NO159270B - Analogifremgangsmaate for fremstilling terapeutisk aktive anilinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling terapeutisk aktive anilinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159270B
NO159270B NO82824124A NO824124A NO159270B NO 159270 B NO159270 B NO 159270B NO 82824124 A NO82824124 A NO 82824124A NO 824124 A NO824124 A NO 824124A NO 159270 B NO159270 B NO 159270B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
piperazinyl
acetanilide
crystals
melting point
Prior art date
Application number
NO82824124A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159270C (no
NO824124L (no
Inventor
Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56069690A external-priority patent/JPS57185273A/ja
Priority claimed from JP56178722A external-priority patent/JPS5879986A/ja
Priority claimed from PCT/JP1982/000152 external-priority patent/WO1982003861A1/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NO824124L publication Critical patent/NO824124L/no
Publication of NO159270B publication Critical patent/NO159270B/no
Publication of NO159270C publication Critical patent/NO159270C/no

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye anilinderivater og salter derav.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelsene freirstilt ifølge oppfinnelsen er nye forbindelser som ikke er beskrevet i litteraturen, og de har den følgende generelle formel
[hvor R°, R1 og R<2> er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en karboksygruppe, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en sulfonamidogruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy-karbonylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkylaminogruppe, en lavere alkyltiogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe eller en gruppe med formelen
(hvor R<5> og R<6> er like eller forskjellige og hver er
et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cyklo-lavere-alkylgruppe; eller R<5> og R^ kan danne en morfolino-gruppe sammen med nitrogenatomet som de er bundet til; R^ er en cyanogruppe, en nitrogruppe, et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe; m er et helt tall fra 1 til 3; R<4> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; A er en lavere alkylengruppe;
forutsatt at når R^ er en lavere alkoksygruppe, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe; og når R° er et hydrogenatom og A dessuten er en metylengruppe, da er R og R like eller forskjellige og er ikke hydrogenatomer, halogenatomer, lavere alkylgrupper eller lavere alkoksygrupper; dessuten når R er en lavere alkoksygruppe,
et halogenetom eller en lavere alkylgruppe og R° er et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe og A er en metylengruppe, da er en hvilken som helst av R 1 eller R 2 et hydrogenatom og den annen skal ikke være et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe . ] .
BESTE UTFØRELSESFORM FOR OPPFINNELSEN
Anilinderivater og deres salter med den generelle formel (1) er nye midler og virker direkte på hjertet og har myokardial kontraksjonsøkende.aktivitet (positiv inotrop aktivitet) og cbronar-blodstrøms-økende aktivitet, og de er således nyttige som kardiotone midler for helbredelse av forskjellige hjertesykdommer så som akutt hjertesvikt i venstre hjertekammer, kardiogent sjokk, hjertesvikt med lav ytelse og lignende. Anilin-derivatene og deres salter med den generelle formel (1) kjennetegnes spesielt ved sin lave toksisitet overfor hjertet, og de har således nesten ingen hjerteslagøkende aktivitet.
Eksempler på lavere alkoksykarbonylgrupper er en alkoksy-karbonylgruppe med 1 til 6 karbonatomer i alkoksy-delen, så som
metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksy-karbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, pentyloksy-'
karbonyl eller heksyloksykarbonyl eller lignende.
Eksempler på en lavere alkoksygruppe som her er anvendt, er en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert.butoksy, pentyloksy eller heksyloksy eller lignende.
Eksempler på en lavere alkylengruppe er en alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer så som metylen, etylen, trimetylen, 2-metyltrimetylen, tetrametylen, 1-metyltetrametylen, penta-metylen eller heksametylen eller lignende.
Eksempler på gruppen med formelen
(hvor R^ og
R^ er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe), er karbamoyl, metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, propylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, butylaminokarbonyl, tert.butylaminokarbonyl, pentylaminokarbony1, heksylaminokarbonyl, dimetyl-aminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, dipropylaminokarbony1, diisopropylaminokarbonyl, dibutylaminokarbony1, di-tert.butylaminokarbonyl, dipentylaminokarbonyl, diheksylaminokarbonyl, metyletylaminokarbonyl, metylpropylaminokarbonyl, metyl-isopropylaminokarbonyl,.metylbutylaminokarbony1, metyl-tert.butylaminokarbonyl, etylpropylaminokarbonyl, cyklopropyl-aminokarbonyl, cyklobutylaminokarbonyl, cyklopentylamino-karbonyl, cykloheksylaminokarbonyl, cykloheptylaminokarbonyl, cyklooktylaminokarbonyl, dicyklopentylaminokarbony1, dicyklo-heksylaminokarbonyl, cyklopentylcykloheksylaminokarbonyl, cykloheksylmetylaminokarbonyl, cyklopentyletylaminokarbony1, cykloheksy1-n-butylaminokarbonyl eller cyklooktylmetylamino-karbonyl eller lignende.
Som eksempler på halogenatom kan nevnes fluoratom, klor-atom, bromatom eller jodatom..
Som eksempler på en lavere alkylgruppe kan nevnes en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer så som en metylgruppe, etyl-gruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, tert.butylgruppe, pentylgruppe eller heksylgruppe.
Som eksempler på en lavere alkanoylaminogruppe kan
nevnes en alkanoylaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer i alkanoyl-delen, så som formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutylkarbonylamino, tert.butyl-karbonylamino, pentanoylamino eller heksanoylaminogruppe eller lignende.
Som eksempler på en lavere alkanoylgruppe kan nevnes en alkanoylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, så som formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutylkarbonyl, tert-butylkarbony 1, pentanoyl eller heksanoyl.
