PT87572B - Processo para a preparacao de pirazinas amino-metil-fenolicas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

mEmÓRIA DESCRITIVA

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a novas pirazinas amino-metil-fenólicas que são adequadas como diuréticos eucalénios.

Existe yma variedade de agentes disponível para utilização no tratamento ca hipertensão. Uma classe particular de tais agentes são diuréticos. Cs diuréticos utilizam-se para vérios objectivos, por exemplo redução do fluido do corpo e redução dos níveis de sódio no corpo, por exemplo, no tratamento de hipertensão e edemas. Um exemplo de um diurético é c oridrato de 2- (amino-metil)-4-(l,l-di-metil-etil)-6-iodo-£enol de rórmula I:

** 1 **

discutida na atente dos U.S. R2 4.029.816 de Cragoe et al; e Stokker, G.E., J, Red. Chem, 1980, 23, 1414-1427. Os diuréticos adicionais inèluem hidrocloiotiazida e clorotalidona.

Um problema com lguns diuréticos é a redução dos níveis de potássio no soro e as complicações provocadas pelaa redução dos níveis de potássio abaixo das necessidades para manutenção das £ nções fisiológicas. Assim alguns diuréticos utilizam-se em conjunção com um agente de conservação do potássio tal como mono-clori rato de 3,5-di-amino-R-(amino-imino-metil)-6-cloro-pirazina carboxamida, di-hidrato de fórmula II:

RH H II

Cl R CNHCUH-.HCl·2(H_0) \x Υγ ^{2 2}

II

A.

HgN N RH₂ apresentado na Patente dos L.o. R2 3.577.418 de Cragoe et al, que se utiliza em conjunção com, por exemplo, diuréticos de tiazida.

Assim, há a necessidade de um agente simples c.ue seja um diurético eficaz mas çue conserve o potássio (iso-caliémico, tarnbém chamado eucalémico), de maneira a solucionar os problemas associados com hipocalémia (falta de potássio) e hipercalémia (excesso de potássio) múltiplos agentes terapêuticos,

A ra ente norte americana 4.C85.211 **· descreve ub« série do pirazlno-carboxiamidas como agente· eueelémicoo que possuem propriedade· diurética· · natrluréDescobriu-se «gora (e isto d uma base PORO esta Invenglo) que, eurpreendemente, determinados smfnn-ms»1I-f anél· que contém pirasino-amidas do fórmula .lll dofinide adiante possuem propriedades dlur*tlcae eucaldmlcas e ;|So Importante· no tratamento de doença· e estado· ee quo é necessério um efeito diurético eucaliémico, por exemple no tratamento de edemas, hipertenslo e/ou estados rolaclOnados,

A presen tyinvençto consisto de comIII i

R* < escolhido num grupo constituído por bromo, lodo e t—butilo

R* é escolhido num qrupo constituído por hidrogénio e alçui lo C€2*c_s>r

R^ represonta cloro, hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou alqull (C^*dg)«ÍÍBr (também conhecido como slcoxi R*represeote hidrogénio, alquilo ^ou alqull (CjCj) éter, desde quo, quando R* representar bromo ou lodo, •nt*o, cada um ds R? e R® ou os dois representam alqull ₃)-éter · quando R7 e Rdpreeentar cloro. Rd representa t«hutllo o Rd representa hidrogénio}

A é escolhido am grupo constituído por cloro, bromo, iodo, ♦ escolhido nua grupo constituído por cloro, bromo, lodo, trl-fluoro«*aetllo SO2CH3 e 302RR^°R^^ em que R^° e R^ elo .?· *ρ· !>· {.» *·

jíÉ £

,« >r·:hv

SÍS.-'· · íRsjy

génio e alquilo (C^-C^); e os seus sais farmacêuticamente aceitávela.

Significações particulares para R quando é um grupo alguilo (C^-C,.) incluem metilo, etilo e propilo*

Significações particulares para R quando é um grupo alquilo (Cj-Cg) incluem metilo, etilo e propilo; e quando R⁷ é um alquil (c^-cp-éter, as significações particulares incluem metoxi e etoxi.

Significações particulares para R , quando é um grupo alguilo (C.-C_K) incluem metilo, etilo e 8 A S>

propilo; · guando R é um alquil (C^-C^J-éter, as significações particulares incluem metoxi e etoxi.

Significações particulares para R¹⁰ ou R^iA, independentemente, guando sSo um grupo alguilo (Cj-Cg) incluem metilo, etilo e propilo·

As significações mais particulares para oa grupos atrás descritos consistem de:

P«» »*, «SS-Spara R e R (independentemente)t hidrogénio e metoxi para At cloro e bromo;

&SO,.......S« · ^SO2^CH3

Significações ainda mais particulares para alguns dos grupos atrás descritos consistem de:

a para R : hidrogénio e metilo;

para R ; p-butilo (preferencial);

EW.» olotoj.

P«« 8« »«»,

Os pompostos preferidos sSo:

(a) 3,5—di—amino—N—/2—//2—///3—bromo—5—(1,1—dl—raetil-etil) -2-hidroxi-fenil/raetil/-amino/etll/raetil-amino/etil/-6-clo ro-pirazino-carboxamida; e (b) 3,5~di-araino-6-cloro-N-/2-//2-///5-(l,1-dimetil-etil)—2-hidroxi-3-(metil-sulfonil)-fenil/metil/amino/etil/metil -amino/etil/pirazino-carboxamida· — 4 — hidrogénio e alguilo (C^-C^); bromo e t-butilo 'Xl

É de notar que determinados compostos de fórmula III# por exemplo os que contêm um átomo de carbo no assimetricamente substituído# podem existir em# e isolarem-se em# formas opticemente activas e racémicas. Alguns compostos podem apresentar polimorfismo. & entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racémica# opticamente-activa# tauromerica# polimórfica ou estereo-isomérica atrás descritas# sendo bem conhecido na especialidade como se preparam formas opticamente-activas (por exemplo# por síntese de materiais de partida opticamente-activos ou por resoluçSo da forma racémica).

Nesta especificação IC, R^z e outros representam radicais genéricos e não têm outra significação Ê entendido cue o termo genérico ·' alquilo «q-cp inclui os radicais alquilo de cadeia linear e de cadeia ramificada mas as referências a radicais alquilo individuais tais como '^,propilo^,, incluem apenas o radical de cadeia linear (normal·*)# sendo os isómeros de cadeia ramificada tais como isopropilo referidos especificaraente.

Os compostos de fórmula III da presen te invenção podem preparar-se por métodos cue incluem os conhecidos na especialidade.? y z tem o significado apresentado na fórmula IV.

H₂N n NH₂ dstes métodos incluem o seguinte;

(A) alquilação ppr redução de uma pirazinamido-amina particular de fórmula VIII

OH R⁴ H

II I I I

Pyz-C-N-(CH₂)₂-N-(CH₂)₂-NH VIII

coro um salicilaldelâo apropriado XI:

XI num solvente tal como etanol ou metanol pela formação in ·“ * «MM*··» situ de uma imina intermediária de fÓrmula XII x

H

z

R (que se formou mas não se isolou) e redução cora um agente de redução tal como boro-hidreto de só io ou hidrogénio e um catalizador. Recupera-se o produto de reacção desejado por diluição da mistura de reacção co ro água para precipitar o produto, que se pode purificar por cristalização a partir de um solvente apropriado, tal como metanol ou etanol.

