CN116606214A - 一种3,4-二氟苯胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3,4‑二氟苯胺的合成方法，采用全新的合成路线，以3‑氟‑硝基苯、无水氟化氢、氢气为原料，以贵金属氧化物为催化剂，通过无水氟化氢中的班伯格重排生成3,4‑二氟苯胺，产物的摩尔收率达到88%以上，选择性达到91%以上，气相纯度达到91%以上；与现有的制备方法相比，本发明的制备工艺和后处理工艺简单，反应条件温和，反应时间短，产品收率高，三废总量少，原料廉价易得，生产成本低，催化剂可回收利用，经济效益高，工业化应用可行性高，属于有机合成技术领域。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种3,4-二氟苯胺的合成方法。
背景技术
3,4-二氟苯胺为无色至淡黄液体，是第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星的关键中间体，已被广泛应用于医药、农药、精细化学品的合成等领域。
目前，市面上常见的3,4-二氟苯胺的制备方法是先将邻二氟苯硝化生成3,4-二氟硝基苯，然后3,4-二氟硝基苯催化还原得到3,4-二氟苯胺。该方法的硝化过程会使用硫酸和硝酸的混合体系，不但会产生副产物，还会产生大量废酸，导致后处理难度大，对环境的危害高，此外原料邻二氟苯本身价格较高，导致3,4-二氟苯胺的制备成本高昂，因此不适合应用到工业化生产中。
公开号为JPS6239549A的日本专利公开了“3,4-二氟苯胺的生产”，该专利使用廉价化合物3,5-二氯-4-氟硝基苯为原料，采用无溶剂氟化，在相转移催化剂下进行催化氟化，然后经过过滤、萃取、蒸馏的常规方法分离后得到3,4-二氟-5-氯硝基苯，再催化加氢得到3,4-二氟苯胺。该方法的收率可达61%，反应产物不含有害物质或爆炸性物质，工业化生产安全性高，但是该方法的反应路线较长，导致生产成本升高，此外在催化还原阶段采用钯碳等贵金属催化剂，催化加氢过程中产生的氯化氢会导致催化剂不能循环使用，导致经济性较低，不适合工业化生产。
基于上述情况，急需研发一种生产工艺和后处理工艺简单、生产成本低、三废总量少、经济性高的3,4-二氟苯胺的合成方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本申请采用的技术方案是提供一种3,4-二氟苯胺的合成方法，以解决现有的3,4-二氟苯胺的制备方法存在的生产工艺复杂、生产成本高、三废总量多、后处理工艺困难、经济性低的技术问题。
本申请实施例提供了一种3,4-二氟苯胺的合成方法，包括以下步骤：
（1）向反应釜中加入3-氟-硝基苯和贵金属氧化物催化剂，合釜，通入氮气进行置换，然后通入无水氟化氢，在氢气气氛下升温搅拌进行反应；
（2）反应结束后，冷却后保温，收集尾气，然后开釜，加入碱性溶液进行保温搅拌打浆，直至釜中物料洗至碱性；再次冷却，然后加入醚类溶剂，萃取、分液，对有机相进行减压蒸干，得到3,4-二氟苯胺。
优选的，步骤（1）中，贵金属氧化物催化剂为氧化铂、氧化铑、氧化钌中的任意一种，贵金属氧化物催化剂的粒径为3～5mm。
优选的，步骤（1）中，3-氟-硝基苯与贵金属氧化物催化剂的质量比为1:0.004，3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比为1:(25～45)。
优选的，步骤（1）中，氢气的通入压力为1～3MPa。
优选的，步骤（1）中，反应温度为50～75℃，反应时间为2～4.5h。
优选的，步骤（2）中，冷却至35℃保温，使用10%氢氧化钠溶液收集尾气。
优选的，步骤（2）中，碱性溶液为10%氢氧化钠溶液，碱性溶液的温度为35℃，加入碱性溶液直至釜中物料洗至pH＞12。
优选的，步骤（2）中，再次冷却至25℃。
优选的，步骤（2）中，醚类溶剂为乙醚。
优选的，步骤（2）中，有机相减压蒸干的温度为25℃。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种3,4-二氟苯胺的合成方法，采用全新的合成路线，以3-氟-硝基苯、无水氟化氢、氢气为原料，以贵金属氧化物为催化剂，通过无水氟化氢中的班伯格重排生成3,4-二氟苯胺；与现有的制备方法相比，本发明的原料3-氟-硝基苯为氯苯硝化过程中获得的间氯硝基苯经过氟化制得，原料廉价易得，大大降低了生产成本，使得产品更具有价格优势；此外本发明的制备工艺和后处理工艺简单，反应条件温和，反应时间短，异构体含量少，具有良好的转化率和选择性，产品收率高，三废总量少，具有较大的市场竞争力；第三，本发明的催化剂经简单的后处理工艺即可回收套用，经济性高；本发明制备工艺和后处理工艺简单，产品收率高，三废总量少，生产成本低，经济效益高，工业化应用可行性高。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例1制备得到的产物采用液相色谱-质谱联用仪测得的总离子色谱图；
图2为图1所示的总离子色谱图中出峰时间为8.855min的物质的质谱图。
具体实施方式
为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
实施例1
一种3,4-二氟苯胺的合成方法，包括以下步骤：
（1）向蒙乃尔合金高压反应釜中加入50g（0.35mol）3-氟-硝基苯和0.2g氧化铂，合釜，通入0.5MPa氮气置换反应釜中的空气，重复置换三次将反应釜中的空气充分置换干净，然后在冰浴下通入245g（12.25mol）无水氟化氢（3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比为1:35），之后通入1.8MPa氢气，升温至60℃，在800r/min转速下搅拌反应3h，反应过程中时刻维持氢气压力在1.5～1.8Mpa之间；
（2）反应结束后，停止通入氢气，将反应釜冷却至35℃保温，使用10%氢氧化钠溶液收集尾气，待釜内气体排干净后，开釜，加入25g温度为35℃的10%氢氧化钠溶液，保温搅拌打浆10min，检测水层的pH值是否大于12，若不足则继续补加10%氢氧化钠溶液，直至釜中物料洗至碱性；
