ITMI20101015A1 - Processo one-pot per la sintesi di dalfampridine - Google Patents
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCESSO ONE-POT PER LA SINTESI DI DALFAMPRIDINEâ€
La presente riguarda un processo per la preparazione di Dalfampridine per reazione di 4-piridincarbonitrile con un agente ossidante in presenza di una base.
SFONDO DELL’INVENZIONE
La Dalfampridine (fampridine, 4-aminopiridina o 4-AP) Ã ̈ un farmaco di recente autorizzato negli USA per il miglioramento della deambulazione nei pazienti affetti da sclerosi multipla (SM). La Dalfampridine agisce bloccando i canali del potassio e aumentando il rilascio dei neurotrasmettitori alle giunzioni neuromuscolari.
La 4-aminopiridina à ̈ nota fin dal 1902 e fino ad oggi à ̈ stata sintetizzata seguendo numerose vie di sintesi.
La sintesi di Dalfampridine 1 viene descritta a partire da 4-nitro piridina ossido 2 secondo il seguente schema:
Il processo viene descritto in numerosi articoli con rese generalmente alte. Recueil 1950, 69, 468 descrive la riduzione con ferro ed acido acetico; Journal fuer Praktische Chemie 1990, 332(3), 423-424 descrive l’uso di una miscela 1:2 di titanio tetracloruro e stagno dicloruro mentre Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1959, 2, 141-145 descrive l’uso di idrogeno e nickel Raney. Sono stati descritti numerosi altri metodi di riduzione, ad esempio litio cloruro e sodioboridruro in Synthetic Communications 2000, 30(19), 3511-3515; palladio su carbone, acido acetico e sodio idrofosfito monoidrato in Gazzetta Chimica Italiana 1994, 124(9), 385-386; titanio tetracloruro in PL149935; titanio in Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) 1988, 330(1); ferro e acido acetico in Huaxue Shiji 54-8,1998, 20(4), 240-241; idrogeno/nickel in Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 2001, 32(2), 83-84; idrogeno/nickel Raney in CN 1311185; zirconio tetracloruro/sodioboridruro in Chemistry Letters 1999, (12), 1339-1340; idrogeno/palladio in Jingxi Huagong 1999, 16(4), 39-43.
Tutte le metodiche elencate prevedono nell’ultimo stadio di sintesi l’utilizzo di metalli pesanti nocivi o di metalli preziosi molto costosi, tutti incompatibili, se presenti, con un prodotto di uso farmaceutico. Molti processi noti prevedono inoltre l’utilizzo di composti pericolosi e autoinfiammabili. Il composto 2 deve inoltre essere sintetizzato per nitrazione diretta secondo lo schema:
La nitrazione viene effettuata con acido solforico e acido nitrico fumante (Recueil 1950, 69, 468). Una metodica analoga à ̈ descritta in Huaxue Shiji (1998), 20(4), 240-241.
Il processo utilizza acidi molto forti ed una metodica di nitrazione che può portare a miscele di reazione sporche difficilmente separabili da eventuali prodotti secondari di regioisomeria (Organic Chemistry, Jonathan Clayden, Nick Greeves, Stuart Warren & Peter Wothers, 1153).
Il composto 3 deve inoltre essere prodotto da piridina 4 secondo il seguente schema:
Huaxue Shiji (1998), 20(4), 240-241 descrive la reazione utilizzando acqua ossigenata e acido acetico, quindi da perossidi potenzialmente esplosivi.
La sintesi globale comporta tre stadi di sintesi, basse rese globali ed il difficile isolamento di due intermedi.
La sintesi di Dalfampridine viene inoltre descritta a partire da isonicotinammide secondo il seguente schema:
CONH2NH2
N N
5
Il processo, descritto in Journal of Chemical Technology and Biotechnology 1994, 59(3), 271-277, prevede il riarrangiamento di Hofmann utilizzando catalizzatori di trasferimento di fase. Processi simili sono descritti in CN1807415 (riarrangiamento con iodio e bromo molecolare), Xinan Minzu Daxue Xuebao, Ziran Kexueban 2004, 30(4), 425-428 e Yingyong Huaxue 2004, 21(5), 530-531 (bromo molecolare).
L’impiego di bromo molecolare può portare a sottoprodotti di bromurazione sull’anello. Infatti, le N-bromoammidi intermedie sono noti agenti bromuranti, similmente all’NBS nella reazione di Wohl-Ziegler (J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 1388).