(B) Alquilação de uma pirazinamido -amina de fórmula VIII com um halogeneto de benzilo de fórmula XIV:

CH₂C1

R

e, de preferência, na presença de uma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio ou tri-etil-amina, por exemplo durante 1 a 5 dias, por exemplo, a temperatura ambiente Isola-se o produto de reacção desejado por diluição da mistura de reacção desejado por diluição da mistura de reacção com água para precipitar o produto, que se pode purificar por cristalização a partir de um solvente apropriado, tal como metanol ou etanol.

(c) Reacção de uma p irazinamido-amina de fórmula VIII com um fenol de fórmula XV:

e solução de formalina e aquecimento a temperaturas ató 100°c durante 1 a 5 dias. Utiliza-se um solvente tal como tetra-hidrofurano ou dioxano. Recupera-se o produto de reacção desejado por evaporação do solvente e purifica-se por cristalização a partir de um álcool tal como etanol.

(D) Reacção de uma tri-amina benziliça de fórmula XVI t

com um imidazol de pirazinoílo de fórmula V. O produto de reacçSo desejado pode xecuperar-se por diluição da mistura de reacção com água para precipitar o produto, que se pode purificar por cristalização a partir de um solvente apro7 '*^l****^a*m9

priado# tal como metanol ou etanol.

(E) HalogenaçSo de uma pirazina arnino-metil-fenólica escolhida (correspondente ao composto de fórmula III mas com z=hidroyénío# preparada por analogia com o método (A)# (B) ou (D) anteriores) com um agente de halogenação num solvente tal como ácido acético ou cloreto de metileno. Recupera-se o produto desejado por eva.. oração do solvente e cristalização a partir de um solvente apropriado# tal como metanol ou etanol.

(F) Desalcuilação de um derivado de pirazina O-alquil-amino-metil-fenôlica escolhida de fórmula XVIII:

Cl

H₂N

Q ( em que R é alquilo inferior# por exmplo# metilo) (preparado por um método análogo ao descrito atrás no método (A)# (B) ou (D) para compostos de fórmula III) com um agente de desalquilação tal como tio-etóxido de litio ou tri-brometo de boro num solvente tal como di-metil-formamida ou cloreto de metileno respectivamente. Pode recupear^se o produto de reacção desejado por diluição ca mistura de reacção# o cual se pode purificar por cristalização a partir de um solvente apropriado# tal como metanol ou etanol.

as tri-aminas benzílicas de fórmula XVI preparam-se por mistura de tri-amina alifática particular de fórmula XIII (ver Patente dos U.S. 3.201.472 como um exemplo de como fazer tri-aminas alifáticas seleccio nadas) com um salicilaldeído de fórmula XI num solvente tal como etanol ou metanol.

As iminas intermediárias de fórmula XVII >.ue se formam# não se isolam, mas agitam-se com um agente de redução tal

como boro-hidreto de sódio ou hidrogénio e um catalisador. Recupera-ee o produto de reacção desejado por diluição da mistura de reacção com égua para precipitar o produto, cue se pode purificar por cristalização a partir de um solvente hidrocarboneto.

Os écidos pirazinóicos de fórmula PyaCO^H preparam-se por hidrólise dos ésteres de metilo correspondentes de fórmula PyzCO₂CH₂· A hidrólise executa-se, normalmente, utilizando uma solução de base açuosa tal como hidróxido de sódio e um solvente tal como isopropanol ou etanol e agitando a mistura à temperatura ambiente durante uma a 24 horas. Isola-se, então, o ácido pirazinóico por arrefecimento e acidificaçâo da mistura com um ácido tal com o ácido clorídrico.

Os imidazóls de pirazinoilo de fórmula Ví

Pyz-C-N

V

Preparam-se por reacção dos ácidos correspondentes de fórmtla PyzCO₂H com 1,l-carbonll-di-imidazol (ligeiramente em excesso) num solvente tal como di-metil-formamida ou metanol à temperatura ambiente e agita₅ão da mistura durante 10 a 24 horas. Isolam-se os imidazóls de pirazinoilo por diluição com metanol ou água.

As pirazlnamidas de fórmula VI;

.4 c-n(ch₂)₂-nh preparam-se por mistura de imidazóls de pirazinoilo particulares com uma di-amina alifática de fórmula VIIí

HN-(CH₂)2~^NH

e agitação à temperatura ambiente durante 5 a 24 horas. Pode adicionar-se um solvente tal como tetra-hhidrofurano ou pode utilizar-se um excesso da di-amina como solvente. Recupera-se o produto de reacção desejado por evaporação do solvente para proporcionar o produto que se pode parificar por cristalização a partir de um alcóol tal como etanol

Alternativamente, as pirazinamidas de fórmula VI podem prepara-se por mistura do éster metílico do ácido pirazinóico com um excesso da di-amina alifática de fórmula VII e aquecimento a temperaturas até 1002C durante 1 a 24 horas. Recupera-se o produto de reacção desejado por evaporação do excesso de di-amina.

As pirazinamaido-aminas de fórmula

VIII:

Η , , ,

Pyz-C-N-(CH₂)₂-N-(CH₂)₂-NH preparam-se por mistura de uma haloamina alifática de fórmula IX l- (ch₂) ₂-Íj-q IX em que L representa iodo, bromo ou cloro e Q representa um grupo de protecção adequado, por exemplo, ftalimida ou butil-oxi-carbonilo (BOC) tal como na fórmula ixas

Br—CH_nCH_o-N—BOC

2 IXa com a pira zinaraida particular de fórmula VI e uma base tal como carbonato de potássio ou tri-etil-amina durante 1 a 5 dias à temperatura ambiente. Utiliza-se um solvente tal como metanol ou di-metil-formamida. A pirazinamido-amina de fórmula X:

ff f ^r4 í*

Pyz-C-N-(CH₂)₂-k-(CH₂)₂-N-Q isola-se por diluição com água. Pode purificar-se por re10 -

cristalização a partir de um solvente apropriado tal como etanol. A remoção do grupo de protecção proporciona a pira zinamido-amina de fórmula VIII.

As pirazinamido-aminas de fórmula VIII podem também preparar-se por mistura de imidazol de pirazinoílo particular com um excesso de uma tri-amina ali fática de fórmula XIII;

nh₂(ch₂)₂n(ch₂)₂nh₂ XIII num solvente tal como tetra-hidroiurano. Recupera-se o pro duto de reacção desejado por evaporação do solvente para proporcionar o produto.

Os sais farmaceuticamente aceitáve is podem obter-se. utilieando procediemnto padrão bem conhecidos na especialidade, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula III com um ácido adequado para proporcionar um anião fisiologicamente aceitável, tal como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido cítrico.

Como referido anteriormente, os compostos desta invenção ou um sal correspondente, podem ser adequados no tratamento de hipertensão ou edemas e particularmente como diuréticos, especialmente diuréticos eucalémicos. Os compostos de fórmula III são importantes como padrões farmacológicos para o desenvolvimento e norma lização de novos modelos de doenças e ensaios para utilização no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para tratamento da hipertensão.

úuando se utiliza no tratamento de uma ouvárias das doenças atrás referidas, ura composto de fórmula III ou um seu sal pode, geralmente, administrar-se como uma composição farmacêutica apropriada que consiste de um composto de fórmula III como definido anteriormente ou um seu sal em conjunto com um do diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, sendo a composição adaptada para a via particular de administração escolhida.

Tais composições proporcionam-se como um aspecto adicional desta invenção. Podem obter-se por utilização de procedimentos e excipientes e ligantes convencionais e podem apresentar-se numa variedade de formas de dosagem. Por exemplo, podem apresentar-se na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de supositórios para administração rectal; na forma de soluções e ou suspensões estéreis para administração por injecçlo intravenosa ou intramuscular ou infusão; e na forma de pós em conjunto com diluentes sólidos inertes faramaceuticamente aceitáveis tais como lactose.