Som eksempler på en lavere alkylaminogruppe kan nevnes en aminogruppe som har én eller to alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer i alkyldelene, så som metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, tert.butylamino, pentylamino, heksylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di-tert.butylamino, dipentyl-amino, diheksylamino, metyletylamino, metylpropylamino, metylisopropylamino, metylbutylamino, metyl-tert.butylamino eller etylpropylamino eller lignende.
Som eksempler på en lavere alkyltiogruppe kan nevnes metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, tert.butyltio, pentyltio eller heksyltio eller lignende.
Som eksempler på en cykloalkylgruppe kan nevnes en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl eller lignende.
Anilinderivatene og saltene derav med den generelle formel (1) kan ifølge oppfinnelsen fremstilles som illustrert ved hjelp av de følgende reaksjonsskjemaer:
hvor R°, R^", R<2>, R"^, R^, A og m er som ovenfor angitt; og X er et halogenatom.
Anilinderivatene med den generelle formel (1) fremstilles således ved omsetning av et anilid-derivat med den generelle formel (2) med et piperazin-derivat med den generelle formel (3).
Den ovenstående omsetning utføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til ca. 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til 80°C, og er fullført i løpet av ca. 1 time til 24 timer.
Når det gjelder det inerte oppløsningsmiddel, kan man anvende en eter så som dioksan, tetrahydrofuran, etylenglykol-dimetyleter, dietyleter eller lignende; et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen eller lignende; en lavere alkohol så som metanol, etanol eller lignende; et polart .oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid, aceton, acetonitril eller lignende.
Den ovenstående omsetning kan hensiktsmessig utføres
ved anvendelse av en basisk forbindelse som et syrefjernende middel. Som basisk forbindelse kan f.eks. anvendes kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, natriumamid, natriumhydrid, et tertiært amin så som trietylamin, tripropylamin, pyridin, kinolin eller lignende.
Den ovenfor beskrevne omsetning kan eventuelt utføres
ved tilsetning av et alkalimetalljodid så som kaliumjodid, natriumjodid eller lignende, eller heksametylfosforsyre-
triamid som reaksjonsakselerator.
Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (2) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (3) ved den ovenfor beskrevne omsetning er ikke spesielt begrenset, og forholdet kan velges fra et vidt område, og vanligvis kan det anvendes en ekvimolar mengde til en overskuddmengde, fortrinnsvis en ekvimolar mengde til 5 ganger den molare mengde, særlig 1 til 1,2 ganger av den molare mengde av sistnevnte i forhold til førstnevnte.
En forbindelse med den generelle formel (2) og en forbindelse med den generelle formel (3), som begge anvendes ifølge rekasjonsskjerna 1, kan lett fremstilles ved metoder i henhold til reaksjonsskjemaene 2 og 3 som følger:
Reaksjonsskjerna 2
hvor R°, R^, R<2>, R^, A og X er som tidligere angitt.
En forbindelse med den generelle formel (2) fremstilles ved omsetning av et kjent anilin-derivat med den generelle formel (4) med et karboksylsyrederivat med den generelle formel (5) under betingelser for en vanlig amid-binding- • dannelse. I dette tilfelle kan man anvende en forbindelse som har karboksygruppen i aktivert form, istedenfor en forbindelse med den generelle formel (5), og dessuten kan en ) forbindelse som inneholder amindgruppen i aktivert form,
anvendes istedenfor en forbindelse med den generelle formel (4).
Når det gjelder amid-binding-dannelsesreaksjonen, kan man anvende vanlige reaksjonsbetingelser for en amid-bindings-dannelsesreaksjon, f.eks. (a) en blandet anhydrid-metode, dvs. en metode hvor en karboksylsyre (5) omsettes med en alkylhalogenkarboksylsyre for å danne et blandet syreanhydrid,
og derefter omsettes det blandede syreanhydrid med en forbindelse med den generelle formel (4); (b) en aktivert ester-metode, dvs. en metode hvor en karboksylsyre (5) omdannes til en aktivert ester, f.eks. p-nitrofenylester, N-hydroksy-succinimid-ester, 1-hydroksybenzotriazol-ester eller lignende, hvorefter den aktiverte ester omsettes med en forbindelse med den generelle formel (4); (c) en karbodiimid-metode, dvs. en metode som omfatter dehydrokondensering av en karboksylsyre (5) med en forbindelse med den generelle formel (4) i nærvær av et dehydratiseringsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid, karbonyl
djimidazol eller lignenede; (d) en karboksylsyrehalogenid-metode, dvs. en metode som omfatter omdannelse av en karboksylsyre (5) til et karboksylsyrehalogenid, hvorefter nevnte halogenid omsettes med en forbindelse med den generelle-formel (4); (e) når det gjelder andre metoder kan f.eks. nevnes en metode som omfatter omdannelse av en karboksylsyre (5) til et karboksylsyreanhydrid ved anvendelse av f.eks. eddiksyre-anhydrid som dehydratiseringsmiddel, hvorefter nevnte karboksylsyreanhydrid omsettes med en forbindelse med den generelle . formel (4); eller en metode som omfatter at en ester av en karboksylsyre (5) med en lavere alkohol omsettes med en forbindelse med den generelle formel (4) under høyt trykk og ved forhøyet temperatur. Blant disse metoder fore-trekkes den blandede syreanhydridmetcde og karboksylsyrehalogenid-metoden.