Il composto 5 deve inoltre essere sintetizzato a partire dalla materia prima 4-piridincarbonitrile secondo il seguente schema:
Il processo à ̈ descritto in: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1997, (8), 1099-1104 (idrolisi enzimatica), US 2006 0155131 (biossido di manganese), Angewandte Chemie International Edition 2004, 43, 1576-1580 (idrossido di rutenio supportato su allumina), Tetrahedron Letters 2000, 41, 3747-3749 (trimetilsilanolato di potassio), Tetrahedron Letters 2003, 44, 4031-4033 (sodio nitrato modificato con fluoro patite), Molecules [Electronic Publication] 2000, 5(2), 118-126 (NaY zeolite), Synthetic Communications 1993, 23, 3149-3155 (perossidi), Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu 101602718 (soda a riflusso), Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) 2009, (22), 3258-3260 (Ag su idrossiapatite sotto pressione), Chemistry--A European Journal 2009, 15(35), 8695-8697 (oro, alta temperatura e microonde con basse rese), Chemistry--A European Journal 2009, 15(7), 1582-1586 (idrossido di rutenio e microonde), IN 194989 (biossido di manganese), IN 192739 (biossido di manganese), Yingyong Huaxue 2004, 21(5), 530-531 (ossido di magnesio e ossido ferrico), WO 2002055670 (catalisi enzimatica), JP 2001204485 (catalisi enzimatica), WO 9905306 (catalisi enzimatica), Synthetic Communications 1990, 20, 1445-1451 (perossidi), Energy & Fuels 1990, 4(5), 555-61 (idrolisi termica a 250°C), Tetrahedron 1989 45(11), 3299-306 (perossidi) e Journal of Biotechnology 1988, 8(1), 87-95 (idrolisi enzimatica).
Le metodologie di sintesi dell’intermedio 5 sono pertanto molteplici. Quelle che ottengono rese più elevate utilizzano composti pericolosi quali perossidi, tecnologie costose quali la catalisi enzimatica o utilizzo di composti nocivi quali metalli pesanti. In particolare, ai fini della preparazione di Dalfampridine, tutte richiedono l’isolamento del composto 5 con ulteriore perdita di resa ed appesantimento del processo.
Il composto 5 può anche essere ottenuto per reazione del composto 7 con un reagente clorurante a dare 8 e successiva reazione di quest’ultimo con ammoniaca secondo il seguente schema:
Il processo à ̈ descritto in Youji Huaxue 2006, 26(9), 1232-1238, Xinan Minzu Daxue Xuebao, Ziran Kexueban 2004, 30(4), 425-428, e Youji Huaxue 2003, 23(10), 1165-1168. Huaxue Xuebao 1986, 44(4), 417-20 descrive lo stesso processo passando attraverso un anidride mista. In entrambi i casi la tecnologia risulta molto poco efficiente, sia dal punto di vista dell’utilizzo di reattivi nocivi cloruranti, sia dal punto di vista dell’appesantimento della sintesi per l’introduzione di due ulteriori passaggi. Anche in questo caso, nell’ottica di produrre Dalfampridine, l’intermedio 5 necessita dell’ulteriore passaggio di isolamento.
Chem. Commun., 2003, 1936-1937 descrive la sintesi di 5 a partire dalla aldossima 11
11 à ̈ ottenibile attraverso l’uso di idrossilammina, che ha caratteristiche di potenziale esplosività e quindi scarsa applicabilità industriale, e da materie prime costose. Si ha inoltre l’utilizzo di catalizzatori costosi e contenti metalli pesanti.
Altre metodologie di sintesi dell’intermedio 5 sono descritte in Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2008, 47B(2), 315-318 e Chinese Chemical Letters 2007, 18(10), 1213-1217 che descrivono la sintesi a partire da 7 attraverso l’utilizzo di una tecnologia non applicabile industrialmente (microonde su stato solido).
La sintesi di Dalfampridine viene inoltre descritta da Heterocycles 1983, 20 (10), 1899-1901 a partire dall’acido idrossammico 10, composto non facilmente ottenibile dall’estere metilico 9 e idrossilammina.
La sintesi comporta tre stadi di sintesi e l’isolamento di almeno due intermedi.
La sintesi di Dalfampridine viene inoltre descritta da Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) 2009, 21, 3035-3037 a partire da 4-alopiridine 12. Industrialmente questi composti alogenati vengono prodotti da 1 ed hanno prezzo notevolmente superiore agli intermedi del tipo 5, 6 e 7
In questo processo si fa inoltre uso di catalizzatori contenenti metalli pesanti quali ossido di rame.
