CN117164509A - 一种2-氯-5-甲基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种2‑氯‑5‑甲基吡啶的合成方法。本发明通过选择以2‑氯‑5‑甲基吡啶为原料，首先进行氯化反应，然后连续进行偶氮反应和脱氨反应制备2‑氯‑5‑甲基吡啶，避免了中间多次分离纯化的步骤，提高了中间产物的稳定性，并且通过选择N,N‑二甲基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液作为有机溶剂，铜单质和氧化铜的混合物作为复合催化剂，提高了氯化反应和脱氨反应的中间产物和2‑氯‑5‑甲基吡啶的选择性，降低了副反应发生，极大地提高了反应产物的收率和纯度；且反应原料易得，成本低廉，反应温和，安全性高，更容易实现2‑氯‑5‑甲基吡啶的规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种2-氯-5-甲基吡啶的合成方法。
背景技术
2-氯-5-甲基吡啶是合成吡虫啉、吡虫清、啶虫脒等农药的关键中间体。关于2-氯-5-甲基吡啶的合成方法有很多，但是也存在众多的问题，比如以吗啉和丙醛为起始原料，经多步反应，得到中间体吡啶酮，再以三氯氧磷或光气为氯化剂，在氢氧化钠碱性溶液中，直接合成2-氯-5-甲基吡啶，但是该方法存在2-氯-5-甲基吡啶收率低的问题；以N-苄胺为原料，首先合成N-苄基-N-丙烯基乙酰胺，然后再将N-苄基-N-丙烯基乙酰胺进一步环合得到2-氯-5-甲基吡啶，但是该方法具有工艺流程长、原料生产成本较高、废弃物污染严重和氯苄分离困难等缺点；采用3-甲基吡啶氯化法时，首先经催化氧化3-甲基吡啶合成3-甲基吡啶氧化物，氧化剂一般选用双氧水，也可选用过氧乙酸(近年来,随着催化技术的不断发展，采用水作溶剂，以磷钼酸作催化剂的一些环保型高效合成新工艺被报道)，然后再将3-甲基吡啶氧化物进行酰氩化得到2-氯-5-甲基吡啶，该方法虽然操作简单、原料投资费用低，但是容易产生同分异构体、中间产物不稳定和容易爆炸等不安全因素。因此，急需研究一种更加安全且兼顾高纯度和高收率的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法具有重要意义。
发明内容
针对现有2-氯-5-甲基吡啶的合成方法安全性差、收率低等问题，本发明提供一种2-氯-5-甲基吡啶的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，包括如下步骤：
步骤1、有机溶剂中，以可溶性铁盐为催化剂，3-氨基-5-甲基吡啶和氯化剂进行氯化反应，得2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶；
步骤2、在相转移催化剂的作用下，将所述2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶和酸溶液混合均匀，加入亚硝酸盐水溶液进行偶氮反应，反应结束后在反应液中加入复合催化剂进行脱氨反应，得2-氯-5-甲基吡啶；
其中，步骤1中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液；
步骤2中，所述复合催化剂为铜单质和氧化铜的混合物。
相对于现有技术，本发明提供的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，以3-氨基-5-甲基吡啶为原料，通过选择特定的有机溶剂，极大地提高了氯化反应的选择性，进而提高了中间产物的纯度和收率，还有利于提高中间产物的稳定性；本发明进一步限定了脱氨反应的催化剂，特定的复合催化剂能显著降低副反应的发生，显著提高2-氯-5-甲基吡啶的收率和纯度；本发明通过选择以2-氯-5-甲基吡啶为原料，首先进行氯化反应，然后连续进行偶氮反应和脱氨反应制备2-氯-5-甲基吡啶，避免了中间多次分离纯化的步骤，提高了中间产物的稳定性，并且通过选择特定的有机溶剂和复合催化剂，提高了氯化反应和脱氨反应的中间产物和2-氯-5-甲基吡啶的选择性，降低副反应发生，极大地提高了反应产物的收率和纯度；本发明提供的反应原料易得，成本低廉，反应温和，安全性高，更容易实现2-氯-5-甲基吡啶的规模化生产。
优选的，所述2-氯-5-甲基吡啶的合成方法具体包括如下步骤：
步骤1、将3-氨基-5-甲基吡啶、可溶性铁盐和有机溶剂混合均匀，于0℃～10℃下加入氯化剂进行氯化反应，水洗精馏，得2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶；
步骤2、将2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶、相转移催化剂和酸溶液混合均匀，于-12℃～-8℃下加入亚硝酸盐水溶液进行偶氮反应，反应结束后，于28℃～32℃下在反应液中加入复合催化剂进行脱氨反应，萃取，得2-氯-5-甲基吡啶。
优选的，步骤1中，所述可溶性铁盐为三氯化铁。
优选的，步骤1中，所述有机溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和二氯乙烷的体积比为1:(1-3)。
优选的有机溶剂能进一步提高反应的收率和纯度，还有利于提高中间产物的稳定性。
优选的，步骤1中，所述氯化剂为氯气。
优选的，步骤1中，所述3-氨基-5-甲基吡啶和可溶性铁盐的摩尔比为1:(0.001-0.002)。
优选的，步骤1中，所述3-氨基-5-甲基吡啶和有机溶剂的质量体积比为1g:(3-5)mL。
优选的，步骤1中，所述3-氨基-5-甲基吡啶和氯化剂的摩尔比为1:(0.49-0.55)。
优选的，步骤1中，所述氯化反应的时间为2h-2.5h。
优选的，步骤1中，所述氯化反应结束后，还需要脱除多余氯化氢，然后对反应物进行水洗精馏。
优选的，步骤2中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三乙基溴化铵中至少一种。
优选的，步骤2中，所述酸溶液为质量浓度为48％-50％的硫酸溶液。
优选的，步骤2中，所述亚硝酸盐水溶液的质量浓度为28％-30％。
进一步优选的，所述亚硝酸盐水溶液为亚硝酸钠水溶液。