Para administração oral pode utilizar-se convenientemente uma pastilha ou cápsula contendo atá 250 mg ( e tipicamente 5 a 100 mg) de um composto de fórmula III ou um seu sal. De maneira semelhante para injecção intravenosa ou intramuscular ou infusão pode utilizar-se convenientemente uma solução ou suspensão estéril contendo até lo% p/p ( e tipicamente 0,05 a 5% p/p) de um composto de fórmula III ou um seu sal.

A dose, de composto de fórmula III ou de um seu sal, a administrar varia, necessariamente, de acordo com princípios bem conhecidos na especialidade, tendo em conta a via de administração e a gravidade do estado e o tamanho e idade do paciente sob tratamento. Contudo, regra geral, um composto de fórmula III ou um seu sal administra-se a um animal de sangue quente (tal como o homem) de modo que receba uma dose na gama de, por exemplo, 0,05 a 25 mg/Kg (e normalmente 0,5 a 10 mg/Kg).

as propriedades diuréticas e eucaliêmicas de um composto de fórmula III podem demonstrar-se utilizando testes padrão.

Teste A

Método:Escolheram-se cães Eeagle fêmeas de uma colónia de criação existente (peso na gama de 9,0-13,0 Kg), colocaram-se numa dieta especial de comida para cão certificada e uma porção de Dieta de Prescrição

Prescrição P/D de comida para cão, e observaram-se para a adequabilidade para treino, ..scolheram-se cães deste grupo para treino. Durante um período de uma a duas semanas permitiu-se que os cães desenvolvessem gradualmente tolerância à limitação de luz, em pé ou sentados num suporte com gancho. 0 tempo máximo no gancho é aproximadamente 9 horas. Realizou-se, também durante o periodo de treino, a aceitação sem tensão, do processo de caraterização dabexiga. Utilizaram-se catéteres estereis Bordex (tamanhos 8, 10 pediátricos). Os cães Beaçle fémeas conscientes com acesso livre a água, prenderam-se durante a noite. Colocaram-se os cães em suportes com gancho (Alice King Chatham) e cateterizaram-se. Permitiu-se um curto período de equilíbrio de 30 minutos para a urina residual ser drenada da bexiga. Recolheu-se a urina expelida espon tâneamente era tubos de 50 ml pré-usados (Falcon). Dois períodos de controlo de 1 hora são seguidos de dosagem oral cora cápsulas de gelatina contendo compostos de ensaio ou diuréticos padrão. Alternativamente alguns compos tos administram-se via oral por tubos em quantidades de 10 ml. Não foi dada água. Recolheu-se a urina expelida espontâneamente durante 6 horas adicionais para um perlo do total de recolha de oito horas. Depois disto, os cães voltaaam às gaiotas e alimentaram-se e deu-se-lhes água» as experiências realizarara-se uma vez em cada duas semanas em cada cão, assegurando assim a recuperação adequada entre os testes. As amostras de urina pesaram-se e mediu-se o volume. No dia seguinte fez-se a análise por ele ctrólise da urina (sódio, potássio, cloretos), as análises, por electrólise, da urina mostraram resultados semelhantes aos de outros diuréticos excepto que não houve excessiva perda de potássio.

Teste B:

Método: Utilizaram-se cães Eeagle da colónia de criação estabelecida de Marshall Animal

Facility ou white Eagle Laboraties. Cães Beagles saudáveis machos e/ou fêmeas de 9-13 Kg de peso de corpo alo13

jaram-se de acordo com o procedimento de operação padrão SOP) dos serviços Veterinários e colocaram-se nuraa dieta de comida seca para cão certificada complementada com uma porçSo de dieta para cachorro, Prescrição de Dieta para P/D de comida para cão, com livre acesso à água, £ necessário um período minimo de equilíbrio de duas semanas nesta dieta antes de se tentar a determinação do nível basal por electrólise.

Antes de se iniciar a dosagem da droga, ofctiveram-se 6 amostras de sangue de controlo para estabelecer uma gama para o nível basal electrolitico.

Avaliaram-se as amostras de controlo para as consistência dos níveis de K⁺ no plasma, e é normalmente desejável uma gama inferior a 0,25mEq de K⁺. Historicamente, tem-se ob+ tido níveis de K no plasma na gama de 4,00-4,30 mEq. Qualquer cSo que não se aproxime destes valores é normalmente retirado do estudo.

Procedimento de amostragem: Obtiveram-se as amostras do plasma por picada na veia safena ou na vela jugular dos membros dianteiros. Utilizou-se uma seringa de 5 cm com agulha 20 normalizada para obter uma amostra de 5 cnA Conservou-se a amostra com 100 ul de 1000 unidades de Heparina. Centrifugaram-se as amostras durante lo minutos a 2500 rotaçães por minuto, (rpm). Pipetou-se, então, o plasma num tubo apropriadamente etiquetado e congelaram-se todas as amostras para aguardarem a determinação electrolítica.

Horário e Preparação da Dosagem da Droga; Depois de se analisarem as amostras de controlo, dividiram-se os cães, ao acaso,em grupos, permitindo o mínimo de 4 cães por grupo de droga. Os compostos de teste dosaram-se numa base de mg/Kg . Utilizaram-se cápsulas de gelatona de tamanho 2 00 e ^M3 000. Alternativamente, alguns compostos administraram-se via oral por tubos · Suspendaram-se os compostos era 10 ml de solução salina por tratamento com ultra -sons. Determinou-se o peso do cão pela média dos valores — 14 —

durante os três dias de controlo. A altura do dia para dosa gem da droga é consistente através do estudo. As amostras são recolhidas nos dias 4, 7, 11, 14, 21, e 28. A dosagem efectua-se a meio da manhã (10 a 11 horas), e o sangue retira-se aproximadamente 3 horas depois da dosagem (13 a 14 horas).(As cápsulas de droga são administradas oralmente se 3 guidas de 5-10 cm de água de uma seringa com uma agulha de administração oral, ligada). Os hematocritos retiraram-se com tubos capilares micro-hematocritos e leram-se imediatamente a seguir a recolha de amostras de plasma.

Dados de avaliaçãot Analisaram-se as amostras de plasma para o potássio como descrito atrás, e não apresentaram varia ção substancial no potássio sérico.

Regra geral, os compostos desta invenção que foram ensaiados apresentaram um perfil de um diurético eucaliémico. Os compostos desta inveção que foram ensaiados não apresentaram sinais evidentes de toxicidade a seguir à administração oral de doses múltiplas da dose terapeuticamente recomendada.

A invenção é agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos nos quais, excepto se estabelecido de outro modo:

(i) As temperaturas são dadas em graus celsius (C); as operações executam-se à temperatura ambiente, e isto é, à temperatura na gama de 18-252C;

(ii) A evaporação do solvente executou-se o utilizando um e vaporador rotativo sobre pressão reduzida (600 - 4 000 pascais; 4,5-30 ramHg) com uma temperatura de banho até 602C;

(iii) a cromatografia intermitente executou-se em nercK Kieselgel (art 9385) e a cro.uatografia de coluna em Merck Kieselgel 60 (Art 7734); /estes materiais obtiveram-se de E. Merck, Darmstadt, R.F. da Alemanha/; A cromatografia de camada fina (TLC) executou-se em Analtec, placas de 0,25 mm de sílica gel GHLF (Art 21521), obtido de Analtec, Nevark, de USA;

(Iv) Regra geral, as reacções são se uidas por TLC e os tempod de reacção são dados apenas para ilustração.

