CN106279003A - 一种2‑氯‑5‑甲基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑5‑甲基吡啶的制备方法，属于有机化学领域。该方法以2‑氨基‑5‑甲基吡啶为原料，在酰氯存在下，与氯化亚硝酰反应得到2‑氯‑5‑甲基吡啶。本发明生产工艺简便，收率高，以2‑氨基‑5‑甲基吡啶计收率可达到94％。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
背景技术
2-氯-5-甲基吡啶是一种重要的医药、农药中间体。它可用于生产抗艾滋病药替拉那韦(Tipranavir)等医药。也可用于生产吡虫啉(imidacloprid)、吡虫清(acetamiprid)等高效、广谱、安全、作用机理新颖的杀虫剂。
2-氯-5-甲基吡啶现有的合成方法主要有的3-甲基吡啶直接氯化法、3-甲基吡啶氧化氯化法、2-氨基-5-甲基吡啶氯化法、以及环合氯化法等。
桑德迈尔反应(Sandmeyer Reaction)，是一种制备氯代芳烃常见而重要的方法。该方法通过芳胺和亚硝酸盐及过量的盐酸反应生成芳香重氮盐，再在氯化亚铜的催化下得到氯代芳烃。此方法操作简便，但是选择性不高，有副产羟基化合物生成，后处理不易，三废多。
美国专利US5283338改进了传统的桑德迈尔反应来制备2-氯-5-甲基吡啶。将氯化亚硝酰和氯化氢气体通入到2-氨基-5-甲基吡啶的水或盐酸溶液中，反应制得2-氯-5-甲基吡啶。该方法规避了重金属铜盐，但是收率仅83.9％，同时副产2-羟基-5-甲基吡啶。
发明内容
本发明的目的是克服现有2-氨基-5-甲基吡啶合成2-氯-5-甲基吡啶技术中收率偏低的问题，提供一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，该方法以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，在酰氯存在下，与氯化亚硝酰反应得到2-氯-5-甲基吡啶。
在一些实施方案中：2-氨基-5-甲基吡啶与氯化亚硝酰摩尔比为1∶0.1～10；优选：2-氨基-5-甲基吡啶与氯化亚硝酰摩尔比优选为1∶1～1.5；最优选：2-氨基-5-甲基吡啶与氯化亚硝酰摩尔比最优选为1∶1.1～1.3。
在一些实施方案中：所述的酰氯选自亚硫酰氯、硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯乙酰氯、含碳低于5的烷基酰氯中至少一种。
优选地：所述的酰氯选自三氯氧磷、草酰氯和乙酰氯中的至少一种。
在一些实施方案中：2-氨基-5-甲基吡啶与酰氯的摩尔比为1∶0.1～10；优选：2-氨基-5-甲基吡啶与酰氯的摩尔比为1∶0.2～1.5；最优选：2-氨基-5-甲基吡啶与酰氯的摩尔比为1∶0.5～0.7。
在一些实施方案中：反应溶剂选自脂肪族或芳香族烃类或卤代烃。优选：反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯、对氯三氟甲苯、甲苯和二甲苯中的至少一种。最优选：反应溶剂选自二氯甲烷、对氯三氟甲苯和甲苯中的至少一种。
在一些实施方案中：反应温度为-60～120℃；优选反应温度为-10～80℃；最优选反应温度为30～40℃。
在一些实施方案中：反应压力为0.01～1MPa，优选常压反应。
在一些实施方案中：2-氨基-5-甲基吡啶与溶剂的质量比为1∶0.1～50；优选：2-氨基-5-甲基吡啶与溶剂的质量比优选为1∶5～15。
有益效果
本发明技术方案中由于非水溶剂和酰氯的存在，抑制了副产2-羟基-5-甲基吡啶的生成，从而提高了产物2-氯-5-甲基吡啶的收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g(0.1mol)，搅拌溶解后，滴加三氯氧磷9.2g(0.06mol)，用时20分钟。滴加完毕，通入氯化亚硝酰7.9g(0.12mol)，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟。反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol)，收率94％，纯度99％。
实施例2
室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷100g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g(0.1mol)，搅拌溶解。滴加三氯氧磷7.65g(0.05mol)，同时通入氯化亚硝酰7.9g(0.12mol)，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟。反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶11.9g(0.093mol)，收率93％，纯度99％。
实施例3
溶剂由二氯甲烷替换为对氯三氟甲苯，反应温度提高到70～80℃，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol)，收率94％，纯度99％。
实施例4
溶剂由二氯甲烷替换为甲苯，反应温度提高到-10～0℃，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol)，收率94％，纯度99％。
实施例5
酰氯由三氯氧磷替换为乙酰氯4.7g(0.06mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶11.7g(0.092mol)，收率92％，纯度99％。
实施例6
酰氯由三氯氧磷替换为草酰氯6.4g(0.05mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶11.9g(0.093mol)，收率93％，纯度99.9％。
实施例7
三氯氧磷用量增加为3.1g(0.02mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol)，收率94％，纯度99％。
实施例8
三氯氧磷用量增加为22.9g(0.15mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol)，收率94％，纯度99％。
实施例9
氯化亚硝酰用量调整为6.6g(0.1mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶11.9g(0.093mol)，收率93％，纯度99％。
实施例10
氯化亚硝酰用量调整为9.8g(0.15mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol)，收率94％，纯度99％。
Claims (10)
1.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，在酰氯存在的条件下，与氯化亚硝酰反应得到2-氯-5-甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：2-氨基-5-甲基吡啶与氯化亚硝酰摩尔比为1∶0.1～10；优选：2-氨基-5-甲基吡啶与氯化亚硝酰摩尔比优选为1∶1～1.5；最优选：2-氨基-5-甲基吡啶与氯化亚硝酰摩尔比最优选为1∶1.1～1.3。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的酰氯选自亚硫酰氯、硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯乙酰氯和含碳原子个数低于5的烷基酰氯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酰氯选自三氯氧磷、草酰氯和乙酰氯中的至少一种。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：2-氨基-5-甲基吡啶与酰氯的摩尔比为1∶0.1～10；优选：2-氨基-5-甲基吡啶与酰氯的摩尔比为1∶0.2～1.5；最优选：2-氨基-5-甲基吡啶与酰氯的摩尔比为1∶0.5～0.7。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自脂肪族类或芳香族烃类或卤代烃类。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯、对氯三氟甲苯、甲苯和二甲苯中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自二氯甲烷、对氯三氟甲苯和甲苯中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应温度为-60～120℃；优选反应温度为-10～80℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：反应温度为30～40℃。
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