La sintesi di Dalfampridine viene inoltre descritta in Journal of the Chemical Society 1951, 1376 a partire dall’intermedio 13 secondo il seguente schema:
Il composto 13 non à ̈ di facile preparazione e la reazione di degradazione viene condotta a 190°C sotto flusso di ammoniaca gassosa.
US 2004/0106801 descrive una metodologia simile con rese intorno al 50%.
La sintesi di Dalfampridine con procedimenti analoghi à ̈ descritta anche in Recueil des Travaux Chimiques des Pays Bas et de la Belgique 1954, 73, 140-142, DE 566693, US 4140853, DE 3241429 .
La sintesi di Dalfampridine viene inoltre descritta in Recueil des Travaux Chimiques des Pays Bas et de la Belgique 1958, 77, 963-972 secondo il seguente schema:
La produzione di 14 prevede una solforilazione su anello che può portare a miscele di reazione sporche ed a difficili separazioni da eventuali prodotti secondari di regioisomeria (Organic Chemistry, Jonathan Clayden, Nick Greeves, Stuart Warren & Peter Wothers, 1153). La resa non risulta chiara e la reazione da 14 a 1 viene condotta a 180°C.
US 4672121 descrive la preparazione di Dalfampridine 1 seguendo il seguente schema:
CN NH
CN2NH2
N Cl N Cl N N
CONH2CONH2
6 1
15 16
Il processo ha una resa del 40% da 15 a 1 e non risulta conveniente. Tetrahedron Letters 1975, (32), 2783-6 descrive la sintesi di Dalfampridine seguendo il seguente schema:
La sintesi prevede la formazione dell’intermedio 17 attraverso l’utilizzo di azidi, la cui applicabilità industriale à ̈ limitata all’utilizzo di impianti teflonati e prevede tre stadi di sintesi a partire dal composto 7.
Infine Gazzetta Chimica Italiana 1960, 90, 903-918 propone la sintesi di Dalfampridine seguendo il seguente schema:
La materia prima 18 Ã ̈ estremamente costosa e le rese globali del processo sono basse. Viene inoltre utilizzata idrossilammina per la sintesi di 19.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si à ̈ ora trovato un processo di preparazione vantaggioso di Dalfampridine secondo il seguente schema:
Il processo dell’invenzione comprende la reazione dell’intermedio 6, largamente disponibile in commercio a prezzi molto bassi, con un agente ossidante in presenza di una base per produrre in un singolo step la Dalfampridine 1.
Come base, si impiega preferibilmente una base inorganica, ad esempio NaOH, KOH o simili.
Come reagente ossidante si impiega preferibilmente un agente in grado di produrre ione alonio, preferibilmente cloronio o bromonio, come ad esempio cloro o bromo molecolare oppure ipoclorito o ipobromito salificati con il catione di una base forte come per esempio sodio o potassio.
In tal caso, la sintesi della Dalfampridine viene effettuata in solvente polare, preferibilmente un solvente protico come l’acqua, in presenza di una base inorganica come NaOH ed un ossidante come ipoclorito di sodio.
Secondo una versione preferita dell’invenzione, il processo à ̈ eseguito come segue:
Tipicamente il 4-piridincarbonitrile 6 viene fatto reagire con 1.0 ÷ 2.0 equivalenti di ossidante, preferibilmente ipoclorito di sodio, preferibilmente 1.0 ÷ 1.5 equivalenti, in presenza di una base inorganica, preferibilmente idrossido di sodio, in quantità compresa tra 1.0 ÷ 2.5 equivalenti, preferibilmente tra 1.5 ÷ 2.0 equivalenti. La reazione à ̈ condotta in solvente protico, preferibilmente acqua alla temperatura di 20°C ÷ 100°C, preferibilmente alla temperatura di 40°C ÷ 80°C. Si impiegano 5 ÷ 25 volumi di solvente, preferibilmente 10 ÷ 20 volumi rispetto alla quantità di 4-piridincarbonitrile 6. La reazione à ̈ controllata mediante analisi HPLC utilizzando una colonna Kinetex HILIC e tampone formiato 0,1M / acetonitrile come fase eluente. Quando la reazione à ̈ terminata si può procedere all’ottenimento della Dalfampridine 1 attraverso la concentrazione del solvente fino a piccolo volume, raffreddamento a 0°C ÷ 20°C, preferibilmente a 0°C ÷ 10°C e successiva filtrazione della sospensione così ottenuta. Il solido filtrato viene essiccato sotto vuoto alla temperatura di 30°C ÷ 90°C, preferibilmente alla temperatura di 30°C ÷ 60°C. Il solido così ottenuto viene disciolto in 1 ÷ 4 volumi di solvente organico, come ad esempio acetone, preferibilmente 2 ÷ 3 volumi rispetto alla quantità di solido essiccato. La sospensione viene scaldata alla temperatura di 30°C ÷ 60°C, preferibilmente alla temperatura di 45°C ÷ 55°C e filtrata a questa temperatura. La massa liquida filtrata viene quindi concentrata a piccolo volume, raffreddata alla temperatura di 0°C ÷ 25°C, preferibilmente alla temperatura di 0°C ÷ 10°C e filtrata a questa temperatura sotto vuoto. Il solido così filtrato viene essiccato sotto vuoto alla temperatura di 25°C ÷ 55°C, preferibilmente alla temperatura di 35°C ÷ 45°C per ottenere la Dalfampridine 1.