Når det gjelder alkylhalogenkarboksylsyren som anvendes ved den blandede syreanhydrid-metode, kan som eksempler nevnes metylklorformiat, metylbromformiat, etylklorformiat, etyl-bromformiat, isobutylklorformiat eller lignende. Det blandede syreanhydrid fremstilles ved en vanlig Schotten-Baumann reaksjon, og det blandede syreanhydrid omsettes, uten
å bli separert fra reaksjonssystemet, med en forbindelse med den generelle formel (4) for å danne en forbindelse med den generelle formel (2). Schotten-Bauman-reåksjonen utføres vanligvis i nærvær av en basisk forbindelse. Når det gjelder den basiske forbindelse, kan man anvende enhver forbindelse . som vanligvis anvendes ved en Schotten-Bauman-reaksjon, f.eks. en organisk base så som trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylc.nilin , N-metylmorf olin, 1, 5-diazabicyklo [ 4 . 3 .0] nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undecen-5 (DBU), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller lignende; en uorganisk, basisk forbindelse så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller lignende. Nevnte omsetning utføres ved -20 til 100°C, fortrinnsvis ved 0 til 50°C, og reaksjonstiden er ca. 5 minutter til 10 timer. Omsetningen av et således oppnådd blandet syreanhydrid med
en forbindelse med den generelle formel (4) utføres ved ca. -20 til 150°C, fortrinnsvis ved 10 til 50°C, i ca.
5 minutter til 10 timer. Den blandede syreanhydrid-metode ut-føres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Når det gjelder opp-løsningsmidlet som anvendes ved omsetningen, kan man anvende ethvert oppløsningsmiddel som normalt anvendes ved en blandet syreanhydrid-metode, f.eks. et halogenert.hydrokarbon så som metylenklorid, kloroform, dikloretan eller lignende; et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen eller lignende;
en eter så som dietyleter, tetrahydrcfuran,■dimetoksyetan eller lignende; en ester så som metylacetat, etylacetat eller lignende;
et aprotisk, polart oppløsningsmiddel så som dimetylformamid,
dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid eller lignende. Ved utførelse av omsetningen er forheldet mellom mengden av karboksylsyre (5) til mengden av alkylhalogenkarboksylsyre og til mengden av en forbindelse med den generelle formel (4)
ikke spesielt begrenset, og generelt kan en ekvimolar mengde
av hvert av disse reagenser anvendes, og fortrinnsvis kan
1 til 1,5 ganger den molare mengde av alkylhalogenkarboksylsyren
og av forbindelsen med den generelle formel (4) anvendes til karboksylsyren (5).
Ved utførelse av karboksylsyrehalogenidmetoden omsettes karboksylsyren (5) med et halogeneringsmiddel for å oppnå et karboksylsyrehalogenid, hvorefter nevnte karboksylsyrehalogenid skilles fra reaksjonssystemet eller skilles ikke fra reaksjonssystemet, og omsettes med en forbindelse med den generelle formel (4) for å danne en forbindelse med den generelle formel (2).
Omsetningen av en karboksylsyre (5) med et halogeneringsmiddel- kan utføres i fravær eller nærvær av et oppløsnings-middel. Når det gjelder oppløsningsmidlet, kan man anvende ethvert oppløsningsmiddel som ikke medfører noen skadelig virkning for . reaksjonen, f.eks. et aromatisk hydrokarbon så
som benzen, toluen, xylen eller lignende; et halogenert hydrokarbon så som kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid eller lignende; en eter så som dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter eller lignende; dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.
Som halogeneringsmiddel kan f.eks. anvendes et vanlig halogeneringsmiddel som kan omdanne hydroksylgruppen i karboksyl-gruppen, f.eks. tionylklorid, fosforoksyklorid, fosforoksybromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid eller lignende. Forholdet mellom mengden av karboksylsyren (5) til mengden av halogeneringsmidlet er ikke spesielt begrenset og kan velges fra et bredt område. Når omsetningen utføres i fravær av et oppløsningsmiddel, anvendes vanligvis sistnevnte i et overskudd i forhold til førstnevnte. Når imidlertid omsetningen utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel, anvendes vanligvis sistnevnte i minst en ekvimolar mengde, fortrinnsvis 2 til 4 ganger den molare mengde av førstnevnte. Reaksjonstemperaturen (og reaksjonstiden) er ikke gjenstand for spesielle begrensninger, og vanligvis utføres omsetningen ved romtemperatur til 100°C, fortrinnsvis ved 50 til 80°C i ca. 30 minutter til 6 timer.
Omsetningen av det således oppnådde karboksylsyrehalogenid med en forbindelse med den generelle formel (4) utføres i nærvær av et dehydrohalogeneringsmiddel. Som dehydrohalogeneringsmiddel anvendes vanligvis en basisk forbindelse, f.eks. en uorganisk basisk forbindelse så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, sølvkarbonat eller lignende;
et alkoholat så som natriummetylat, natriumetylat eller lignende;
en organisk, basisk forbindelse så som trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylmorfolin, 4-dimetylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo.[4.3.0]nonen-5 (DBN) , 1,5-diazabicyklo[5.4.0]-undecen-5 (DBU) , 1,4-diazabicyklo [2.2.2]oktan (DABGO) eller lignende. På den annen side, ved anvendelse av et overskudd av en forbindelse med formel (4), kan denne tjene både som utgangsmateriale og som dehydrohalogeneringsmiddel. Nevnte omsetning kan utføres i fravær eller nærvær av et oppløsnings-middel. Ethvert inert oppløsningsmiddel som ikke medfører noen skadelig virkning for reaksjonen, kan anvendes, f.eks. et halogenert hydrokarbon så som kloroform, metylenklorid, karbon-tétraklorid eller lignende, en eter så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen eller lignende, en ester så som metylacetat, etylacetat eller lignende, et aprotisk, polart oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid. Forholdet mellom mengden av karboksylsyrehalogenid til mengden av en forbindelse^ med den generelle formel (4) er ikke gjenstand for spesielle begrensninger, og når omsetningen utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel, anvendes vanligvis førstnevnte i en ekvimolar
mengde, fortrinnsvis 1 til 2 ganger den molare mengde av sistnevnte. Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset, og vanligvis utføres omsetningen ved
-30 til 100°C, fortrinnsvis ved 0 til 50°C, i ca. 30 minutter til 12 timer.