优选的，步骤2中，所述复合催化剂中铜单质和氧化铜的质量比为1:(0.66-1.5)。
优选的复合催化剂能显著降低副反应的发生，提高2-氯-5-甲基吡啶的收率和纯度。
优选的，步骤2中，所述2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶和相转移催化剂的质量比为1:(0.001-0.002)。
优选的，步骤2中，所述2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶和酸溶液的质量体积比为1g:(1-1.2)mL。
优选的，步骤2中，所述2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶和亚硝酸盐水溶液中亚硝酸盐的摩尔比为1:(1-1.2)。
优选的，步骤2中，所述2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶和复合催化剂的质量比为1:(0.001-0.002)。
优选的比例不仅能保证反应的顺利进行，还能降低反应成本，提高反应的选择性。
优选的，步骤2中，所述偶氮反应的时间为1.8h-2h。
优选的，步骤2中，所述脱氨反应的时间为0.5h-2h。
优选的，步骤2中，所述亚硝酸盐水溶液加入时间控制在30min最佳。
进一步优选的，步骤2中，所述萃取使用的萃取剂为二氯乙烷。
本发明提供的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法路线简单、选择性好，兼具高纯度和高收率，且反应原料易得，成本低廉，反应温和，安全性高，更容易实现2-氯-5-甲基吡啶的规模化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
步骤1、将3-氨基-5-甲基吡啶(1mol，108.14g)、三氯化铁(0.001mol，0.16g)和有机溶剂(324.42mL)混合均匀，降温至10℃，通入氯气(0.49mol)反应2h，反应结束后，脱除多余的氯化氢，水洗精馏得2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶，收率为96％；其中，有机溶剂为体积比1:1的N,N-二甲基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液；
步骤2、将2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶(1mol，142.58g)、四丁基溴化铵(0.11g)和质量浓度为48％的硫酸溶液(142.58mL)混合均匀，于-8℃下加入质量浓度为28％的亚硝酸钠水溶液(261.71g)反应1.8h，其中，亚硝酸钠水溶液加入时间控制在30min，反应结束后，于32℃下在反应液中加入复合催化剂(0.11g)反应2h，反应完毕后用二氯乙烷萃取2-3次，精制得2-氯-5-甲基吡啶，纯度为99.9％，收率为92.8％，两步总收率为89.1％；其中，复合催化剂为质量比1:0.66的铜单质和氧化铜的混合物。
实施例2
步骤1、将3-氨基-5-甲基吡啶(1mol，108.14g)、三氯化铁(0.002mol，0.32g)和有机溶剂(540.7mL)混合均匀，降温至0℃，通入氯气(0.55mol)反应2.5h，反应结束后，脱除多余的氯化氢，水洗精馏得2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶，收率为95.9％；其中，有机溶剂为体积比1:2的N,N-二甲基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液；
步骤2、将2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶(1mol，142.58g)、四丁基氯化铵(0.29g)和质量浓度为50％的硫酸溶液(171.09mL)混合均匀，于-12℃下加入质量浓度为30％的亚硝酸钠水溶液(275.98g)反应2h，其中，亚硝酸钠水溶液加入时间控制在30min，反应结束后，于28℃下在反应液中加入复合催化剂(0.29g)反应0.5h，反应完毕后用二氯乙烷萃取2-3次，精制得2-氯-5-甲基吡啶，纯度为99.8％，收率为91.3％，两步总收率为87.6％；其中，复合催化剂为质量比1:1.5的铜单质和氧化铜的混合物。
实施例3
步骤1、将3-氨基-5-甲基吡啶(1mol，108.14g)、三氯化铁(0.001mol，0.16g)和有机溶剂(430mL)混合均匀，降温至8℃，通入氯气(0.5mol)反应2.2h，反应结束后，脱除多余的氯化氢，水洗精馏得2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶，收率为95.4％；其中，有机溶剂为体积比1:3的N,N-二甲基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液；
步骤2、将2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶(1mol，142.58g)、苄基三乙基氯化铵(0.20g)和质量浓度为49％的硫酸溶液(162mL)混合均匀，于-10℃下加入质量浓度为30％的亚硝酸钠水溶液(261.71g)反应2h，其中，亚硝酸钠水溶液加入时间控制在30min，反应结束后，于30℃下在反应液中加入复合催化剂(0.20g)反应1h，反应完毕后用二氯乙烷萃取2-3次，精制得2-氯-5-甲基吡啶，纯度为99.7％，收率为90.2％，两步总收率为86.1％；其中，复合催化剂为质量比1:1的铜单质和氧化铜的混合物。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于：步骤1中，将二氯乙烷替换为等量的甲醇，其余原料和步骤与实施例1相同；