(V) Os pontos de fusão não são corrigiáos e (d) a decomposição indicada; os pontos de fusão apresentados são os obtidos para os materiais preparados como descritos; o polimorfismo pode originar o isolamento de materiais com diferentes pontos de difusão, em algumas preparações;

(vi) Todos os produtos finais foram essencialmente purificados por TLC e dados microanalíticos.

(vii) As produções apresentam-se apenas para ilustração; (viii) As pressões reduzidas são dadas como pressões absolutas em Pascais (Pa); as outras pressões apresei tam-se como pressões manométrlcas em bases;

(ix) Os símbolos têm os seus significados normais; utilizaram-se, também, as seguintes abreviaturas:

v(volume), p (peso), ml(mililitros) 1 (litros) p.f. (ponto de fusão), 1 /litros (s$/ g /grmas/ , mg (miligrama);

(x) As proporções de solvente apresentam-se em volume: (v/v )J (xi) Sistemas de solvente TLC: sistema de dissolvente A:

25: 5: 70: (V/V/V) metanol: tri-etil-amina: cloreto de metileno;

(xii) Alguns compostos são referidos por letras, por exemplo (A), para a última referência nos exemplos; e (xiii) A secagem da fase orgânica realizou-se por rotação com sulfato de sódio.

Exemplo 1

3,5-di-amino-N-/2-/(2-/((3-bromo-5-(1,1-dimetil-etil)-2-hÍdroxi-fenil/metil/amino/-etil/nietil-amino/etil/-6-cloro-pi7 8 4 razino-carboxamida (Fórmula III, A*Cl, R «R eH, R sCHj, 2=Br r⁶*c(ch₃)₃

a) Neutralizou-se uma solução de l,52g (3,74 mmoles) de tri-cloridrato de 3,5-di-amino-N-/2-/(2-amino-etil)metil-amino/-etil/-6-cloro-pirazino-carboxamida (A) era 100 ml de etanol aquoso a 95%, com 1,7 g (20,0 mmoles ) de bicarbonato de sódio. A esta massa adicionou-se 1,15 g (4,5 mmoles) de 2-hidroxi-3-bromo-5-(1,l-dimetil-etil)benzal deído (ver L.C. Felton e J.H. Prever, Science, 105:409

(1947) como um exemplo de como se obtém este material). Depois âe agitação durante IS horas à temperatura ambiente, adicionaram-se 0,23 g (5,0 mmoles) de boro-hidreto de sódio. Depois de 2 horas, evaporou-se o solvente. Fraccionou-se o resíduo entre égua e cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do residuo em sílica gel (50 g) utilizando 4:96 (v/v) metanol: cloreto de metileno como eluente. Obteve-se 1,18 g (2,23 mmoles, 59 %) do composto do título como um sólido leve, amarelo; p.f.

131,5 - 132 ac. Análise C₂₁ H₃₁ Br ClN? 0₂:

Análise: C, 47,69; H, 5,91; N, 18,54

Encontrado: C, 47,72; Η, )6,O3; N, 18,52 (b) Obteve-se o material de partida (a) como se segue:

(1) Aqueceu-se uma mistura de 20 g (9¾ C mmoles) de 3,5-di-amino-6-cloro-pirazino-2-carboxilato de metilo (ver Patente dos U.S. 4.029.816 para um exemplo de como se obtém este material) e 17g (230,0 mmoles) de N-metil -etileno-di-amina, por refluxo sob uma atmosfera inerta durante 30 horas. Arrrefeceu-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e dissolveu-se o sólido em loo ml de tetra-hidrofurano. Filtrou-se a solução e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Obtiveram-se 15,0 g (61,2 mmoles, 61% de 3,5 di-amino-6-cloro-N-(2-metil-amino-etil)pirazina-2-carboxamida; p.f. 142,5 - 1432c.

Análise para Οθ H₁₃ CIN^O:

Calculado: C, 39,27; H, 5,35; N, 34,35

Encontrado: C, 39,28; H, 5,26; N,34,55 (2) Agitou-se uma mistura de 3,6 g (14,7 mmoles) de 3,5-di-amino-6-cloro-N-(2-metil-amino-etil) pirazina-2-carboxamida, 3,3 g (14,7 mmoles) de brometo de

2-/(terc-butoxi-carbonil)amino/etilo (ver V.G. Beylin e O. p. Goel, Organic Preparations and procectures International, 19:78 (1978) como um exemplo de como se obtém este material) e 2,lg (14,8 mmoles) de carbonato de potássio em 25 ml de di-metil-formamida, durante 18 horas à temperatura ambiente Diluiu-se a mistura de reacção com 300 ml de água e filtra17

rara-se os sólidos e secaram-se ao ar. Fez a cromatografia do sólido em 50 g de sílica gel eluido com 3:97 (v/v) metanol: cloreto de metileno. Obtiveram-se 3,3 g (8,5 mmoles, 58%) de éster 1,1-di-metil-etílico do V/2~//(3,5-di-amino-6

-cloro-pirazinil)carbonil/amino/etil/metil-amino/-carbâraico como um sólido branco, ctepois de recristalizaçSo a partir de 2-propanol; Análise para C Calculado: C, Encontrado: C,

p.f. 160-160,5*0.

15^H26^C1K7°3^I 4645; H, 6,76; N, 25,28 46,36; H, 6,76; N,25,28 (3) Saturou-se uma solução de 2,Cg (5,15 mmoles) de éster 1,1-di-metil-etilico dp ácido /2-// (3,5-di~amino-6-cloro-pirazinil)carbonil/amino/etil/metil-amino/-etil/carbamico em 50 ml de etanol, com cloreto de hidrogénio durante 10 minutos. Evaporou-te o solvente e tri, tutou-se o resíduo com étre. Obtiveram-se 1,52 g (4,21 mmoles, 73%) de tri-cloridrato de 3,5-di-amino-E-/2-/(2r-aminoetil)metil-amino/-etil-6-cloro-pirazina~carboxamida como um sólido leve amareloR^O,4 5, sistema solvente A.

Análise para C_loH_1QClR₇O.3HCl. 3H₂O. C^OH:

Calculado: C, 30,09; H,5,49; N,24,O8

Encontrado: C, 30,07; H,5,36; N, 23,91 (c) Adicionaram-se 32,14 ml (64,28 mmoles) de ácido clorídrico 2N a 17,Og (32,14 mmoles) de 3,5di-amino-N-/2-//2-///3-bromo-5~(l,l-di-metil-etil)-2-hÍdroxi-fenil/metil/-amino/etil/metil/etil/-6-cloro-pirazina-carboxamida feita pelo método do Exemplo l(a) em 50 ml de etanol,

Evaporou-se a solução e cristalizou-se o resíduo a apartir de etanol proporcionando 16,7 ç (27,31 mmoles, 85%) de um sal de di-cloridrato; p.f. 167-168*C. Análise para C_2]H₃₁Br ClN.^. 2HC1. 1/2H₂O

Calculado: C, 41,29; H, 5,60; N, 16,05

Encontrado: C, 41,44; H, 5,40; N, 16,14 (d) Adicionaram-se 3,65 g (19,o mmoles) de ácido cítrico a 10,Og (18,9 mmoles) de 3,5-di-amino-E-/2

-//2-///3-bromo-5-(1,1-di-metil-etil)-2-hiâroxi-fenil/metil /-amino/etil/metil-amino/etil/-6-cloro-pirazina-carboxamida feita pelo método do Exemplo l(a) dissolvidas em 200 ml de etanol em ebulição. Concentrou-se o volume a 150 ml e arrefeceu-se a solução. ObtiVeram-se 12,lg (16,6 mmoles, 88%) do sal citrato; p.f. 172-173SC.