hvor R^ og m er som ovenfor angitt.
En forbindelse med den generelle formel (3) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (6) med piperazih (9) eller ved debenzylering av en forbindelse med den generelle formel (8), som oppnås ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (6) med N-benzylpiperazin (7).
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (6) med piperazin (9) kan utføres ved en reaksjon som ligner på
den som anvendes ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (5), og ca. en ekvimolar mengde piperazin kan anvendes i forhold til en forbindelse med den generelle formel (6).
Omsetningen av en forbindelse.med den generelle formel (6) med N-benzylpiperazin (7) kan utføres ved reaksjonsbetingelser lik de man har ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (5).
Debenzyleringen av,en forbindelse med den generelle
formel (8) kan utføres under betingelser som kan velges generelt fra de reaksjonsbetingelser som anvendes, fer vanlige debenzyl-eringsreaksjoner, f,eks. kan debenzyleringen utføres i et egnet oppløsningsmiddel, i nærvær av en katalysator for katalytisk reduksjon, så som palladium-kull, palladium-sort, platina-sort eller lignende, ved C°C til romtemperatur i 0,5 til 5 timer. Som oppløsningsmiddel kan f.eks. anvendes vann, en lavere alkohol så som metanol, etanol, isopropanol eller lignende, en eter så som dioksan, tetrahydrofuran eller lignende, eller eddiksyre. Katalysatoren for katalytisk reduksjon kan generelt anvendes i en mengde på 10 til 50 vekt%
av mengden av en forbindelse med den generelle formel (8).
Videre kan en syre så som konsentrert saltsyre settes til reaksjonssystemet for å akselerere reaksjonen.
Videre kan de nye forbindelser med formel (1) fremstilles
ved en fremgangsmåte som vist i det nedenstående reaksjons-
skjerna 4.
hvor R°, R^", R^, , R^, A og ro er som ovenfor angitt.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (10) kan utføres ved reaksjonsbetingelser lik de man har for omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (5).
En forbindelse med den generelle formel (10) som anvendes ifølge Reaksjonsskjerna 4, kan f.eks. fremstilles ved en fremgangsmåte ifølge det nedenstående Reaksjonsskjerna 5 eller 6.
3 7
hvor R , A, m og X er som ovenfor angitt, og R er en lavere alkylgruppe.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (3) med en forbindelse med den generelle formel (5) kan utføres ved reaksjonsbetingelser lik de man har ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (3), og den basiske forbindelse som er syrebindende middel, kan anvendes i en mengde på minst 2 ganger den molare mengde, fortrinnsvis 2 til 4 ganger den molare mengde basert på mengden av en forbindelse med den generelle formel (5).
Omsetningen av. en forbindelse med den generelle formel (3) med en forbindelse med den generelle formel (11) kan utføres ved reaksjonsbetingelser lik de man har ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med én forbindelse med den generelle formel (3).
Hydrolysen av en forbindelse med den generelle formel (12) utføres vanligvis i nærvær av en katalysator, og enhver katalysator for vanlig hydrolyse kan anvendes, og eksempler på typiske katalysatorer er en basisk forbindelse så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, bariumhydroksyd eller lignende, eller en mineralsyre så som svovelsyre, saltsyre, salpetersyre eller lignende. Mengden av katalysatoren er ikke gjenstand for spesielle begrensninger og kan hensiktsmessig velges fra et bredt område. Hydrolysen kan Utføres ved en vanlig metode, og vanligvis utføres den hensiktsmessig i nærvær av et oppløsningsmiddel, og et hvilket som helst oppløsnings-middel som ikke medfører noen skadelige virkninger for omsetningen, kan anvendes, f.eks. vann, en lavere alkohol så som metanol, etanol, isopropanol eller lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke gjenstand for spesielle begrensninger, og kan hensiktsmessig velges fra et bredt område, og vanligvis kan omsetningen utføres fra romtemperatur til ca. 150°C, fortrinnsvis ved 50 til 110°C. Omsetningen er vanligvis fullført i løpet av 30 minutter til 10 timer.
hvor R^, A, m og R^ er som ovenfor angitt.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (13) med et karboksylsyrederivat med den generelle formel (6) kan utføres under betingelser lik reaksjonsbetingelsene ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (4) med et karboksylsyrederivat med den generelle formel (5). Hydrolysen av en forbindelse med den generelle formel (12) kan ut-føres som forklart ovenfor i tilknytning til Reaksjonsskjerna 5.