将釜中物料转移至烧杯中，再次冷却至25℃，然后加入50g乙醚溶剂进行萃取，再使用恒压漏斗进行分液，重复两次，合并水相，水相经过滤后得到滤饼，使用20g纯化水对滤饼进行漂洗后烘干，回收氧化铂催化剂以套用；合并有机相，有机相于25℃下减压蒸干，得到43.85g淡黄色或无色液体，即为3,4-二氟苯胺；
对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为91.92%，原料3-氟-硝基苯的含量为4.49%，副产物3-氟苯胺的含量为3.57%，其他杂质的含量为0.02%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为96.06%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为88.11%，选择性为91.72%；
反应方程式如下：
实施例2
本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中，通入175g（8.75mol）无水氟化氢（3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比为1:25），其他步骤相同，得到3,4-二氟苯胺44.00g，对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为83.31%，原料3-氟-硝基苯的含量为12.76%，副产物3-氟苯胺的含量为3.87%，其他杂质的含量为0.06%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为88.77%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为80.12%，选择性为90.26%。
实施例3
本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中，通入315g（15.75mol）无水氟化氢（3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比为1:45），其他步骤相同，得到3,4-二氟苯胺43.88g，对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为92.11%，原料3-氟-硝基苯的含量为4.32%，副产物3-氟苯胺的含量为3.52%，其他杂质的含量为0.05%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为96.21%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为88.36%，选择性为91.84%。
由实施例1-3可知，在氢气通入压力、反应温度、反应时间和催化剂种类保持不变时，随着3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比从1:25增加至1:35，原料3-氟-硝基苯的转化率以及产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率和选择性均明显升高，当3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比从1:35增加至1:45时，原料3-氟-硝基苯的转化率以及产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率和选择性的升高幅度并不明显，因此，从经济角度考虑，3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比优选为1:35。
实施例4
本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中，升温至50℃进行反应，其他步骤相同，得到3,4-二氟苯胺47.03g，对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为68.10%，原料3-氟-硝基苯的含量为31.78%，副产物3-氟苯胺的含量为0.05%，其他杂质的含量为0.07%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为70.11%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为70.01%，选择性为99.86%。
实施例5
本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中，升温至75℃进行反应，其他步骤相同，得到3,4-二氟苯胺40.34g，对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为88.51%，原料3-氟-硝基苯的含量为1.20%，副产物3-氟苯胺的含量为10.24%，其他杂质的含量为0.05%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为99.03%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为78.05%，选择性为78.81%。
由实施例1、4-5可知，在3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比、氢气通入压力、反应时间和催化剂种类保持不变时，随着反应温度从50℃升高到75℃，原料3-氟-硝基苯的转化率明显升高，但产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率先升高后降低，其选择性明显降低，这说明反应中存在副反应，两种反应为竞争关系，因此控制合适的反应温度能够尽量降低副反应的发生，因此，综合考虑产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率和选择性，选择60℃作为优选反应温度。
实施例6
