CN115010657B - 一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种连续流制备2‑氯‑5‑甲基吡啶的方法，所述方法包括如下步骤：(1)混合吡啶氧化物‑有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液，得到成盐液；(2)成盐液与氯化氢混合，得到氯化反应液；步骤(1)所述氯化剂溶液中的氯化剂包括光气、双光气、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯或三聚氰酰氯中的任意一种或至少两种的组合。本发明提供的制备方法使用氯化氢进行氯化反应，且将吡啶氧化物、有机氮碱以及氯化剂以溶液的形式混合，较传统釜式间歇合成方法，提高了合成过程中产品的质量稳定性，且2‑氯‑5‑甲基吡啶的产能与收率较高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种化合物的合成方法，尤其涉及一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。
背景技术
2-氯-5-甲基吡啶是一种具有较高应用价值的有机中间体，广泛应用于农药、医药、精细化工等领域，是新型高效农药吡虫啉和吡虫清的关键中间体，也是这一类农药分子中最具杀虫活性的组分。
按起始原料分类，2-氯-5-甲基吡啶的合成方法包括3-甲基吡啶法、戊烯衍生物法和丙醛与含氮有机物法。3-甲基吡啶法合成法会生成副产2-氯-3-甲基吡啶，但随着分离技术的发展，现已能分离纯度较高的2-氯-5-甲基吡啶和2-氯-3-甲基吡啶，且2-氯-3-甲基吡啶也是一种重要的农药中间体，因此以3-甲基吡啶为原料经氧化、氯化合成2-氯-5-甲基吡啶是一条合理的工艺路线。
US4897488公开了一种以3-甲基吡啶氧化物为起始原料，二氯甲烷为溶剂，三氯氧磷协同三乙胺于-10℃反应制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，收率最高可达到81％，但该方法在工业生产过程会产生大量难以处理的含磷废水。
US5010201公开了一种以3-甲基吡啶氧化物为起始原料，二异丙胺、二氯甲烷为溶剂，氯化磷酰胺为氯化剂制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，但该方法收率仅57-68％，同时原料氯化磷酰胺制备步骤繁琐，难以实现规模化生产。
以上传统的3-甲基吡啶氧化物合成2-氯-5-甲基吡啶工艺，均采用间歇釜式工艺进行产物合成，工艺所需釜式反应器数量较多，反应温度低(-5℃至-10℃)，但3-甲基吡啶氧化物各步反应均为强放热反应，反应绝热温升超过100℃，需要深冷盐水作为冷媒介质，因此传统的间歇釜式合成方法本质安全度低，还存在冷媒能耗较高、反应停留时间长、单位产能低的缺点。
因此，针对现有技术的不足，需要提供一种合成效率高、冷媒消耗少且单位产能较高的制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，较传统釜式间歇合成方法，所述方法合成效率高、冷媒消耗少且2-氯-5-甲基吡啶的产能与收率较高，且工艺本质安全度高。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)混合吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液，得到成盐液；
(2)成盐液与氯化氢混合，得到氯化反应液。
本发明提供的制备方法的主要反应方程式如下：
其中R表示C原子数≥1的烷烃和/或芳香烃，例如可以是甲烷、乙烷、丙烷或丁烷中的任意一种或至少两种的组合，典型但非限制性的组合包括甲烷与乙烷的组合，乙烷与丙烷的组合，丙烷与丁烷的组合，甲烷、乙烷与丙烷的组合，或甲烷、乙烷、丙烷与丁烷的组合。
本发明提供的方法使用氯化氢进行氯化反应，且将吡啶氧化物、有机氮碱以及氯化剂以溶液的形式混合，提高了合成过程中产品的质量稳定性，且2-氯-5-甲基吡啶的产能与收率较高。
优选地，步骤(1)所述氯化剂溶液中的氯化剂包括光气、双光气、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯或三聚氰酰氯中的任意一种或至少两种的组合，典型但非限制性的组合包括光气与双光气的组合，三光气与亚硫酰氯的组合，硫酰氯与三聚氰酰氯的组合，光气、双光气与三光气的组合，亚硫酰氯、硫酰氯与三聚氰酰氯的组合，光气、双光气、硫酰氯与三聚氰酰氯的组合，或光气、双光气、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯与三聚氰酰氯的组合，优选为光气和/或三光气。
优选地，步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的吡啶氧化物包括3-甲基吡啶氧化物。
优选地，步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的有机氮碱包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二甲基苄胺或二异丙胺中的任意一种或至少一种的组合，典型但非限制性的组合包括三甲胺与三乙胺的组合，三丙胺与三丁胺的组合，N,N-二甲基苄胺与二异丙胺的组合，三甲胺、三乙胺与三丙胺的组合，三丙胺、三丁胺与N,N-二甲基苄胺的组合，三甲胺、三乙胺、三丙胺与二异丙胺的组合，或三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二甲基苄胺与二异丙胺的组合，优选为三甲胺。
优选地，步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯化苯或二氯苯中的任意一种或至少两种的组合，典型但非限制性的组合包括二氯甲烷与氯仿的组合，氯仿与二氯乙烷的组合，氯化苯与二氯苯的组合，二氯甲烷、氯仿与二氯乙烷的组合，氯仿、氯化苯与二氯苯的组合，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷与氯化苯的组合，或二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯化苯与二氯苯的组合，优选为二氯甲烷。