Análise para: ^21^H3l^{Er C}^^N7°2* ^C6^8°7^Í

Calculado: C, 44,98; H, 5,45; N, 13,60

Encontrado: C, 44,65; H, 5,41; N, 13,51 (e) Adicionaram-se 3,6og (40,0 mmoles) de ácido oxálico a 9,62g (18,18 mmoles) de 3,5-di-amino-N/2-//2-///3-bromo-5-(1,1-di-meti1-etil)-2-hidroxi-fenil/metil/amino/-etil/raetil~amino/etil/-6-cloro-pirazina-carboxamida feita pelo método do Exemplo l(a) dissolvidas em 225 ml de etanol em ebulição. Arrefeceu-se a solução e obtiveram-se 10,53g (14,85 mmoles, 82%) do sal oxalato; p.f. 192-1949C.

Análise para C₂₁ H₃₁ Br ClN₇O₂· 2c₂H₂O₄

Calculado: C, 42,35; H, 4,98; N, 13,83

Encontrado: C, 42,44; H, 4,95; N, 14,08 (f) Pez-se o refluxo de uma mistura de 0,53 g (1,0 mmoles) de 3,5-di-amino-N-/2-//2-///3~bromo -5-(l,l-di-metil-etil)-2-hidroxi-fenil/metil/amino/etil/metil-amino/-etil/~etil~6-cloro-pirazina-carboxamida feita pelo método do Exemplo 1 (a) e 2 ml de de ácido sulfárico lN em 300 ml de etanol, e, então, arrefeceu-se à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido e secou-se. Obtiveram-se O,6O5g (0,95 mmoles, 95%) do sal sulfato; p.f. 210-212 2C.

Análise para C_2JH₃₁Br 0ΐΙ\_?0₂ . H₂SG₄ . 1/2H₂O

Calculado» C, 39,66; H, 5,38; E, 15,42

Encontrado: C, 39,53; H, 518; E, 15,04

Exemplo 2

3,5-di-amino-N-/2-//2-///3,5-di-bromo-4,6-di-metoxÍ-2-hi~ droxi-fenil/amino/etil/metil-amino/etil/-6-cloropirazÍno. 4 . S=OCH^,

-carboxamida (Fórmula III, A= Cl, R cCH.i 2=Br, r ^j

- 19 A.ii „ .-.-1^.-^

R⁷»OCH₃, R⁶»Br).

(a) Agitou-se uma solução de 1,74 g (6,00 mmoles) de 3,5-di-amino-N-/2-/(2-amino~etil)metIl~amino/etil/-6-cloro-pirazino-carboxamida (B) e 2,05 g (6,02 mmoles) de 2-hidroxi-3,5-di-bromo-4,6-di-raetoxi-benzaldeído (c) (ver R. Royer, et al., EUr. J. Red. Chem., 12:455 (1977) como um exemplo de como se obter este material) em 50 ml de etanol, à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,38 g 10,0 mmoles) e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Evaporou-se a solução e fraccionou-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo em 150 g de sílica gel eluí do com 2:98 (v/v) metanol: cloreto de metileno. Obtiveram-se 2,25 g (3,68 mmoles, 61%) do composto do título como um sólido branco depois de trituração com éter-hexano; p.f .113-114SC. Converteu-se este composto num sal oxalato com ácido oxálico em metanol: p.f. 18O-1312C.

Análise para C₁₉ ^H26^Br2 ClN_? 0^,20^2^^

Calculados C, 34,89; H, 3,82; N, 12,38

Encontrados C, 34,83; H, 3,85; N,12,59 (b) Obteve-se o material de partida (B ) como se segue:

Adicionaram-se 88,6 g (0,372 moles) de l-(3,5-di-amino-6-cloro-pirazinoíl) imidazol em 10 porções durante 1,5 horas, a uma solução agitada de 84,Og (0,744 moles) de N-(2-amino-etil)-N-metil-l,2-etano~di-amino em 700 ml de tetra-hidrofurano. Depois de 1 hora à temperatura ambiente filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se a 300 ml. Adicionou-se a solução gota a gota a 1,4 litros de éter com agitação vigoroãa. Filtrou-se o sólido lavou-se com éter e secou-se. Obtiveram-se 74,3 g (0,258 moles, 70%) de 3,5-di-amino-N-/2-/(2-amino-etil)metil-amino/etil/-6-cloro-pirazino-carboxamida. Filtrou-se uma amo£ tra através de eluiu-se com 5:95 (v/v) metanol: cloreto de metileno saturado com amónia gás; p.f. 138-139,520.

Análise para ClN^O :

Calculado: C, 41,74; H, 6,31; N, 34,OX

Encontrado: C, 41,53; H, 6,15; N, 33,72 (c) Obteve-se o material de partida (c) como se segue:

Agueceu-se uma soluçSo de 1,0 g (3,83 mmoles) de 2-hidroxi-3-bromo-4,6-di-metoxi-benzaldeido era 50 ml de ácido acético glacial, a 60SC. Adicionou-se N-bromo-succinirnida (0,68 g, 3,383 mmoles), numa porção e arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reacção com 200 ml de água e filtraram-se os sólidos e secaram-se. Cristalizou-se o sólido a partir de etanol. Obtiveram-se 1,1 g (3,24 mmoles, 84%) de 2-hidroxir3,5-di-bromo-4,6-di-metoxi-benzaldeido como um sólido brancoj

p.f. 1O3-1O42C.

Análise para Ο^ΗθΒ^Ο^:

Calculado: C, 31,80; H, 2,37

Encontrado: C, 31,87; H, 2,42

Exemplos3-8 (a) Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 2 utilizando benzaldeidos da fórmula XI para proporcionar produtos da fórmula III, em A=Cl, R⁴=CH»

7 Q ** e R , R , R e 2 têm as significações apresentadas na Tabela I.

	H	H 00	□ 0-	O to
u		CM	H	r-t	i—t
01		t	1	1	t
MM	H	0)	ó	00	<0
•	fl)	H	CO	to	lf)
A	0)	CM	H	rH	H

		r-l	Η	Η	K
		υ	υ	□	υ
H		χ	X	X	X
0)		ι	I	1	1
01		Μ	•Η	•rl	•rf
	*3	τ)	χ)
ò<
0
ro
o				co
3		σ»	I	Γ-
Ό		Ό	10	τ)*	όη
O
k
A	β)
	Μ
	>	0·	tn
		m	•
□	Η	Η	<<	in	CM
α		1	r*	CS	ra
•	<U	ω	ι—·	ι—1	<—1
UM	ω	•	t	I	1
•	(0	Ό	xr	cn	O
A	η	ιη	Γ-	CM	o
	r-t	Η	r-t	H

TABELA cn

X

N	Pm	CM	Pi	M
	U	O oi	ra	ra

co	rn X υ O
	X	X	X
	cn	cn	cn	cn
	cn	cn	cn	cn
	X	X	X	X
	υ	□	O	α
		*>M<*	'·—·*·
tO	υ	υ	υ	υ
(4	ι	1	1	1

	H U	X
ra	X	X
w 0 H A				Ό
6 0) X ra	cn	Tf	tn

(b) Preparou-se o benzaldeído utilizado no Exemplo 3 como se segue:

Fez-se o refluxo de uma mistura de 3,41 g (15,5 mmoles) de 2-tri-fluoro-metil-4-(1,1-dimetiletil)fenol (ver E. stokker, et al., J. bted. chem», 23: 1414 (19SO) como um exemplo de como se obter este material) e 2,24 g (16,0 mmoles) de hexa-metileno-tetra-amina, em 3C ml d de ácido tri-fluoro-acético durante 5 horas. Arrefeceu-se a soluçSo à temperatura ambiente e diluiu-se com 200 ml de água. Extraíu-se o residuo aquoso com hexano. Lavou-se a fase orgânica com solução de bicarbonato de sódio saturada, secou -se e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo em lOOg de silica gel utilizando hexano como eluente. Obtiveram-se

1,54 g (6,25 mmoles, 40%) de 2-hidroxi-3-tri-fluoro-metil-5-(1,l-di-metil-etil)benzaldeldo como um sólido branco; p.f. 56-57,5®C.

