12小时，TLC监测反应，反应结束后减压旋蒸除去溶剂，经柱层析纯化，最终得到(Z)-8-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1,3-二甲基-7-(3-苯基烯丙基)-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮的合成(化合物Ⅴ)淡黄色固体产物，产率为62％。

化合物Ⅴ：MS(ESI):489.26(M+H)⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.45–7.37(m,2H),7.33–7.26(m,2H),7.26–7.20(m,1H),7.14–7.03(m,2H),6.95(dddd,J＝18.7,9.4,6.3,1.6Hz,2H),6.61–6.48(m,2H),5.23–5.14(m,2H),3.79(s,2H),3.44(s,3H),3.23(s,3H),2.98(t,J＝4.9Hz,4H),2.63(d,J＝4.9Hz,4H).

实施例5本发明所述化合物膜片钳电生理活性测试

在稳态表达Nav1.7通道的HEK293B细胞系上，用全细胞膜片钳记录Nav1.7电流，所有膜片钳记录均在室温下进行。膜片钳放大器为HEKA EPC10，滤波频率选择5kHz，采样频率选择20kHz。记录Nav1.7电流时先将细胞钳制在-80mV，再去极化至0mV使通道激活，持续40ms，最后恢复至-80mV，观察化合物对Nav1.7电流的影响。膜片钳记录Nav1.7通道电流时，采用的细胞外液成份：NaCl 140mmol/L、KCl 5.4mmol/L、CaCl₂1.8 mmol/L、MgCl₂0.5mmol/L、HEPES 5mmol/L、D-glucose 5.5mmol/L、NaH₂PO₄4.5 mmol/L。玻璃电极内液成份：KCl140mmol/L、CaCl₂1 mmol/L、MgCl₂2 mmol/L、HEPES10mmol/L、EGTA 11mmol/L。用NaOH将pH值调节至7.4±0.02。

化合物(II)用细胞外液稀释成以下0.01、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8μM终浓度进行灌流；化合物(III、V)稀释成以下0.1、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0μM终浓度进行灌流；化合物(IV)稀释成以下0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0μM终浓度进行灌流，记录Nav1.7电流大小，用浓度为横坐标，电流抑制百分率为纵坐标绘制量-效曲线图(详见图1、图2)，用origin软件进行HILL拟合计算IC₅₀。上述化合物通过虚拟筛打分数值与电生理实验测量的生物活性IC₅₀数值见表2。数据结果表明，化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、均具有良好的Nav1.7通道抑制活性。

表2.化合物与Nav1.7对接打分数值以及对通道电流抑制活性评价

实施例6本发明所述化合物镇痛药效学试验

镇痛药效学试验：制备慢性坐骨神经缩窄损伤模型观察化合物对神经病理性疼痛的治疗效果。选取C57小鼠戊巴比妥钠(1％，ip)进行麻醉，分离坐骨神经主干，用4-0号用铬制羊肠线松结扎3处，间隔约为1mm，制备CCI疼痛模型。假手术组动物只暴露坐骨神经不进行结扎处理。手术后1周造模成功后，动物腹腔注射化合物(溶媒DMSO:Tween-80:β-环糊精，比例为5:5:90)，化合物II给药剂量分为低中高三个剂量组，分别为1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg，化合物III～V按照10mg/kg单剂量注射给药，以下各组给药容积为10mL/kg，连续给药3天，空白对照组、模型组每日注射等体积溶媒。末次给药后1小时采用Von Frey纤维丝测量机械疼痛缩足阈值(PWMT)，用辐射热刺激测量热痛测量平均缩足潜伏期(PWTL)，作为衡量动物疼痛的反应指标。测试结果提示化合物II，三个剂量对机械痛有效，中高剂量对热痛有效，化合物III、IV、V在10mg/kg给药剂量，对机械痛和热痛均有效，测试结果详见表3。提示母核I结构的化合物对神经损伤导致的机械性疼痛和热刺激反应有治疗作用。

表3.化合物II～V对CCI小鼠机械痛和热痛的影响

PWMT：机械缩足反射阈值(paw withdrawal mechanical threshold)；PWTL：热刺激的缩足反射潜伏期(paw withdrawal thermal latency)，##表示与溶媒组比较p<0.01，*表示与模型组比较p<0.05，**p<0.01。

实施例7

本发明所述化合物及其药物组合物可根据给药途径制成各种适宜的剂型。制剂方法可采用本领域技术人员通晓制备技术，如在制备片剂时，采用包含药学有效量的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示任意一种式结构化合物作为药物活性成分，加入微晶纤维素稀释剂、羧甲基纤维素钠或HPMC做粘合剂，加入硬脂酸镁作为润滑剂，然后压制成片剂。

普通片剂处方：

Claims (9)

1.一种具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的小分化合物，其具有式(I)所示结构：

其中：环A选自芳环或者芳杂环；R₁选自芳基、取代芳基或苯基乙烯基；R₂选自取代芳基、苄基或氧代酯基。

2.根据权利要求1所述具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的小分子化合物，其具有式(Ⅱ)所示结构：

3.根据权利要求1所述具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的小分子化合物，其具有式(Ⅲ)所示结构：

4.根据权利要求1所述具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的小分子化合物，其具有式(Ⅳ)所示结构：

5.根据权利要求1所述具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的小分子化合物，其具有式(Ⅴ)所示结构：

6.一种具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的药物组合物，它包含药学有效量的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示任意一种式结构化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药。

7.一种具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的药物组合物，其包含药学有效量的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示任意一种式结构化合物、其药学上可接受的盐或前药形式、药学上可接受的载体。

8.权利要求1、2、3、4或5所述化合物在制备镇痛药物中的应用。

9.权利要求1、2、3、4或5所述化合物在制备治疗神经病理性疼痛药物中的应用。

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