本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中，通入1.3MPa氢气进行反应，反应过程中时刻维持氢气压力在1.0～1.3MPa之间，其他步骤相同，得到3,4-二氟苯胺45.42g，对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为78.78%，原料3-氟-硝基苯的含量为19.32%，副产物3-氟苯胺的含量为1.84%，其他杂质的含量为0.06%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为82.45%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为78.21%，选择性为94.86%。
实施例7
本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中，通入2.8MPa氢气进行反应，反应过程中时刻维持氢气压力在2.5～2.8MPa之间，其他步骤相同，得到3,4-二氟苯胺42.96g，对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为91.57%，原料3-氟-硝基苯的含量为3.20%，副产物3-氟苯胺的含量为5.16%，其他杂质的含量为0.07%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为97.25%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为85.99%，选择性为88.42%。
由实施例1、6-7可知，在3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比、反应温度、反应时间和催化剂种类保持不变时，随着氢气通入压力从1.3MPa增加至2.8MPa，原料3-氟-硝基苯的转化率明显升高，但产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率先升高后降低，其选择性明显持续降低，这说明增加氢气通入压力更利于副产物3-氟苯胺的生成，因此，综合考虑产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率和选择性，选择1.8MPa作为优选的氢气通入压力。
实施例8
本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中，搅拌反应2h，其他步骤相同，得到3,4-二氟苯胺44.10g，对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为85.28%，原料3-氟-硝基苯的含量为11.14%，副产物3-氟苯胺的含量为3.55%，其他杂质的含量为0.03%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为90.17%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为82.21%，选择性为91.17%。
实施例9
本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中，搅拌反应4.5h，其他步骤相同，得到3,4-二氟苯胺41.78g，对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为88.94%，原料3-氟-硝基苯的含量为3.55%，副产物3-氟苯胺的含量为7.45%，其他杂质的含量为0.06%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为97.03%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为81.22%，选择性为83.71%。
由实施例1、8-9可知，在3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比、反应温度、氢气通入压力和催化剂种类保持不变时，随着反应时间从2h延长至3h，原料3-氟-硝基苯的转化率以及产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率和选择性均明显升高，但当反应时间从3h延长至4.5h，原料3-氟-硝基苯的转化率继续升高，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率和选择性明显降低，这说明延长反应时间更利于副产物3-氟苯胺的生成，因此，反应时间优选为3h。
实施例10
本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中，加入0.2g氧化铑，其他步骤相同，得到3,4-二氟苯胺41.67g，对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为90.15%，原料3-氟-硝基苯的含量为2.27%，副产物3-氟苯胺的含量为7.56%，其他杂质的含量为0.02%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为98.11%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为82.11%，选择性为83.69%。
实施例11
本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中，加入0.2g氧化钌，其他步骤相同，得到3,4-二氟苯胺39.61g，对所得液体进行气相检测，测得产物3,4-二氟苯胺的含量为86.86%，原料3-氟-硝基苯的含量为1.22%，副产物3-氟苯胺的含量为11.84%，其他杂质的含量为0.08%，经计算得出：原料3-氟-硝基苯的转化率为99.03%，产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率为75.21%，选择性为75.95%。