En forbindelse med den generelle formel (1) kan også fremstilles ved en metode ifølge Reaksjonsskjema 7 som følger:
hvor R°, R1, R<2>, R*, R<4>, A og m er som ovenfor angitt. ;Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (14) med en forbindelse med den generelle formel (6) kan utføres under betingelser lik betingelsene ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle forme] (5). ;En forbindelse med den generelle formel (14) som anvendes ifølge Reaksjonsskjema 7 kan f.eks. fremstilles ved en fremgangsmåte ifølge det nedenstående Reaksjonsskjema 8. ;c 1 2 4 ;hvor R , R , R , R , A og X er som ovenfor angitt. ;Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle.formel (15) kan utføres under, betingelser lik reaksjonsbetingelsene ved omsetning av en forbindelse med den .generelle formel (4) med eh forbindelse med den generelle formel (5). ;Videre kan omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med N-benzylpiperazin (7) utføres under betingelser lik betingelsene ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (3). ;Debenzyleringen av en forbindelse med den generelle formel (16) kan utføres under betingelser lik de som anvendes ved debenzyleringen av en forbindelse med den generelle formel 08). ;Blant forbindelsene med den generelle formel (1) kan ;en forbindelse hvor R 4 er en lavere alkylgruppe [generell formel (lb)] fremstilles ved at en forbindelse hver R 4 er et hydrogenatom [generell formel (la)] omsettes med en forbindelse med den generelle formel (17), som vist i det følgende Reaksjonsskjema 9: ;;hvor R°, R"*", R2, R^, A, m og X er som ovenfor angitt, og
4 1
R er en lavere alkylgruppe.
Alkyleringsreaksjonen av en forbindelse med den generelle formel (la) utføres i et egnet oppløsningsmiddel, i nærvær av en basisk forbindelse, ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel (17)". Når det gjelder oppløsningsmiddel,
kan man anvende et hvilket som helst som ikke medfører noen
skadelig innvirkning på omsetningen, f.eks. et halogenert hydrokarbon så som kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid eller lignende, et aromatisk hydrokarbon så som toluen, xylen eller lignende, en ester så som metylacetat, etylacetat eller lignende, et aprotisk, polart oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, en eter så som dicksan, dietylenglykol-dimetyleter, dietyleter eller lignende. Når det gjelder den basiske forbindelse, kan nevnes natriumhydrid, kaliummetall, natriummetall, natriumamid, kaliumamid eller lignende.
Forheldet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (la) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (17) er ikke gjenstand for spesielle begrensninger cg velges hensiktsmessig fra et bredt område, vanligvis minst en ekvimolar mengde, fortrinnsvis en ekvimolar til ca. 2 ganger den molare mengde av sistnevnte i forhold til først-nevnte. Reaksjonstemperaturen er vanligvis 0 til 70°C, fortrinnsvis 0°C til romtemperatur. Omsetningen er vanligvis fullført i løpet av 0,5 til 12 timer.
Blant forbindelsene med den generelle formel (2) kan en forbindelse hvor hvilke som helst to av substituentgruppene
o 1 2
R , R og R er hydrogenatomer og den gjenværende er en karboksylgruppe, omdannes til en ester- eller en arnid-forbindelse (generelle formel (ld)] ved en fremgangsmåte vist i det følgende Reaksjonsskjema 10. Alternativt kan en forbindelse med den generelle formel (ld) omdannes til en forbindelse med den generelle formel (lc) .
3 4 hvor R , R , A og m er som ovenfor angitt; og R er en gruppe med formelen
(hvor R^ og R^ er som
ovenfor angitt).
Forestringen av en forbindelse med den generelle
formel (lc) kan utføres ved en vanlig forestringsreaksjon, f.eks. (a) en metode hvor en forbindelse med den generelle formel (lc) omsettes med overskudd av en lavere alkohol i nærvær av en mineralsyre så som svovelsyre, saltsyre eller lignende, eller bortrifluorid som katalysator; (b) en metode hvor en
.forbindelse med den generelle formel (lc) omsettes med et alkyleringsmiddel så som diazometan eller et dialkylsulfat. Amido-binding-dannelsesreaksjonen for en forbindelse med den generelle formel (lc) med
kan utføres under betingelser lik reaksjonsbetingelsene
ved omsetning av forbindelsene (4) og (5). Videre kan hydrolysen av en forbindelse med den generelle formel (ld) utføres under hydrolysen av en forbindelse med den generelle formel (12).
Blant forbindelsene med den generelle formel (1) kan en forbindelse med aminogruppe(r) som sutstituent(er) på fenylringen fremstilles ved reduksjon av en forbindelse som har nitrogruppe(r) som substituent(er) på fenylringen. Denne reduksjonsreaksjon kan utføres under betingelser som vanligvis anvendes ved reduksjon av en aromatisk nitrogruppe til den tilsvarende aromatiske aminogruppe, mer spesielt en metode hvor det anvendes et metall så som jern eller sink, eller tinn(II)klorid med en mineralsyre så som saltsyre eller svovelsyre, eller en metode hvor det anvendes natriumsulfitt eller svoveldioksydgass som reduksjonsmiddel, eller en metode med katalytisk reduksjon ved anvendelse av palladium-kull eller lignende som katalysator.
Anilin-derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen.kan lett omdannes til sine syreaddisjonssalter ved omsetning med farmasøytisk godtagbare syrer. Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstilling av slike syreaddisjonssalter. Eksempler på slike syrer omfatter uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, bromhydrogensyre eller lignende; organiske syrer så som eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, maleinsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, malonsyie, metansulfonsyre, benzoesyre eller lignende.
Blant de fremstilte anilinderivater med den generelle formel (1) kan de som har en sur gruppe, lett omdannes til farmasøytisk godtagbare salter ved omsetning med basiske forbindelser. Eksempler på slike basiske forbindelser omfatter natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller lignende.
