FI59581C - Saosom mellanprodukt anvaendbar ny 3-butylamino-4-fenoxi-5-aminobensoesyra - Google Patents

Description

raSrTI Tel r11xKUULUTUSjULKAISU CQCQ-I

Ma UTLAGGNI NGSSKRIFT Ö 5 O * C <4S> Pateniti myönnetty 10 09 1,31 Patent •sodcisl^V' ’ (51) Kv.ikr/int.a.T C 07 C 101/68 SUOMI —FINLAND (21) fet«^h*k«mi· —Ptt««*m6knin| T8l6U7 (22) H»k*ml»pilvl — An*6knin|id«f 2U.05·78 (23) Alkupllvl — GIMfhMtdic 15.0U.T1 (41) Tulhit Julkiseksi — Bllvlt affentllf 2 U. 0 5.7 8

Patentti·]· rakisteHhallltu· .... ..... , . .....

_ ^ . ' .... (44) Nlhttvilulpaiwn it kuuLJulksisun pvm. —

Patent* och registeratyralMn Ansefcsn uttafd odi utUkrtftM pubiioind 29*05*81 (32)(33)(31) Pyydetty •tuolkegs—Begird priori! st 17.0U.70

Englanti-England(GB) 18599/70 (71) Livens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, DK-2750 Ballerup,

Tanska-Danmark(DK) (72) Peter Werner Feit, Gentofte, Tan ska-Danmark (EK) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Välituotteena käytettävä uusi 3-butyyliamino-U-fenoksi-5_amino-bentsoehappo - Säsom mellanprodukt användbar ny 3-butylamino-U-fenoxi-5-aminobensoesyra (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 10U3/71 - Avdelad fr&n ansökan 10U3/71 Tämä keksintö koskee uutta 3-butyyliamino-4-fenoksi-5-aminobentsoehappoa, jota voidaan käyttää välituotteena valmistettaessa diureettisesti ja salureettisesti aktiivisia yhdisteitä, joiden kaava on: NH-n-C.Hq 0--Λ \=/ r |j (i)

R1HN02S ^ ^ COOH

Dossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä, tai näiden yhdisteiden 2 59581 farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että sen kaava on: NH-n-C4Hg

O'vS

(II) H2N cooh

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia ja niillä on erityisen tehokas vaikutus di-urettisina ja salureettisina aineina, jolloin natriumionien ja kaliumionien erittymisen välinen suhde on hyvin suotuisa. Lisäksi yhdisteet eivät ole karboanhydraasin inhibiittejä, ja suotuisan terapeuttisen indeksin ja alhaisen myrkyllisyyden vuoksi niitä pidetään terapeuttisesti arvokkaina.

On todettu, että edellä mainittu kaavan II mukainen 5-ami-noyhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan III:

_ NH-n-C,HQ

0°vS

AA

Hai-S COOH

✓ S

o o mukaiseksi sulfohalogenidiksi, jossa kaavassa Hai on halogeeni- atomi, edullisesti kloori- tai bromiatomi, joka sulfohalogenidi /

soveltuu erikoisen hyvin välituotteeksi valmistettaessa kaavan I

mukaista arvokasta lopputuotetta. Tällöin kaavan III mukainen yhdis- 3 te saatetaan reagoimaan kaavan R NH0 mukaisen amiinin kanssa, jos-3 Δ sa R merkitsee samaa kuin edellä, jonka jälkeen muodostunut, kaavan I mukainen tuote eristetään, joko happona tai suolana. Tämä reaktio on nopea eikä siinä muodostu haitallisia sivutuotteita, kuten bialkyloituja tuotteita, jotka on hankalaa poistaa reaktio-seoksesta.

3 59581 Käyttämällä kaavan II mukaista uutta 5-aminoyhdistettä voidaan siten valmistaa kaavan I mukainen arvokas lopputuote hyvällä saannolla ja puhtaassa muodossa. On yllättävää, että uusi, kaavan II mukainen 5-aminoyhdiste voidaan muuttaa kaavan III mukaiseksi sulfohalogenidiyhdisteeksi, helposti ja hyvällä saannolla, Meerwein-reaktion avulla. On nimittäin tunnettua, että sellaiset yhdisteet, joissa on aminoryhmä o-asemassa fenoksiryhmään nähden, happamissa olosuhteissa syklisoituvat jopa 80-% saannolla (ks. J.Am.Chem.Soc., 1950, 965 ja Organic Reactions, 1967, voi.