优选地，步骤(1)所述氯化剂溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯化苯或二氯苯中的任意一种或至少两种的组合，典型但非限制性的组合包括二氯甲烷与氯仿的组合，氯仿与二氯乙烷的组合，氯化苯与二氯苯的组合，二氯甲烷、氯仿与二氯乙烷的组合，氯仿、氯化苯与二氯苯的组合，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷与氯化苯的组合，或二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯化苯与二氯苯的组合，优选为二氯甲烷。
优选地，步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂，与氯化剂溶液中的溶剂相同。
优选地，步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中，吡啶氧化物的浓度为1-20wt％，例如可以说1wt％、3wt％、5wt％、6wt％、8wt％、10wt％、12wt％、15wt％、16wt％、18wt％或20wt％，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为5-15wt％。
优选地，步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中，有机氮碱与吡啶氧化物的摩尔比为(1-4):1，例如可以是1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1或4:1，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为(2-3):1。
优选地，步骤(1)所述氯化剂溶液的浓度为10-50wt％，例如可以是10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％或50wt％，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为20-30wt％。
优选地，步骤(1)所述成盐液中，氯化剂与吡啶氧化物的摩尔比为(0.1-3):1，例如可以是0.1:1、0.3:1、0.5:1、0.6:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.1:1、2.4:1、2.5:1、2.7:1、2.8:1或3:1，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为(0.9-1.5):1。
优选地，步骤(2)所述氯化氢与吡啶氧化物的摩尔比为1:(1-8)，例如可以是1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为1:(3-5)。
优选地，步骤(1)所述混合的温度为10-100℃，例如可以是10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为30-50℃。
优选地，步骤(1)所述混合的时间为5-30s，例如可以是5s、7s、10s、15s、20s、25s或30s，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为7-20s。
优选地，步骤(2)所述混合的温度为10-200℃，例如可以是10℃、30℃、50℃、60℃、80℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、180℃或200℃，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为110-130℃。
优选地，步骤(2)所述混合时的体系压力为0.2-3MPa，例如可以是0.2MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.8MPa、1MPa、1.2MPa、1.5MPa、1.6MPa、1.8MPa、2MPa、2.5MPa或3MPa，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为0.3-1MPa。
优选地，本发明步骤(2)所述氯化氢为氯化氢气体。通过控制氯化氢供给装置的减压阀以及混合所用设备的出口背压阀，能够实现混合时体系压力的调节，从而将步骤(2)所述混合的压力控制为0.2-3MPa。
优选地，步骤(2)所述混合的时间为30-300s，例如可以是30s、40s、50s、60s、80s、100s、120s、150s、160s、180s、200s、210s、240s、250s、270s、280s或300s，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为150-200s。
优选地，步骤(1)所述混合在第一微通道反应器中进行。
作为本发明提供的优选技术方案，步骤(1)所述混合在第一微通道反应器中进行时，步骤(1)所述混合的时间为物料在第一微通道反应器内的停留时间。
优选地所述第一微通道反应器的有效体积为1-200mL，例如可以是1mL、5mL、10mL、20mL、30mL、40mL、50mL、60mL、70mL、80mL、100mL、120mL、150mL、160mL、180mL或200mL，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为5-50mL。
优选地，步骤(2)所述混合在第二微通道反应器中进行。
作为本发明提供的优选技术方案，步骤(1)所述混合在第二微通道反应器中进行时，步骤(1)所述混合的时间为物料在第二微通道反应器内的停留时间。