Forbindelsene fremstilt ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter ifølge de forskjellige reaksjonsskjemaer, kan lett isoleres og renses ved vanlige separeringsmetoder, så som oppløsningsmiddelekstraksjon, fortynning, destillasjon, omkrystallisering, kolonnekromatografi, preparativ tynriskikt-kronictografi eller lignende.
•Anilinderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter
også deres optiske isomerer.
Anilin-derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan
anvendes i form av farmasøytiske preparater av den type som generelt anvendes. Slike farmasøytiske preparater kan fremstilles ved anvendelse av fortynningsmidler eller hjelpe-
stoffer så som fyllstoffer, .fortynningsmidler, bindemidler, fuktemidler, sprengmidler, overflateaktive midler og smøre-midler. De farmasøytiske preparater kan gis en hvilken som helst ønsket enhetsform, innbefattet tabletter, piller,
pulvere, væsker, suspensjoner, emulsjoner, granuler, kapsler, stikkpiller og injeksjonspreparater (oppløsninger og suspensjoner). For fremstilling av tabletter kan man anvende bæremidler som
er kjent på dette område, f.eks. slike hjelpestoffer som laktose, sukrose, natriumklorid, glukose, urinstoff, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose eller kiselsyre eller lignende; bindemidler så som vann, etanpl, propanol,
vanlig sirup, en oppløsning av glukose, en oppløsning av stivelse, en gelatinoppløsning, karboksymetylcellulose,
skjellakk, metylcellulose, kalsiumfosfat eller polyvinyl-pyrrolidon eller lignende; sprengmidler så som tørret stivelse, natriumalginat, agar-agar-pulver, tarepulver, ratriumhydrogen-karbonat, kalsiumkarbonat, polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreester, natriumlaurylsulfat, monoglycerid av stearinsyre, stivelse, laktose eller lignende; sprengningsinhibitorer så som sukrose, stearin, kokossmør, en hydrogenert olje eller lignende; adsorps jonsakseleratorer så som en kvarta r airmcniumbase, natriumlaurylsulfat eller lignende; fuktemidler så som glycerol, stivelse eller lignende; adsorpsjonsmidler så som stivelse, laktose, kaolin, bentonitt, kolloidal kiselsyre eller lignende; smøremidler så som renset talk, stearinsyresalt, borsyrepulvér, polyetylenglykol eller lignende. Når det gjelder fremstilling av tabletter, kan disse belegges videre med et vanlig' belegningsmateriale for fremstilling.av sukkerbelagte
tabletter, gelatinfilm-belagte tabletter, tabletter belagt med enteriske belegg, tabletter belagt med filmer eller dobbelt-lag-tabletter og flerlags-tabletter. For fremstill ing av pille-former, kan det også anvendes bæremidler som er kjent og vanlig anvendt på dette område, f.eks. slike hjelpestoffer som
glukose, laktose, stivelse, kokossmør, hydrogenert vegetabilsk olje, kaolin, talk eller lignende; bindemidler så som pulverisert gummi arabicum, pulverisert tragakantgummi, gelatin, etanol eller lignende; sprengmidler så som tare, agar-agar eller lignende.
For fremstilling av stikkpiller, kan det også anvendes bæremidler som er kjent og vanlig anvendt på dette området, f.eks. polyetylenglykol, kokossmør, høyere alkoholer, estere av høyere alkoholer, gelatin, halvsyntetiske glycerider eller lignende.
For fremstilling av injeksjonspreparater blir oppløsninger og suspensjoner sterilisert cg er fortrinnsvis isotone overfor blod. Ved fremstilling av injeksjonspreparater kan man anvende alle bæremidler som er vanlig på dette området, f. eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, etoksylert isostearylalkohol, polyoksylert isostearylalkohol, og polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere. I disse tilfeller kan tilstrekkelige mengder av natr iumklorid, glukose eller glycerol ti.lsettes for å oppnå de ønskede kardiotone preparater slik at de blir isotone. Videre kan de vanlige oppløsende midler, buffer-oppløsninger og smertestillende midler tilsettes, såvel som farvemidler, parfymer, konserveringsmidler, smaksforbedrende midler, søtningsmidier og andre legemidler for fremstilling av det ønskede preparat.
Mengden av en forbindelse med den generelle formel (1) som skal være til stede i de kardiotone preparater, er ikke spesielt begrenset og kan hensiktsmessig velges fra et bredt cmråde, vanligvis fra 1 til 70 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til 30 vekt% av hele preparatet.
Det kardiotone preparat kan administreres i forskjellige former avhengig av formålet, uten noen begrensning, og det kardiotone preparat administreres således ved en passende metode i henhold til preparatets form, pasientens alder, kjønn, tilstand med hensyn til symptomer og andre faktorer. Tabletter, piller, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler administreres f.eks. oralt; og injeksjonspreparater administreres intravenøst enkeltvis eller blandet med injeksjons-transfusjonspreparater så som glukoseoppløsninger og aminosyreoppløsninger; hvis nødvendig administreres injeksjonspreparatene hver for seg intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt; og stikkpiller administreres i rektum.
Den administrerte close av et kårdiotont preparat velges hensiktsmessig i henhold til bruksformen, pasientens alder,
kjønn, tilstand og andre faktorer, og dosen vil vanligvis være fra 0,01 til 10 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg av kroppsvekten pr. dag av en forbindelse med den generelle formel (1) som aktiv bestanddel, og 0,1 til 200 mg, fortrinnsvis 1 til 200 mg av den aktive bestanddel kan inneholdes i en enhetsform for administrering.