步骤1中制备的2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶的收率为82.6％，2-氯-5-甲基吡啶的纯度为96.8％，两步总收率为76.7％。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于：步骤1中，将二氯乙烷替换为等量的N,N-二甲基甲酰胺，其余原料和步骤与实施例1相同；
步骤1中制备的2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶的收率为80.6％，2-氯-5-甲基吡啶的纯度为95.2％，两步总收率为74.8％。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于：步骤1中，将N,N-二甲基甲酰胺替换为等量的二氯乙烷，其余原料和步骤与实施例1相同；
步骤1中制备的2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶的收率为81.6％，2-氯-5-甲基吡啶的纯度为96.7％，两步总收率为75.7％。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于：步骤2中，将铜单质替换为等量的氧化铜，其余原料和步骤与实施例1相同；
步骤2中制备的2-氯-5-甲基吡啶的收率为82.5％，2-氯-5-甲基吡啶的纯度为92.2％，两步总收率为79.2％。
对比例5
本对比例与实施例1的区别在于：步骤2中，将氧化铜替换为等量的铜单质，其余原料和步骤与实施例1相同；
步骤2中制备的2-氯-5-甲基吡啶的收率为83.1％，2-氯-5-甲基吡啶的纯度为94.3％，两步总收率为79.8％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、有机溶剂中，以可溶性铁盐为催化剂，3-氨基-5-甲基吡啶和氯化剂进行氯化反应，得2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶；
步骤2、在相转移催化剂的作用下，将所述2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶和酸溶液混合均匀，加入亚硝酸盐水溶液进行偶氮反应，反应结束后在反应液中加入复合催化剂进行脱氨反应，得2-氯-5-甲基吡啶；
其中，步骤1中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液；
步骤2中，所述复合催化剂为铜单质和氧化铜的混合物。
2.如权利要求1所述的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
步骤1、将3-氨基-5-甲基吡啶、可溶性铁盐和有机溶剂混合均匀，于0℃～10℃下加入氯化剂进行氯化反应，水洗精馏，得2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶；
步骤2、将2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶、相转移催化剂和酸溶液混合均匀，于-12℃～-8℃下加入亚硝酸盐水溶液进行偶氮反应，反应结束后，于28℃～32℃下在反应液中加入复合催化剂进行脱氨反应，萃取，得2-氯-5-甲基吡啶。
3.如权利要求2所述的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述可溶性铁盐为三氯化铁。
4.如权利要求2所述的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述有机溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和二氯乙烷的体积比为1:(1-3)。
5.如权利要求2所述的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述氯化剂为氯气。
6.如权利要求2所述的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述3-氨基-5-甲基吡啶和可溶性铁盐的摩尔比为1:(0.001-0.002)；和/或
步骤1中，所述3-氨基-5-甲基吡啶和有机溶剂的质量体积比为1g:(3-5)mL；和/或
步骤1中，所述3-氨基-5-甲基吡啶和氯化剂的摩尔比为1:(0.49-0.55)；和/或
步骤1中，所述氯化反应的时间为2h-2.5h。
7.如权利要求2所述的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三乙基溴化铵中至少一种；和/或
步骤2中，所述酸溶液为质量浓度为48％-50％的硫酸溶液；和/或
步骤2中，所述亚硝酸盐水溶液的质量浓度为28％-30％；和/或
步骤2中，所述复合催化剂中铜单质和氧化铜的质量比为1:(0.66-1.5)。
8.如权利要求2所述的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶和相转移催化剂的质量比为1:(0.001-0.002)；和/或
步骤2中，所述2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶和酸溶液的质量体积比为1g:(1-1.2)mL；和/或
步骤2中，所述2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶和亚硝酸盐水溶液中亚硝酸盐的摩尔比为1:(1-1.2)；和/或
步骤2中，所述2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶和复合催化剂的质量比为1:(0.001-0.002)。
9.如权利要求2所述的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述偶氮反应的时间为1.8h-2h。
10.如权利要求2所述的2-氯-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述脱氨反应的时间为0.5h-2h。
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