优选地所述第二微通道反应器的有效体积为1-200mL，例如可以是1mL、5mL、10mL、20mL、30mL、40mL、50mL、60mL、70mL、80mL、100mL、120mL、150mL、160mL、180mL或200mL，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用，优选为5-50mL。
本发明不对第一微通道反应器以及第二微通道反应器的具体型号进行限定，只要满足有效容积为1-200mL，且使物料的停留时间符合混合要求即可。
传统的釜式间歇工艺存在反应放热量大、本质安全度低、冷媒能耗大、催化剂及氯化剂用量高、停留时间长且反应收率低等缺陷，本发明在微通道反应器内进行吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液混合，以及氯化氢与成盐液的混合，能够利用微通道反应器的强换热能力，使步骤(1)的混合温度在传统釜式间歇工艺的基础上提升40-50℃，反应温度更加适宜且能够显著降低换热能耗；同时物料在微通道反应器中的混合效果好，不存在返混现象，能够有效抑制副反应的发生，减少异构体2-氯-3-甲基吡啶的生成，提高了主产物的收率和选择性；在微通道反应器内进行反应还具有工艺流程简单、单位产能大，利于产业化转化与推广的特点；再者由于反应器的持液量小，能够显著降低反应风险，提高生产工艺的本质安全度。
本发明中，利用第一微通道反应器进行步骤(1)所述混合时，通过本领域常规的输送装置将吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液，以及氯化剂溶液分别通入第一微通道反应器中进行混合反应，经过一定的停留时间，得到成盐液。
本发明中，利用第二微通道反应器进行步骤(2)所述混合时，通过本领域常规的输送装置将成盐液以及氯化氢气体通入第二微通道反应器，通过减压阀与质量流量计控制氯化氢气体的流量，通过背压阀控制第二微通道反应器内的体系压力，经过一定的停留时间，得到氯化反应液。
作为本发明所述方法的优选技术方案，所述方法包括如下步骤：
(1)在有效体积为1-200mL的第一微通道反应器中，于10-100℃混合吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液，停留时间为5-30s，得到成盐液；
(2)在有效体积为1-200mL的第二微通道反应器中，成盐液与氯化氢于10-200℃且体系压力为0.2-3MPa的条件下混合，停留时间为30-300s，得到氯化反应液；
步骤(1)所述氯化剂溶液中的氯化剂包括光气、双光气、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯或三聚氰酰氯中的任意一种或至少两种的组合；氯化剂溶液的浓度为10-50wt％；
步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的吡啶氧化物包括3-甲基吡啶氧化物，浓度为1-20wt％；有机氮碱包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二甲基苄胺或二异丙胺中的任意一种或至少一种的组合；有机氮碱与吡啶氧化物的摩尔比为(1-4):1；
步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯化苯或二氯苯中的任意一种或至少两种的组合；
步骤(1)所述成盐液中，氯化剂与吡啶氧化物的摩尔比为(0.1-3):1；
步骤(2)所述氯化氢与吡啶氧化物的摩尔比为1:(1-8)。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的方法使用氯化氢进行氯化反应，且将吡啶氧化物、有机氮碱以及氯化剂以溶液的形式混合，提高了合成过程中的产品质量稳定性，且产品产能与收率较高；
(2)作为进一步优选的技术效果，本发明在微通道反应器内进行吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液的混合，以及氯化氢与成盐液的混合，能够利用微通道反应器的强换热能力，使混合温度在传统釜式间歇反应的基础上提升40-50℃，反应温度更加适宜且能够显著降低换热能耗；同时物料在微通道反应器中的混合效果好，不存在返混现象，能够有效抑制副反应的发生，减少异构体2-氯-3-甲基吡啶的生成，提高了主产物的收率和选择性；在微通道反应器内进行反应还具有工艺流程简单、单位产能大，利于产业化转化与推广的特点；再者由于反应器的持液量小，能够显著降低反应风险，提高了生产的工艺的本质安全度。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在有效体积为30mL的第一微通道反应器中，于40℃混合吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液，停留时间为15s，得到成盐液；利用第一微通道反应器进行所述混合时，通过计量泵将吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液，以及氯化剂溶液分别通入第一微通道反应器中进行混合反应，经过一定的停留时间，得到成盐液；
(2)在有效体积为30mL的第二微通道反应器中，成盐液与氯化氢于120℃且体系压力为0.6MPa的条件下混合，停留时间为180s，得到氯化反应液；利用第二微通道反应器进行所述混合时，通过计量泵将成盐液以及氯化氢气体通入第二微通道反应器，通过减压阀与质量流量计控制氯化氢气体的流量，通过背压阀控制第二微通道反应器内的体系压力，经过一定的停留时间，得到氯化反应液；
步骤(1)所述氯化剂溶液中的氯化剂为光气；氯化剂溶液的浓度为25wt％；所述氯化剂溶液中的溶剂为二氯甲烷；
步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的吡啶氧化物为3-甲基吡啶氧化物，浓度为9.1wt％；有机氮碱为三甲胺；有机氮碱与吡啶氧化物的摩尔比为2.5:1；步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂为二氯甲烷；
步骤(1)所述成盐液中，氯化剂与吡啶氧化物的摩尔比为1.2:1；
步骤(2)所述氯化氢与吡啶氧化物的摩尔比为1:4。
实施例2