Farmakologiske virkninger av forbindelsene med den
generelle formel (1) fremstilt ifølge oppfinnelsen ble under-
søkt ved prøvemetoder som forklart nedenfor med de følgende resultater:
Forbindelser anvendt ved undersøkelsene.var som følger:
Farmakologisk test 1
Voksne bastardhunder av begge kjønn, vekt 8-13 kg, ble bedøvet med natriumpentcbarbital i en mengde på'30 mg/kg ved intravenøs administrering. Efter ytterligere en intravenøs administrering av natriumheparin i eri mengde på 1.000 U/kg,
ble forsøkshunden avlivet ved å tappe blodet. Hundens hjerte ble skåret ut og umiddelbart nedsenket i Locks oppløsning,'
og den høyre hjertearterie ble kanylert til atrionektor-arterien, og det høyre forkammer ble omhyggelig isolert.
Derefter ble voksne bastardhunder av begge .kjønn, vekt 18-27 kg, bedøvet med natriumpentobarbital i en mengde på 30 mg/kg ved intravenøs administrering og videre behandlet med intravenøsadministrering åv natriumheparin i en mengde på
1000 U/kg.
Det ovennevnte høyre forkammer ble perfusert med blodet
som ble ledet fra karotid-arterien hos donor-hunden ved hjelp av en peristaltisk pumpe. Perfusjonstrykket ble holdt konstant ved 100 mm Hg. Bevegelsen av høyre forkammer ble målt ved hjelp av en kraftforskyvningstransducer under en statisk spenning på 2 g. Mengden av blod som strømmet i de coronare arterier ble målt ved hjelp av en elektromagnetisk strømnings-måler. Alle data ble nedtegnet ved hjelp av en blekkskriver [Metoden ifølge denne undersøkelse er beskrevet i en artikkel
av Chiba. et al., "Japan, Journal of Pharmacology, 25, 433-439
(1975), Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmakol. Exp. Pathol., 289, 315-325 (1975)].
En oppløsning inneholdende en prøveforbindelse ble injisert inn i arterien gjennom gummirøret som var forbundet nær kanylen, i en mengde på 10-30 mikroliter.
Positiv inotrop virkning hos prøveforbindelsen uttrykkes som en prosentdel av den fremkalte spenning før og efter injeksjon av forbindelsen. Virkningen av forbindelsen på blod-strømmen i coronararterien uttrykkes som en absolutt verdi (ml/minutt) målt fra før injeksjonen av forbindelsen. Resultatene er vist i tabell 1 nedenfor.
Farmakologisk undersøkelse 2
Voksne bastardhunder av begge kjønn, vekt 8-13 kg, ble bedøvet med natriumpentobarbital i en mengde på 30 mg/kg ved intravenøs administrering. Efter en ytterligere intravenøs
administrering av natriumheparin i en mengde på 1000 U/kg, ble forsøkshunden avlivet ved å bli tappet for blod. Hundens hjerte ble skåret ut, og organpreparatet besto hovedsakelig av den forreste papillarmuskel og hjertekammer-skilleveggen. Organpreparatet ble perfusert gjennom den kanylerte forreste septalarterie med blodet fra donor-hunden ved et konstant trykk på 100 mm Hg. Hundene som ble anvendt som donorer, veide 18-27 kg, og ble bedøvet, med pentobarbital-natrium i en mengde på 30 mg/kg ved intravenøs administrering og ble videre behandlet ved intravenøs administrering av natriumheparin i en mengde på 1000 U/kg. Papillarmuskelen ble drevet med en rektangulær puls på ca. 1,5 ganger terskelspenningen (C,5-3 volt) og 5 sekunders varighet ved en fastsatt hastighet på 120 slag/minutt ved hjelp av bipolare forsterkende elektroder. Spenningen som ble fremkalt av papillarmuskelen ble målt ved hjelp av en spenningsmåler-transducer. Muskelen ble belastet med en vekt.på ca. 1,5 g. Blodstrømmen gjennom den forreste septalarterie ble målt ved hjelp av en elektromagnetisk strømningsmåler. Data for fremkalt spenning og blodstrøm ble
nedtegnet på diagrammer med en blekkskriver [Detaljer vedrørende denne prøvemetode er beskrevet i en artikkel av Endoh cg Hashimoto, "American Journal of Physiology, 218, 1459-1463
(1970)".
Prøveforbindelsen ble injisert i arterien i en mengde .på 10-30 yl i 4 sekunder.
De inotrope virkninger av forbindelsen uttrykkes som en prosentdel av den fremkalte spenning før injeksjon av forbindelsen;.
Virkningen av forbindelsen på blodstrømmen uttrykkes som
en forskjell (ml/minutt) av verdiene før og efter injeksjonen av forbindelsen. Resultatene er vist i tabell 2 nedenfor.
Farmakologisk undersøkelse - 3
Bastardhunder av begge kjønn, vekt 9-15 kg, ble bedøvet med natriumpentobarbital først i en dose på 30 mg/kg intravenøst og derefter i en mengde på 4 mg/kg/time intravenøst ved anvéndelse av en infusjonspumpe. Dyrene ble bragt til å ånde med romluft med et volum på 20 ml/kg i en utstrekning av 18 slag/minutt ved anvendelse av en respirator. Brystkassen ble åpnet ved hjelp av et midtlinjesnitt,. og hjertet ble suspendert i en perikardial vugge.