Il processo dell’invenzione à ̈ particolarmente vantaggioso in quanto à ̈ condotto molto semplicemente in un unico stadio, senza l’isolamento di nessun intermedio ed a partire da materie prime a basso costo. La sintesi segue inoltre il principio della green chemistry, essendo eseguita totalmente in acqua, utilizzando reagenti blandi e non nocivi ed un solo solvente di classe 3 per la ricristallizzazione del prodotto finale.
L’invenzione à ̈ illustrata in dettaglio nei seguenti esempi.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1: Dalfampridine (1)
Ad una soluzione di 4-piridincarbonitrile (6) (1 g, 0,0096 mol) in acqua (15 ml), si gocciola a 35-40°C sotto agitazione una soluzione di NaOCl (6,5 g, 0,0096 mol) e poi una di NaOH (1,9 g, 0,014 mol). Si scalda poi a 65-70°C per 1 h e si controlla tramite HPLC. A reazione terminata si concentra fino ad un peso di 8 g, si lascia sotto agitazione a 0-5°C per 15’ e si filtra. Il solido così ottenuto viene essiccato sotto vuoto a 50°C per 16 h. Il solido essiccato viene quindi lasciato sotto agitazione in acetone (9 ml) a 50-55°C per 15’. Si filtra sotto vuoto e la soluzione limpida viene concentrata fino ad un peso di 1,2 g e lasciata sotto agitazione a 0-5°C per 30’. Si filtra sotto vuoto e si essicca a pressione ridotta a 40-45°C ottenendo 0,74 g (81,9%) di solido bianco cristallino.
Esempio 2: Dalfampridine (1)
Ad una soluzione di 4-piridincarbonitrile (6) (10 g, 0,096 mol) in acqua (140 ml), si gocciola a 40-45°C sotto agitazione una soluzione di NaOCl (65 g, 0,096 mol) e NaOH (23,1 g, 0,173 mol). Si scalda poi a 65-70°C per 1 h e si controlla tramite HPLC. A reazione terminata si concentra fino ad un peso di 70 g, si lascia sotto agitazione a 0-5°C per 30’ e si filtra. Il solido così ottenuto viene essiccato sotto vuoto a 50°C per 16 h. Il solido essiccato viene quindi lasciato sotto agitazione in acetone (80 ml) a 50-55°C per 15’. Si filtra sotto vuoto e la soluzione limpida viene concentrata fino ad un peso di 12 g e lasciata sotto agitazione a 0-5°C per 1 h. Si filtra sotto vuoto e si essicca a pressione ridotta a 40-45°C ottenendo 8,2 g (90,8%) di solido bianco cristallino.
GC-MS (EI) m/z = 94
<1>H-NMR (in MeOH-d4) (chemical shifts espressi in ppm rispetto al segnale TMS): 4.96 (2H, s, NH2); 6.48 (2H, d, J = 4.9 Hz, aromatici); 7.88 (2H, d, J = 4.9 Hz, aromatici).
<13>C-NMR (in MeOH-d4) (ppm): 110.8 (2 CH aromatici); 150.2 (2 CH aromatici), 157.3 (CNH2).
FT-IR (UATR, cm<-1>): 3434, 3301, 3074, 1921, 1646, 1595, 1506, 1436, 1333,1269, 1216, 989, 820.
p.f.: 158°C.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di Dalfampridine per reazione di 4-piridincarbonitrile con un agente ossidante in presenza di una base: .
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la base à ̈ una base inorganica.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui la base à ̈ NaOH o KOH.