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在有效体积为50mL的第一微通道反应器中，于30℃混合吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液，停留时间为20s，得到成盐液；利用第一微通道反应器进行所述混合时，通过计量泵将吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液，以及氯化剂溶液分别通入第一微通道反应器中进行混合反应，经过一定的停留时间，得到成盐液；
(2)在有效体积为50mL的第二微通道反应器中，成盐液与氯化氢于110℃且体系压力为1MPa的条件下混合，停留时间为200s，得到氯化反应液；利用第二微通道反应器进行所述混合时，通过计量泵将成盐液以及氯化氢气体通入第二微通道反应器，通过减压阀与质量流量计控制氯化氢气体的流量，通过背压阀控制第二微通道反应器内的体系压力，经过一定的停留时间，得到氯化反应液；
步骤(1)所述氯化剂溶液中的氯化剂为光气；氯化剂溶液的浓度为20wt％；所述氯化剂溶液中的溶剂为二氯甲烷；
步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的吡啶氧化物为3-甲基吡啶氧化物，浓度为5wt％；有机氮碱为三甲胺；有机氮碱与吡啶氧化物的摩尔比为3:1；步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂为二氯甲烷；
步骤(1)所述成盐液中，氯化剂与吡啶氧化物的摩尔比为0.9:1；
步骤(2)所述氯化氢与吡啶氧化物的摩尔比为1:3。
实施例3
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在有效体积为5mL的第一微通道反应器中，于50℃混合吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液，停留时间为7s，得到成盐液；利用第一微通道反应器进行所述混合时，通过计量泵将吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液，以及氯化剂溶液分别通入第一微通道反应器中进行混合反应，经过一定的停留时间，得到成盐液；
(2)在有效体积为5mL的第二微通道反应器中，成盐液与氯化氢于130℃且体系压力为0.3MPa的条件下混合，停留时间为150s，得到氯化反应液；利用第二微通道反应器进行所述混合时，通过计量泵将成盐液以及氯化氢气体通入第二微通道反应器，通过减压阀与质量流量计控制氯化氢气体的流量，通过背压阀控制第二微通道反应器内的体系压力，经过一定的停留时间，得到氯化反应液；
步骤(1)所述氯化剂溶液中的氯化剂为光气；氯化剂溶液的浓度为30wt％；所述氯化剂溶液中的溶剂为二氯甲烷；
步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的吡啶氧化物为3-甲基吡啶氧化物，浓度为15wt％；有机氮碱为三甲胺；有机氮碱与吡啶氧化物的摩尔比为2:1；步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂为二氯甲烷；
步骤(1)所述成盐液中，氯化剂与吡啶氧化物的摩尔比为1.5:1；
步骤(2)所述氯化氢与吡啶氧化物的摩尔比为1:5。
实施例4
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在有效体积为200mL的第一微通道反应器中，于10℃混合吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液，停留时间为30s，得到成盐液；利用第一微通道反应器进行所述混合时，通过计量泵将吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液，以及氯化剂溶液分别通入第一微通道反应器中进行混合反应，经过一定的停留时间，得到成盐液；
(2)在有效体积为200mL的第二微通道反应器中，成盐液与氯化氢于10℃且体系压力为3MPa的条件下混合，停留时间为300s，得到氯化反应液；利用第二微通道反应器进行所述混合时，通过计量泵将成盐液以及氯化氢气体通入第二微通道反应器，通过减压阀与质量流量计控制氯化氢气体的流量，通过背压阀控制第二微通道反应器内的体系压力，经过一定的停留时间，得到氯化反应液；
步骤(1)所述氯化剂溶液中的氯化剂为光气；氯化剂溶液的浓度为10wt％；所述氯化剂溶液中的溶剂为二氯甲烷；
步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的吡啶氧化物为3-甲基吡啶氧化物，浓度为1wt％；有机氮碱为三甲胺；有机氮碱与吡啶氧化物的摩尔比为4:1；步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂为二氯甲烷；
步骤(1)所述成盐液中，氯化剂与吡啶氧化物的摩尔比为0.1:1；
步骤(2)所述氯化氢与吡啶氧化物的摩尔比为1:1。
实施例5
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在有效体积为1mL的第一微通道反应器中，于100℃混合吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液，停留时间为5s，得到成盐液；利用第一微通道反应器进行所述混合时，通过计量泵将吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液，以及氯化剂溶液分别通入第一微通道反应器中进行混合反应，经过一定的停留时间，得到成盐液；
(2)在有效体积为1mL的第二微通道反应器中，成盐液与氯化氢于200℃且体系压力为0.2MPa的条件下混合，停留时间为30s，得到氯化反应液；利用第二微通道反应器进行所述混合时，通过计量泵将成盐液以及氯化氢气体通入第二微通道反应器，通过减压阀与质量流量计控制氯化氢气体的流量，通过背压阀控制第二微通道反应器内的体系压力，经过一定的停留时间，得到氯化反应液；