Análise para ^C12^H13^F3°2

Calculado: C, 58,54; H, 5,32

Encontrado» C, 58,80; H, 5,47 (c) Preparou-se o benzaldeído utilizado no Exemplo 4, de uma maneira semelhante ao descrito para o Exemplo 3. A partir de 7,40g (32,4 mmoles) de 2-metil -sulfonil-4-(l,1-di-metil-etil)fenol (ver German Offenlegungsschrift DE 3208 190 Al de Ebglert et al, atribuído a Hoechst AG, como um exemplo de como se obter este material), obtiveram-se 4,41g (17,2 mmoles, 53%) de 2-hidroxi-3-metilsulfonil-5-(l,l-di-metil-etil)benzaldeido; p,f. 133-135^0. Análise para C_loH_lz.0.S:

Calculado: C, 56,23; H, 6,29

Encontrado C,56,ll; H, 6,17 (d) Preparou-se o benzaldeído utilizado no Exemplo 5, de uma maneira semelhante ao descrito para o Exemplo 3» (1) Aqueceu-se por refluxo uma mistura de 50g (0,39 moles) de 3-cloro-fenol em 250 ml de heaxno e 125 ml de ácido fosfórico a 85%. Adicionou-se uma

solução de 43,2g (0,584 moles) de 2-metil-2-propanol em 25 ml de hexano, durante 1,5 hoaas.

Depois da adição, fez-se o refluxo da mistura de reacção durante 4 horas. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se quatro vezes com 30 ml de solução IN de hidróxido de sódio. Acidificaram-se as fracçSes aquosas combinadas e extraiaram-se com cloreto de metileno. secou-se a fase orgânica e evaporou-se a 90SC (25 mm). Cristalizou-se o residuo a partir de hexano. Obtiveram-se c,46g (2,49 mmoles, 0,6%) de 3-cloro-4-(l,1-di-metil-etil)fenol como um sólido branco, depois de cristalização a partir de hexano; p.f. 65-678C.

Análise para C^H^CIO

Calculado: C, 65,04; H, 7,10

Encontrado: C, 64,90; H,6,89 (2) A partir de 14,2g (76,9 mmoles) de 3-cloro-4-(l,l-di-metil-etll)fenol obtiveram-se l,90g (8,9 mmoles, 12%) de

2-hidroxi-5-(1,1-dl-metil-etil)-6-cloro-benzaldeído; p.f. 69-718C.

Análise para C^H^ClOjí

Calculado: C, 62,12; H, 6,16

Encontrado: C, 62,13; H,6,16 (3) Agitou-se uma solução de l,97g (9,26 mmoles) de 2-hidroxi-5-(l,1-di-metil-etil)-6-cloro-benzaldeído e l,98g (11,1 mmoles) de N-bromo-succinimida em 30 ml de cloreto de metileno, durante a 2 horas. Adicionou-se água (50 ml), secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do residuo em 150g de sílica gel eluido com 1:99 (v/v) éter hexano. Obtiveram-se 2,69 g (9,22 mmoles, 99%) de 2-hidroxl-3—bromo-5-(1,1-di-metil-etil)-6-cloro-benzaldeído como um sólido branco, depois de reeristalização a partir de hexano; p.f. 1O3-1O58C.

Análise para ^cn^Hi2^BrCl02

Calculado: C, 45,31; H, 4,15

Encontrados C,45,06; H, 4,15 (e) Preparou-se o benzaldeído utlli— 24 —

zado no Exemplo 6 como se segue:

(1) A uma solução agitada de 2,19g (16,14 mmoles) de 3-metoxi-4-(1,1-di-metil-etil)fenol (ver C. J. R» Adderley e

F.R. Hewgill, J.Chem. soc., (c), 1438, (1968) como um exemplo de cc«no se obter este material) em 65 ml de cloreto de metileno e arrefecida num banho de gelo-água, adicionaram-se 6,12 g (3,54 ml, 32,30 mmoles) de cloreto de titânio (IV) seguida de 3,c6g (2,41 ml, 26,64 mmoles) de éter 1,1-di-cloro-di-metilico. Agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos e então verteu-se em 16 ml de ácido clorídrico IN. Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se Fez-se a cromatografia do resíduo em sílica gel (146 g) utilizando 1,5:98,5 (v/v) éter: hexano como eluente. Obtiveram-se 2,92g (14,01 mmoles, 87%) de 2-hidroxi-4-metoxi-5(1,1-di-metil-etil)benzaldeído como um sólido branco, depois de cristalização a partir de pentano; p.f. 75-782C. Análise para ^cj2^H16^O3^:

Calculado: C, 69,21; H, 7,74

Encontrado: C, 69,22; H, 7,56 (2) Agitou-se uma solução de 2,56g (12,3 mmoled) de 2-hidro xi-4-metoxi-5-(l,l-di-metil-etil)benzaldeído e 2,l9g (12, mmoles) de N-bromosucccinimida em 20 ml de cloreto de metileno, durante 6 horas.

Adicionou-se água (50ml), secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo em sílica gel (36g) utilizando 2:98 (v/v) éter* hexano como eluente. Obti veram-se 2,45 g (8,53 mmoles), 69%) de 2-hidroxi-3-bromo-4-metoxi-(1,1-di-metil-etil)benzaldeído como cristais branccs depois de cristalização a partir de ciclo-hexano; p.f. 123-124»C.

Análise para _BrO„:

15 3

Calculado: C, 50,19; H, 5,27

Encontrado: C, 50,10; H, 5,23

Exemplo 7

3,5-di-amino-R-/2-//2~///3-bromo-5-(1,l-Gi-etil-etil)-2hidroxi-fenil/metil/amino/-propil-amino/etil/-6~cloro-pl- 25 -

(Fórmula III, A*Cl, R⁷«R⁸«H, R⁴«=CH2CH2CH3# Z«Br, R⁶«C(CH3)₃) i

(a) Agitou-se uma soluçSo de 47,31g (149,8 mmoles) de 3,5di-amino-N-/2-/(2-amino-etil)propil-amino/etil/-6-cloro-pirazino-carboxamida (D)e 38,52g (149,8 mmoles de 2-hidroxi-3-bromo-5-(l,l-di-metil-etil)-benzalde£do em 400 ml de metanol, durante a noite à temperatura ambiente.

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,84g, 76,1 mmoles). Depois de 1 hora evaporou-se o solvente. Fraccionou-se o ree síduo entre água e cloreto de metileno. secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo em sílica gel (470g) utilizando um gradiente de 1:99 a 5:95 (v/v) de metanol: cloreto de metileno como eluente. Obtiveram-se 51,36g (92,2 mmoles, 62%) do composto do título como um sólido branco, depois de cristalização a partir de 2-pro panol; p.f. 148-149®C.