由实施例1、10-11可知，在3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比、反应温度、氢气通入压力和反应时间保持不变时，随着催化剂种类的变化，原料3-氟-硝基苯的转化率以及产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率和选择性均发生变化，从产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率和选择性来看，氧化铂＞氧化铑＞氧化钌，这说明不同催化剂的催化能力不同，氧化铂的催化能力最佳，从原料3-氟-硝基苯的转化率来看，氧化钌＞氧化铑＞氧化铂，这说明以氧化钌或氧化铑为催化剂会发生更多的副反应，产生更多的副产物3-氟苯胺，导致原料3-氟-硝基苯的转化率升高但产物3,4-二氟苯胺的摩尔收率降低，因此，催化剂的种类优选为氧化铂。
请参阅表1，为实施例1-11的实验数据与实验结果的汇总。
表1 实施例1-11的实验数据与实验结果汇总表
由表1可知，当催化剂的种类为氧化铂、3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比为1:35、反应温度为60℃、氢气通入压力为1.8MPa、反应时间为3h时，3,4-二氟苯胺的摩尔收率达到88%以上，选择性达到91%以上，气相纯度达到91%以上，因此，合成3,4-二氟苯胺的优选反应条件为：以氧化铂为催化剂、3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比1:35、反应温度60℃、氢气通入压力1.8MPa、反应时间3h。
将实施例1制备得到的产物采用甲醇溶剂稀释后，再使用液相色谱-质谱联用仪进行检测，测得的总离子色谱图如图1所示，从图1中可以看出，检测样品中的主要物质为出峰时间1.418min以及8.855min的物质，其中出峰时间为1.418min的物质为溶剂甲醇的特征峰；将图1中出峰时间为8.855min的物质进行质谱检测，测得的质谱图如图2所示，从图2中可以看出，检测得到的质谱数据与3,4-二氟苯胺的数据相吻合，由此可知，实施例1制备得到的产物为3,4-二氟苯胺。
综上所述，本发明采用全新的合成路线，以3-氟-硝基苯、无水氟化氢、氢气为原料，以贵金属氧化物为催化剂，通过无水氟化氢中的班伯格重排生成3,4-二氟苯胺，产物的摩尔收率达到88%以上，选择性达到91%以上，气相纯度达到91%以上；与现有的制备方法相比，本发明的原料廉价易得，大大降低了生产成本，使得产品更具有价格优势；此外本发明的制备工艺和后处理工艺简单，反应条件温和，反应时间短，异构体含量少，具有良好的转化率和选择性，产品收率高，三废总量少，具有较大的市场竞争力；第三，本发明的催化剂经简单的后处理工艺即可回收套用，经济性高；本发明制备工艺和后处理工艺简单，产品收率高，三废总量少，生产成本低，经济效益高，工业化应用可行性高，可广泛应用于有机合成技术领域。
需要说明的是：
（1）本发明所使用的原料和装置，如无特殊规定，均为常规的市售产品，本发明中所使用的方法，如无特殊规定，均为常规的方法。
（2）本发明所使用的催化剂可以选择贵金属氧化物催化剂，也可以选择负载型贵金属氧化物催化剂，例如以二氧化钛为载体的负载型贵金属氧化物催化剂；为了保证催化剂的催化效果，本发明中贵金属氧化物催化剂以微粒的形式参与反应，其粒径选择为3～5mm。
以上所述实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向反应釜中加入3-氟-硝基苯和贵金属氧化物催化剂，合釜，通入氮气进行置换，然后通入无水氟化氢，在氢气气氛下升温搅拌进行反应；
（2）反应结束后，冷却后保温，收集尾气，然后开釜，加入碱性溶液进行保温搅拌打浆，直至釜中物料洗至碱性；再次冷却，然后加入醚类溶剂，萃取、分液，对有机相进行减压蒸干，得到3,4-二氟苯胺。
2.根据权利要求1所述的3,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，贵金属氧化物催化剂为氧化铂、氧化铑、氧化钌中的任意一种，贵金属氧化物催化剂的粒径为3～5mm。
3.根据权利要求1所述的3,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，3-氟-硝基苯与贵金属氧化物催化剂的质量比为1:0.004，3-氟-硝基苯与无水氟化氢的摩尔比为1:(25～45)。
4.根据权利要求1所述的3,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，氢气的通入压力为1～3MPa。
5.根据权利要求1所述的3,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为50～75℃，反应时间为2～4.5h。
6.根据权利要求1所述的3,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，冷却至35℃保温，使用10%氢氧化钠溶液收集尾气。
7.根据权利要求1所述的3,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，碱性溶液为10%氢氧化钠溶液，碱性溶液的温度为35℃，加入碱性溶液直至釜中物料洗至pH＞12。
8.根据权利要求1所述的3,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，再次冷却至25℃。
9.根据权利要求1所述的3,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，醚类溶剂为乙醚。
10.根据权利要求1所述的3,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，有机相减压蒸干的温度为25℃。
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2023
- 2023-07-19 CN CN202310882366.5A patent/CN116606214A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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