IX. 410), ja mainittu Meerwein-reaktio, eli sulfohalogenidiryhmän liittäminen, suoritetaan happamissa olosuhteissa.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa useilla menetelmillä, esimerkiksi seuraavan reaktiokaavion mukaan: N0o N0o ,-- NH~ V) J>Y) ^"Υχ O^' ^cooh o2n cooh o2n cooh (IV) (V) (VI) NH-n-C.Hg O-Vi —* XX —- ” o2n cooh (VII)

Ensimmäisessä vaiheessa valmistetaan kaavan V mukaisia yhdisteitä 3,5-dinitro-4-kloori-bentsoehaposta IV reagoittamalla tätä fenolin kanssa, pH-arvon ollessa yli 7. Kaavan V mukaiselle yhdisteelle suoritetaan osittainen pelkistys yleisesti tunnettujen menetelmien avulla,joita käytetään nitro-ryhmien pelkistämiseen, 4 59581 edullisesti käyttäen heikosti pelkistäviä aineita, kuten natrium-ditioniittia lievissä olosuhteissa, so. alhaisessa lämpötilassa. Ditioniitin määrän tulee olla teoreettista määrää pienempi, jotta estettäisiin toisen nitro-ryhmän pelkistyminen. Menetelmä suoritetaan edullisesti vesiliuoksessa pyridiinin tai jonkun toisen orgaanisen emäksen tai natriumvetykarbonaatin läsnäollessa, jolloin kaavan V mukainen happo reagoi suolan muodossa, jonka jälkeen kaavan VI mukainen vapaa happo voidaan erottaa tekemällä seos happa-meksi. Tällöin saatu yhdiste voidaan alkyloida joko vapaan hapon muodossa tai esterin muodossa reagoittamalla kaavan R^X mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin Rj^ tarkoittaa n-butyyliryhmää ja X on halogeeniatomi, edullisesti kloori tai bromi, tai hydroksyyli-, hydroksi-sulfonyylioksi-, R^-oksisulfonyylioksi- tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, jonka jälkeen karboksyylihapporyhmä vapautetaan siinä tapauksessa, että reaktiossa muodostuu suola tai esteri,jolloin saadaan kaavan VII mukaista yhdistettä.

Käsittelemällä vielä edelleen pelkistysaineella, kuten nat-riumditioniitilla tai Fe -suolalla, voidaan jäljellä oleva nitro-ryhmä pelkistää aminoryhmäksi. Tässä tapauksessa eivät pelkistys-aineen määrä ja valinta ole ratkaisevia, ja reaktio voidaan suorittaa korotetussa lämpötilassa. Tällöin saatu kaavan II mukainen yhdiste voidaan muuttaa hyvin tunnetun Meerwein'in reaktion avulla kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä reaktio suoritetaan diatso-toimalla vastaavassa halogeenivetyhapossa ja käsittelemällä di-atsoniumsuolaa rikkidioksidilla ja kuprohalogenidin läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa. Kaavan III mukainen reaktiotuote erotetaan vapaan hapon muodossa, jota voidaan käyttää sellaisenaan edellä esitetyssä reaktiossa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen.

Seuraava esimerkki valaisee keksintöä.

Esimerkki A. 3-amino-5-nitro-4-fenoksi-bentsoehappo

Suspensioon, jossa on 40 g 3,5-dinitro-4-fenoksi-bentsoe-happoa 400 ml:ssa vettä, lisätään 60 ml pyridiiniä samalla sekoittaen. Kun pyridiinisuolan muodostumisreaktio on kulkenut loppuun, seos jäähdytetään 10°C:een ja siihen lisätään liuos, jossa on 52 g natriumditioniittireagenssia (sisältää 87 % natriumditioniittia) 400 ml:ssa vettä, 10 minuutin kuluessa samalla seosta sekoittaen ja pysyttämällä lämpötila 12°C:n alapuolella. Tämän jälkeen vielä 5 59581 kylmä liuos suodatetaan ja suodos tehdään happameksi lisäämällä 220 ml 4-n kloorivetyhappoa. 8 tuntia kestäneen sekoittamisen jälkeen erotetaan saostunut 3-amino-5-nitro-4-fenoksi-bentsoe-happo suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolin ja veden seoksesta. Saadaan yhdisteen sulamispiste on 231-232°C.

B. n-butyyli-3-amlno-5-nitro-4-fenokslbentsoaatti

Seosta, joka sisältää 12,5 g 3-amino-5-nitro-4-fenoksibent-soehappoa (esimerkki IA), 100 ml n-butanolia ja väkevää rikkihappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Tämän jälkeen tislataan pois 60 ml liuotinta, ja jäähdyttämisen sekä 100 ml suuruisen petrolieetterimäärän lisäämisen jälkeen saostuu n-butyyli-3-amino-5-nitro-4-fenoksibentsoaattia. Raaka esteri suspendoidaan 200 ml:aan vettä, ja lisäämällä 1-n natriumhydroksidia säädetään pH arvoon 7, jolloin saadaan puhdasta n-butyyli-3-amino-5-nitro- 4-fenoksibentsoaattia, sp. 80-81°C.