Análise para C₂₃H₃₅BrClN₇O₂

Calculado: C, 49,60; H, 6,33; N, 17,60

Encontrado: C, 49,73; H, 6,25; N, 17,58 (b) Converteu-se o material do Exemplo 7(a) num sal cloridrato e cristalizou-se a partir de 2-propanol; p.f. 183-185^aC.

Análise para C^BrCl^O^HCl. 1/2^0:

Calculado: C, 43,24; H, 5,99; N,15,35

Encontrado: C, 43,31; H, 5,75; N, 15,30 (c) Obteve-se o material de partida (D) como se segue:

(1) Aqueceu-se uma mistura de 118,6g (1,67 moles) de acrilamida e 49,3g (0,83 mmoles) de 1-amino-propano em 250 ml de metanol, a 80«c durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e cristalizou-se o sólido a partir de etanol. Obtiveram-se 162,3g (0,81 moles, 97%) de 3,3(propil-imino) bis-propanamida como um sólido branco; p.f. l0l-l0l,5«C.

Análise para ^C9^Hi9^N3°2

Calculado: C, 53,71; H, 9,51; N, 20,88

Encontrado: C, 53,94; H, 9,18; N, 20,77 (2) Adicionaram-se 162,3g (0,81 moles) de 3,3*-(propil26 -

-imino) bie-propanamida dissolvidas em 75 ml de água, a uma solução de 2,3 litros de solução de hipoclorito de sódio a 5,25% e 580 ml de hidróxido de sódio 10N arrefecida num banho de gelo. Durante a adição manteve-se a temperatura a 5bc. Aqueceu-se, então, a mistura de reacção a 60«C durante 3 horas. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente e adicionaram-se 1,084 Kg de hidróxido de sódio. Extraiu-se a solução aquosa com 2-propanol. secou-ee a fase orgânica e evaporou-se. Destilou-se o residuo fraccionalmente sob alto vácuo. Obtiveram-se 72,5g (0,49 moles, 60%) de N-(2-amino-etil)-N-propll-l,2-etano-di-amina como um liquido incolor; p.e, 53-73sc a 266 Pascais. Converteu-se uma amostra num sal oxalato em metanol; p.f. 171-172BC.

Análise para C7HI9N3 . 3C₂H₂O₄

Calculado: C, 37,59; H, 6,07; N, 10,12

Encontrado: C, 37,44; H, 6,11; II, 10,28 (3) Agitou-se uma mistura de 23,87g (100,0 mmoles) de 1-(3,5-di-amino-6-cloro-pirazinoil) imidazol e 58,51g (300,0 mmoles) de N-(2-amino-etil)-N-propil-l,2-etano-diaraina em 250 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente, durante a noite* Evaporaram-se o solvente e o excesso de tri-amina e fez-se a cromatografia do residuo em silica gel (150g) utilizando 1,5:98,5 (V/V) metanol:tetra-hidrofurano saturado cora amónia gás como eluente. Obtiveram-se 24,64g (78,0 mmoles, 7S%) de 3,5-di-amino-N-/2-/(2-amino-etil) propil-amino/ etil/-6-cloro-pirazino-carboxamida como um sólido amarelo; p.f. 91-942c.

Análise para ^ci2^H22^ClN7°· 1/4 CH₃0H

Calculado: c, 45,44; H, 7,16; N, 30,29

Encontrado: C, 45,57; H, 6,91; N, 30,33

Exemplo 8

3,5-di-amino-N-/2-//2-///3-bromo-5-(1,l-di-metil-etil)-2-hidroxi-fenil/metil/ amino/ etil/-metil-amino/ etil/-6-bromo-pirazino-carboxamida.

(Fórmula III, A«Br, R⁷ « R®« H, R⁴ «= CH₃, 2 « Br, R⁶= C

(ch₃)₃).

(a) Agitou-se uma solução de 2,00g (6,02 mmoles) de 3,5-di-amino-K-/2-/(2-amino-etil) metil-amino/ etil/-6-bromo-pirazino-carboxamlda (K) e l,S6g (7,23 mmoles) de 2-hidroxi-3-bromo-5-(1,1-di-metil-etil)-benzaldeido em 100 ml de etanol, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (c,28g, 7,27 mmoles) e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e fraccionou-se o residuo entre água e cloreto de metileno. secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do residuo em sílica gel (150g) utilizando um gradiente de 0,2:3:96,8 a 0,3:5: :94,7 (V/V/V) de hidróxido de amónio: metanol: cloreto de metileno como eluente. Obtiveram-se l,98g (3,45 mmoles, 57%) do composto do título como um sólido branco, depois de trituração com éter; p.f. 136-1372C.

Análise para ^C2i^H3i^Br2^N7^O2

Calculado: C, 43,99; H, 5,45; N, 17,1o

Encontrado: C, 43,97; H, 5,14; N, 17,02 (b) Obteve-se o material de partida (N) como se segue:

Agitou-se uma mifeura de 8,2og (72,0 mmoles) de N-(2-amino-etil)-N-metil-l,2-etano-di-aroina e 6,80g (24,0 mmoles) de 1-(3,5-di-amino-6-bromo-pirazinoil)-imidazol em 48 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente durante 30 minutos. Evaporou-se a solução e triturou-se o residuo com éter, obtiveram-se 5,85g (17,6 mmoles, 73%) de 3,5-di-amino-K-/2-/(2-amino-etil) metià-amino/ etil/-6-bromo-pirazino-carboxamida; p.f. 148-15OSC.

Análise para ^cloH₁₀BrN₇o. 1/4 H₂q

Calculado: C, 35,67; H, 5,54; N, 29,12

Encontrado; C, 35,78; H, 5,36; N, 28,80

Exemplos 9 e 10 (a) Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 2 utilizando benzaldeidos da fórmula AI

para proporcionar produtos da fórmula III em que A«Cl R³.CH₃, R⁷ e R® sSo individualmente hidrogénio. R⁶ represen ta t-butilo e z tem as significaçães apresentadas na Tabela II

TABELA II

Exemplo	z	£>rodução%	Sal	p.f.(sc) do Sal
9	Cl	25	di-HCl	160-162®
10	I	28	di-HCl	164-166®

3,5-di-amino-N-/2-//2-///3-bromo-5-(l,l-di-metil-etil)-2-hidroxi-fenil/metil/amino/-etil/metil-amino/etil/-6-eloro7 8 4

-pirazino-carboxamida. (Fórmula III, A=C1, R =R «H, R =CH„ ⁴

Z«Br, R «CCCH^)^)· (a) Agitou-se uma mistura de O, 24g (1,01 mmoles) de 1-(3,5-di-amino~6-cloro~pirazInoil)imidazol e 0,36g (1,00 mmoles) de 2-///2-/(2-âmino-etil)metil-amino/etil/- amino/metil/-6-bromo-4-(1,1-di-metil-etil)(-amino/metil) -fenol em 2ml de tetra-hidrofurano, durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se a solução e evaporou-se. Fraccionou-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo em sílica gel (llç) utilizando 3»97 (v/v) metanol: cloreto de metileno como eluente. Obtiveram-se O,46g (0,87 mmoles, 87%) do composto do titulo que era idêntico ao material preparado no Exemplo 1.