步骤(1)所述氯化剂溶液中的氯化剂为光气；氯化剂溶液的浓度为50wt％；所述氯化剂溶液中的溶剂为二氯甲烷；
步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的吡啶氧化物为3-甲基吡啶氧化物，浓度为20wt％；有机氮碱为三甲胺；有机氮碱与吡啶氧化物的摩尔比为1:1；步骤(1)所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂为二氯甲烷；
步骤(1)所述成盐液中，氯化剂与吡啶氧化物的摩尔比为3:1；
步骤(2)所述氯化氢与吡啶氧化物的摩尔比为1:8。
实施例6
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，除了吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液所用溶剂以及氯化剂溶液所用溶剂为二氯乙烷外，其余均与实施例1相同。
实施例7
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，除了吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液所用溶剂以及氯化剂溶液所用溶剂为氯化苯外，其余均与实施例1相同。
实施例8
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，除了吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液所用溶剂为二氯甲烷，且氯化剂溶液所用溶剂为二氯乙烷外，其余均与实施例1相同。
实施例9
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，除了氯化剂为三光气外，其余均与实施例1相同。
实施例10
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，除了氯化剂为硫酰氯外，其余均与实施例1相同。
实施例11
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，除了氯化剂为三聚氰酰氯外，其余均与实施例1相同。
实施例12
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，除了有机氮碱为三乙胺外，其余均与实施例1相同。
实施例13
本实施例提供了一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，除了有机氮碱为三丁胺外，其余均与实施例1相同。
实施例14
本实施例提供了一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，除了有机氮碱为N,N-二甲基苄胺外，其余均与实施例1相同。
对比例1
本对比例提供了一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，除了将氯化氢替换为等摩尔量的三氯氧磷外，其余均与实施例1相同。
将上述实施例以及对比例得到的氯化反应液经本领域常规中和、分液、萃取与脱溶等后处理工序后，得到2-氯-5-甲基吡啶，以吡啶氧化物为原料计算2-氯-5-甲基吡啶的收率，所得结果如表1所示。
表1
| 2-氯-5-甲基吡啶的收率(％) | |
| 实施例1 | 92.9 |
| 实施例2 | 91.7 |
| 实施例3 | 92.4 |
| 实施例4 | 91.4 |
| 实施例5 | 89.5 |
| 实施例6 | 90.8 |
| 实施例7 | 91.2 |
| 实施例8 | 91.3 |
| 实施例9 | 91.1 |
| 实施例10 | 90.7 |
| 实施例11 | 91.4 |
| 实施例12 | 90.6 |
| 实施例13 | 91.2 |
| 实施例14 | 90.4 |
| 对比例1 | 80.7 |
综上所述，本发明提供的方法使用氯化氢进行氯化反应，且将吡啶氧化物、有机氮碱以及氯化剂以溶液的形式混合，提高了合成过程中的产品质量稳定性，且产品产能与收率较高；本发明在微通道反应器内进行吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液的混合，以及氯化氢与成盐液的混合，能够利用微通道反应器的强换热能力，使混合温度在传统釜式间歇反应的基础上提升40-50℃，反应温度更加适宜且能够显著降低换热能耗；同时物料在微通道反应器中的混合效果好，不存在返混现象，能够有效抑制副反应的发生，减少异构体2-氯-3-甲基吡啶的生成，提高了主产物的收率和选择性；在微通道反应器内进行反应还具有工艺流程简单、单位产能大，利于产业化转化与推广的特点，再者由于反应器的持液量小，能够显著降低反应风险，提高了生产的工艺本质安全度。
以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (29)
1.一种连续流制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）混合吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液，得到成盐液；所述混合在第一微通道反应器中进行；所述混合的温度为10-100℃，时间为5-30s；
（2）成盐液与氯化氢混合，得到氯化反应液；所述混合在第二微通道反应器中进行；所述混合的温度为10-200℃，体系压力为0.2-3MPa，时间为30-300s；
步骤（1）所述氯化剂溶液中的氯化剂选自光气、双光气、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯或三聚氰酰氯中的任意一种或至少两种的组合；