- 4. Processo secondo una o più delle rivendicazioni 1-3 in cui l’agente ossidante produce ioni alonio.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui l’agente ossidante à ̈ scelto fra cloro o bromo molecolare oppure ipoclorito o ipobromito salificati con il catione di una base forte, preferibilmente sodio o potassio.
- 6. Processo secondo una o più delle rivendicazioni 1-5 in cui la reazione à ̈ effettuata in solvente polare.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 6 in cui il solvente à ̈ acqua.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione viene effettuata in acqua, l’agente ossidante à ̈ ipoclorito di sodio e la base à ̈ NaOH.
- 9. Processo secondo una o più delle rivendicazioni 1-8 caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata one-pot.
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Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102442942A (zh) * | 2010-10-08 | 2012-05-09 | 天津和美生物技术有限公司 | 4-氨基吡啶的多晶型物及其制备和应用 |
CN102993144B (zh) * | 2012-12-07 | 2016-04-13 | 青岛前线生物工程有限公司 | 4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺 |
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CN107963990A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-04-27 | 沧州临港亚诺化工有限公司 | 一种一步法制备3-氨基吡啶的方法 |
CN108840820B (zh) * | 2018-07-25 | 2020-04-21 | 安徽星宇化工有限公司 | 一步合成4-氨基吡啶的方法 |
CN114516833A (zh) * | 2022-03-14 | 2022-05-20 | 江苏梦得新材料科技有限公司 | 一种4-氨基吡啶的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0192003A1 (en) * | 1985-01-16 | 1986-08-27 | Nepera, Inc. | Preparation of 4-substituted pyridines and quaternary pyridine salts useful therefor |
US6369230B1 (en) * | 1997-08-01 | 2002-04-09 | Reilly Industries, Inc. | Supernucleophilic 4-substituted-pyridine catalysts, and processes useful for preparing same |
US20060155131A1 (en) * | 2003-03-20 | 2006-07-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for conversion of cyanopyridines to nicotinamides and catalyst therefor, process for preparing said catalyst |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE566693C (de) | 1931-04-28 | 1932-12-19 | Ernst Koenigs Dr | Verfahren zur Darstellung von Pyridinderivaten |
US4140853A (en) | 1975-04-18 | 1979-02-20 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of aminopyridines |
DE3241429A1 (de) | 1982-11-05 | 1984-05-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 4-aminopyridinen |
ES2190098T3 (es) | 1997-07-22 | 2003-07-16 | Lonza Ag | Procedimiento para la preparacion de amidas. |
JP2001204485A (ja) | 2000-01-27 | 2001-07-31 | Showa Denko Kk | 微生物によるカルボニル化合物の製法 |
CN1311185A (zh) | 2000-03-03 | 2001-09-05 | 山东新华制药股份有限公司 | 4-氨基吡啶及衍生物的制备方法 |
ES2319875T3 (es) | 2001-01-09 | 2009-05-14 | Lonza Ag | Procedimiento microbiologico para la producion de amidas. |
EP1424328B1 (en) | 2002-11-28 | 2005-11-09 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing 4-dimethyl amino pyridine (4-DMAP) |
CN1319947C (zh) | 2005-01-21 | 2007-06-06 | 北京化工大学 | 一种4-氨基吡啶的制备方法 |
-
2010
- 2010-06-08 IT ITMI2010A001015A patent/IT1400395B1/it active
-
2011
- 2011-06-03 EP EP20110168652 patent/EP2394994B1/en active Active
- 2011-06-03 ES ES11168652T patent/ES2401377T3/es active Active
- 2011-06-07 US US13/154,866 patent/US8877935B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0192003A1 (en) * | 1985-01-16 | 1986-08-27 | Nepera, Inc. | Preparation of 4-substituted pyridines and quaternary pyridine salts useful therefor |
US6369230B1 (en) * | 1997-08-01 | 2002-04-09 | Reilly Industries, Inc. | Supernucleophilic 4-substituted-pyridine catalysts, and processes useful for preparing same |
US20060155131A1 (en) * | 2003-03-20 | 2006-07-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for conversion of cyanopyridines to nicotinamides and catalyst therefor, process for preparing said catalyst |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YANG YUAN-YUAN ET AL: "Improved synthesis of 4-aminopyridine", CHINESE JOURNAL OF APPLIED CHEMISTRY - YINGYONG HUAXUE, KEXUE CHUBANSHE, CN, vol. 21, no. 5, 1 May 2004 (2004-05-01), pages 530 - 531, XP009140564, ISSN: 1000-0518 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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EP2394994A1 (en) | 2011-12-14 |
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