(b)Obteve-se o material de partida

2-///2-/(2-amino-etil)metil-amino/etil/-amino/metil/-6-bromo-4-(l,l-di-metil-etil)-fenol, como se segue:

(1) Agitou-se uma solução de 13,67g (116,6 mmoles) de N-(2-amino-etil)-N-metil-l,2,etano-di-amina e 10,Og (38,9 mmolse ) de 2-hidroxi-3-bromo-5-(l,l-di-metil-etil)benzaldeído, em 100 ml de etanol durante a noite. Adicionou-se boro-hi- 29 SMíiwm·

dreto de sódio (l,03g, 26,5 mmoles) e agitou-se a mistura de reacção durante lhora. Evaporou-se a solução e fraccionou-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de hexano proporcionando 8,05 g (22,5 mmoles, 58%) de 2-///2-/(2-amino-etil)metil-amino/etil/amino/-metil/-6bromo-4-(1,1-di-metil-etil)fendi;

p.f. 99-lOoac.

Análise para ^cx6^H28^BrK3^Oí

Calculado: C,53,65? H,7,88; N,ll,73

Encontrado: C,53,6O; H,7,83; N,ll,71

Exemplo 12

Cápsula:

Cada cápsula contém:

Material Quantldade/350mg de mistura

Composto de Fórmula III	120.0 mg.
Lactose, Formulário Nacional (NF)	175.0 mg»
Amido glicolato de sódio (NF)	18.0 mg.
Amido prá-gelatinizado (NF)	35.0 mg.
Estearato de magnésio, (NF)	2,0 mg.

Todos os materiais atrás descritos excepto o estearato de magnésio peneiraram-se através de uma peneira adequada, por exemplo, de malha 20, e misturaram-se num misturador durante cerca de 5 minutos, 0 estearato de magnésio peneirou-se através de uma peneira adequada, por exemplo, de malha 40, e o estearato de magnésio adicionou-se então aos materiais misturados, e misturou-se durante 2 minutos. Colocou-se o pó de mistura num contentor adequado e adequadamente rotulado e encapsulado em cápsulas de gelatina dura de duas unidades (tamanho ££ 0) como exigido.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES lâ Processo para a preparação de um composto de fórmula III

   Ν'

   C-N-(CH₂)₂-N-(CH₂)₂“ⁿ~^CH2

   H₂N ^NH2

   H

   I

   III

   Em que R é escolhido de um grupo cue consiste em hidrogénio e alquilo (Cj-Cg);

   R^ £ escolhido de um grupo que consiste em bromo iodo e t-butilo;

   •7 r é cloro, hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou éter de alquilo (Cj-C^) (também conhecido como alcoxi (C^-C^);

   Κθ é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), ou éter de alquilo (Cj-Cg ), ou éter de alquilo)com a condição de quando R^ for bromo ou iodo, então um ou ambos os R e R são éter de alqui7 6 8 lo (C^-C₃) e quando R for cloro, R é t-butilo e R é hidrogénio;

   A é escolhido de um grupo que consiste em cloro e bromo;

   Z é escolhido de um grupo que consiste em cloro e bromo, iodo, trifluorometilo, SC_OCH_O e S0_oNR^°R^'¹' em que cada R^° e R é independentemente escolhido de um grupo que consiste em hidrogénio e alquilo (C^-Cg) e dos seus sais farmaceuticament© aceitáveis, caracterizado por (A) alquilar-se redutivamente uma pirazinamido-amina de fórmula VIII

   OH R⁴ H

   D H I I I ^PyZ’C-N-(CH₂)₂-N-(CH₂)2-NH VIII cora um salicialdeído de fórmula XI ou (B) alquilar-se uma pirazinamido-amina de fórmula VIII cora ura halogeneto de benzilo de fórmula XIV

   OH ch₂ci

   KIV ou (C) fazer-se reagir uma pirazinamido-amina ce fórmula VIIII com um fenol de fórmula XV

   H

   R

   ...d com uma aoluçío ce formallna; ou (D) fazer-se reagir uma trlamina benzllica de fórmula Ml

   GH

   NH₂CH₂CH₂NCH₂CH₂HHCH₂ cora um pirazinoil-imidazol de fórmula V ⁰

   II

   Pyz—C-N I

   V*

   XI ou (E) halogenar-se uma pirazina amino-metil-fenÓlica correspondente a um composto de fórmula III mas com 2 representa® do hidrogénio; e/ou (F) desalquilar-se um derivado de uma pirazina O-alquil-amino-metilfenólica de fórmula XVIII

   XVIII com um agente desalquilante num solvente;

   em que R⁴, R⁶, r⁷, r⁸, a e Z têm as significações anteriores e R é alquilo inferior; e em seguida, quando é necessário um sal, fazer-se reagir um composto de fórmula III com um ácido que proporciona um anião fisiologicamente aceitável.

   - 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R⁴ ser hidrogénio ou alquilo (C.-C-);

   ^7 8

   R ser bromo ou t-butilo; R ser hidrogénio ou metoxi; R ser hidrogénio ou metoxi; A ser cloro ou bromo; z ser bro- | mo ou

   - 3ã Processo de acordo com a reivindiI cação 2, caracterizado por R⁴ ser hidrogénio ou metilo;

   r ser t-butilo;

   A ser cloro; e Z ser bromo.

   - 4s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um dos seguintes com33 - postos;

   a) 3,5-diamino-N-/2-//2-///3-bromo-5-(l,l-dimetiletil}-2-hidroxifenil/metil/amino/etil/-metÍlamino/etll-6-cloro-pirazino carboxamida; e

   b) 3,5-diamino-6-cloro-N-/2-//2-///5-(1,1-dimetil-etil)-2-hidioxi-3-(metil-sulfonil)fenil/-metil/amino/etil/metilamino/etil/pirazinocarboKamida e seus sais farmaceuticamen te aceitáveis.

   processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R⁶ ser t-butilo.

   φ â w»

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um sal preparado com um ácido que forma um anião fisiologicamente aceitável.

   - 7ê Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade diurética eucalémica de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 ou um se4 sal farmaceuticamente aceitável em associação com um diluente ou veículo não téxico farmaceuticamente aceitável.

   A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados no Reino Uni do em 26 de Maio de 1987 e em 2 de i arço de 1988, sob os N^fis. 8712365 e 8804983.

   34 Lisboa, 25 de Maio de 1938

   RESUMO ^wPROCESSO rARA A PREFAR -ΟΛΟ Ju PIKASIL.-.S A, lINO-r-x-TIL^F^KÓLIÇAS £ DE C&'<?CSIÇtLS FAR^gUTICAS _VU .. AS ΟίΧΤ^ k invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula III rN>

   N ^-íU(SH₂)₂-S-(CH₂)_n e dos seus sais fermace, tica;. ente aceitáveis, que compreende (a) alquilar-se redutivamente uma pirarinamioo-c.mína de fórmula VIII

   OH R H _tyz-C-R-(CH₂)₂-P-(CH₂)₂-Áh VIII coro uro salicilaldeldo de fórmula XI

   O

   CH ,7 κ

   ou (D) alquilar-se uma pirazin_;,mido-a:.;ina de fórmula /111 com ura haloceneto de benzilo de fórmula xi/ ou (C) fazer-se reagir uraa pirazinamido-amina de fórmula VIII com um fenol de fórmula XV com uma soluçSo de formalina;

   ou (D) fazer-se reagir uma triamina benzílica de fórmula XVI

   R⁴

   I OH nh₂ch₂ch nch₂ch₂nhch₂ ^Z com um pirazinoil-imidazol de fórmula V

   Pyz-C-N^^

   N ou (E) halogenar-se uma pirazina amino-metil-fenólica correspondente a um composto de fórmula III mas com 2- representando hidrogénio; e/ou (F) desalquilar-se um derivado de uma pirazina G-alquil- com um agente desalquilante num solvente; e em seguida, quando é necessário um sal, fazer-se rea ir um composto de fórmula III com um ácido cue proporciona um anião fisiologicamente aceitável.