步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的吡啶氧化物为3-甲基吡啶氧化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的有机氮碱包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二甲基苄胺或二异丙胺中的任意一种或至少一种的组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的有机氮碱为三甲胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述氯化剂溶液中的氯化剂为光气和/或三光气。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯化苯或二氯苯中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述氯化剂溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯化苯或二氯苯中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述氯化剂溶液中的溶剂为二氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂，与氯化剂溶液中的溶剂相同。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中，吡啶氧化物的浓度为1-20wt%。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中，吡啶氧化物的浓度为5-15wt%。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中，有机氮碱与吡啶氧化物的摩尔比为(1-4):1。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中，有机氮碱与吡啶氧化物的摩尔比为(2-3):1。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述氯化剂溶液的浓度为10-50wt%。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述氯化剂溶液的浓度为20-30wt%。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述成盐液中，氯化剂与吡啶氧化物的摩尔比为(0.1-3):1。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述成盐液中，氯化剂与吡啶氧化物的摩尔比为(0.9-1.5):1。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述氯化氢与吡啶氧化物的摩尔比为1:(1-8)。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述氯化氢与吡啶氧化物的摩尔比为1:(3-5)。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述混合的温度为30-50℃。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述混合的时间为7-20s。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述混合的温度为110-130℃。
23.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述混合时的体系压力为0.3-1MPa。
24.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述混合的时间为150-200s。
25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一微通道反应器的有效体积为1-200mL。
26.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一微通道反应器的有效体积为5-50mL。
27.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述第二微通道反应器的有效体积为1-200mL。
28.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述第二微通道反应器的有效体积为5-50mL。
29.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）在有效体积为1-200mL的第一微通道反应器中，于10-100℃混合吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液与氯化剂溶液，停留时间为5-30s，得到成盐液；
（2）在有效体积为1-200mL的第二微通道反应器中，成盐液与氯化氢于10-200℃且体系压力为0.2-3MPa的条件下混合，停留时间为30-300s，得到氯化反应液；
步骤（1）所述氯化剂溶液中的氯化剂选自光气、双光气、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯或三聚氰酰氯中的任意一种或至少两种的组合；氯化剂溶液的浓度为10-50wt%；
步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的吡啶氧化物为3-甲基吡啶氧化物，浓度为1-20wt%；有机氮碱包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二甲基苄胺或二异丙胺中的任意一种或至少一种的组合；有机氮碱与吡啶氧化物的摩尔比为(1-4):1；
步骤（1）所述吡啶氧化物-有机氮碱均相溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯化苯或二氯苯中的任意一种或至少两种的组合；
步骤（1）所述成盐液中，氯化剂与吡啶氧化物的摩尔比为(0.1-3):1；
步骤（2）所述氯化氢与吡啶氧化物的摩尔比为1:(1-8)。
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