C. 3-n-butyyliamino-4-fenoksi-5-nltrobentsoehappo

Seosta, joka sisältää 15 g n-butyyli-3-amino-5-nitro-4- fenoksibentsoaattia, 250 ml tolueenia ja 48 g di-n-butyylisulfaat-tia, kuumennetaan varovaisesti palautusjäähdyttäjää käyttäen 60 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos uutetaan 100 ml:11a 1-n natriumvetykarbonaattia ja 100 ml:11a vettä, jonka jälkeen tolu-eeni poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 160 ml 2-n natriumhydroksidia ja etanolia, ja reaktioseosta kuumennetaan höyryhau-teella 2 tuntia. Etanoli poistetaan tislaamalla. Sen jälkeen kun seos on jäähdytetty ja pH säädetty arvoon 1,5, uutetaan raakahap-poa 500 ml:11a dietyylieetteriä. Tyhjöhaihdutuksen jälkeen raaka 3-n-butyyliamino-4-fenoksi-5-nitro-bentsoehappo kiteytetään uudelleen kahdesti bentseenistä, jolloin saadaan puhdasta yhdistettä, sp. 130-131°C.

D. 5-amino-3-n-butyyliamlno-4-fenoksibentsoehappo

Liuos, joka sisältää 8,5 g 3-n-butyyliamino-4-fenoksi-5- nitrobentsoehappoa 150 ml:ssa ammoniakin vesiliuosta (sisältää 12,5 % ammoniakkia), lisätään 80°C:ssa liuokseen, joka sisältää 60 g ferrosulfaattia (FeSO^, 7 HjO) 240 ml:ssa vettä. Lämpötila pysytetään 80°C:ssa 10 minuutin ajan samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatetaan. Säädettäessä suodoksen pH arvoon 3 lisäämällä 4-n kloorivetyhappoa saostuu 5-amino-3-n-butyyliamino-4-fenoksi-bentsoehappoa, sp. 141-142°C.

Tämä välituote muutetaan sulfohalogenidiksi seuraavalla 6 59581 tavalla: E. S-n-butyyliamino^-fenoksi-S-kloorisulfonyylibentsoe-happo

Liuotetaan 14,9 g 5-amino-3-n-butyyliamino-4-fenoksibentsoe-happoa 50 ml:aan väkevää suolahappoa ja lämmitetään 80°C:een. Jäähdytetään 6°C:een, ja lisätään liuos, jossa on 1,52 g natrium-nitriittiä 20 mltssa vettä, samalla sekoittaen. Sitten lisätään jäähdytettyä rikkidioksidilla kyllästettyä etikkahappoa ja 2 g kuprokloridia. Annetaan reaktioseoksen lämpötilan nousta hitaasti (3 tuntia) huoneen lämpötilaan, ja erotetaan saostunut 3-n-butyyli-amino-4-fenoksi-5-kloorisulfonyylibentsoehappo suodattamalla; saanto 82 %, sp. 145-148°C.

Saatu välituote muutetaan terapeuttisesti arvokkaaksi lopputuotteeksi seuraavalla tavalla: F. 3-n-butyyliamlno-4-fenoksl-5-sulfamyyllbentsoehappo 1 3 g 3-n-butyyliamino-5-kloorisulfonyyli-4-fenoksibentsoe-happoa lisätään 50 ml:aan ammoniakin vesiliuosta (sisältää 25 % ammoniakkia). Sekoitetaan seosta 2 tuntia huoneen lämpötilassa, ja kuumennetaan sitä höyryhauteella 30 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan saostunut ammonium-3-n-butyyliamino-4-fenoksi- 5-sulfamyylibentsoaatti suodattamalla ja pestään sakka jäävedellä. Ammoniumsuola liuotetaan sen jälkeen 200 ml:aan kuumaa vettä ja 3-n-butyyliamino-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehappo saostetaan liuoksesta lisäämällä kloorivetyhappoa niin paljon, että pH-arvok-si tulee 2,5. Jäähdytyksen jälkeen sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Vesipitoisesta etanolista suoritetun uudelleenkitey-tyksen jälkeen saadaan yhdisteen sulamispisteeksi 230-231°C.

Claims (1)

1. 7 59581 Patenttivaatimus: Uusi 3-butyyliamino-4-fenoksi-5-aminobentsoehappo, jota voidaan käyttää välituotteena valmistettaessa diureettisesti ja salureettisesti aktiivisia yhdisteitä, joiden kaava on: c NH-n-C4H9 Cr^x R3HN02S cooh 3 jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä, tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että sen kaava on: NH-n-C4Hg Ο’τχ H2N ^ ^ COOH I ,