Den kontraktile kraft hos myocardium ble målt ved hjelp av en Walton-Brodie spenningsmålebue som var bundet til venstre hjertekammer. Systemisk blodtrykk ble målt fra venstre lår-arterie ved hjelp av en trykktransducer. Alle data ble nedtegnet på diagrammer ved anvendelse av en rettlinje-skriver.
Prøveforbindelsen ble injisert i venstre lårvene.
De inotrope virkninger av forbindelsene uttrykkes som en prosentdel av den fremkalte spenning før injeksjonen' av forbindelsene.
Virkningen av forbindelsen på blodtrykket (mm Hg) uttrykkes som en differanse mellom verdiene før og efter injeksjonen av forbindelsen. Resultatene er vist i tabell 3 nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse skal illustreres ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler hvor fremstilling av forbindelsene som anvendes, som utgangsmaterialer er vist i Fremstillingene, og fremstilling av de nye forbindelser er vist i eksemplene.
Fremstilling 1
38 g metylantranilat og 35 g kaliumkarbonat ble oppløst
i 300 ml av en blanding av aceton-vann (2:1), og til denne oppløsning ble derefter satt dråpevis 30 g kloracetylklorid under isavkjøling og omrøring. Efter fullførelse av tilsetningen ble omsetningen utført ved romtemperatur i 2 timer, derefter ble 200 ml vann satt til reaksjonsblandingen, og den oppnådde blanding ble isavkjølt, og krystallene som ble utfelt, ble oppsamlet ved filtrering. De oppsamlede krystaller ble vasket med vann og et.anol og omkrystallisert fra metanol for å gi 48,6 g metyl-o-(a-kloracetylamino)bénzoat i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 97-99°C.
Ved en fremgangsmåte lik den ovenfor beskrevne ble følgende forbindelser fremstilt:
Cf-kloracetanilid
Farveløse, flaklignende krystaller (fra isopropanol) Smeltepunkt: 135-136°C,
Metyl-m-(a-kloracetylamino)benzoat
Smeltepunkt: 92,5-95°C,
Metyl-p-(a-kloracetylamino)benzoat
Smeltepunkt: 137,5-141,0°C-
Fremstilling 2
4,3 g piperazin ble satt til 50 ml etanol, til denne opp-løsning ble satt 2,3 g metyl-o-(a-klcracetylamino)benzoat ved en temperatur på 40-50°C under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer, derefter ble reaksjonsblandingen konsentrert, til det oppnådde residuum ble satt 20 ml vann, og blandingen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med en 10% natriumhydroksyd-oppløsning og derefter vasket med en liten mengde vann og tørret. Efter fjernelse av oppløsnings-midlet ved destillasjon ble det oppnådde residuum renset ved silikagel-kolonnekromatografi og omkrystallisert fra eter for å gi 2 g o-metoksykarbonyl-ct- (1-piperazinyl)-acetanilid i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 94-96°C.
På tilsvarende måte, ved å anvende a-kloracetanilid istedenfor metyl-o-(a-kloracetylamino)benzoat, får.man a-(1-piperazinyl)acetanilid i form av farveløse, amorfe krystaller (fra tetrahydrofuran - n-heksan).
Smeltepunkt: 71-72°C.
På tilsvarende måte, ved å anvende o-karbamoyl-a-kloracetanilid istedenfor metyl-o-(a-kloracetylamino)benzoat,
får man o-karbamoyl-a-(1-piperazinyl)acetanilid-dihydroklorid
i form av farveløse, bomullsfiberlignende krystaller (fra vann-aceton). Smeltepunkt: 239,5-242,0°C (spaltn.).
Fremstilling 3
25 g metyl-o-metylaminobenzoat ble oppløst i 125 ml aceton, til denne oppløsning ble satt en oppløsning fremstilt ved å oppløse 20,92 g kaliumkarbonat i 60 ml vann. Under isavkjøling ble 17,95 g kloracetylklorid tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Aceton ble fjernet ved destillasjon, og det erholdte residuum ble ekstrahert med kloroform, derefter ble kloroformlaget vasket med vann, tørret, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon. Det således oppnådde residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi for. å gi 16,80 g N-mety1-o-metoksykarbonyl-a-kloracetanilid i form av et farveløst, oljeaktig stoff.
NMR (CDC13) 6: 3,21 (s, 3H,.3,73 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,23-7,73 (m, 3H) , 7,98 (d-d, J=8 og 2 Hz).
Ved en fremgangsmåte lik den ovenfor beskrevne ble følgende forbindelser fremstilt:
o-karbamoyl-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 187,5-189,0°C,
o-nitro-a-kloracetanilid
Lysegule, flaklignende krystaller (fra isopropyleter) Smeltepunkt: 85,5-87,0°C,
p-dimetylamino-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 141-142°C,
o-acetyl-ct-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropyleter) Smeltepunkt: 78-80,5°C,
m-metyltio-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra 70% vannholdig metanol) Smeltepunkt': 105, 5-107 ,0°C, •
o-hydroksy-cf-klorace tani lid
Farveløse, flaklignende krystaller (fra 50% vannholdig metanol) Smeltepunkt: 140,5-141,5°C,
o-cyano-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra 50% vannholdig metanol) Smeltepunkt: 117,0-119,0°C,
p-sulfonamido-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 220,0-221,0°C,
m-karbamoyl-a-kloracetanilid
Farveløse,. nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 208,0-209,5°C (dekomponering),
p-karbamoyl-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra 75% vannholdig metanol) Smeltepunkt: 231,0-233,0°C (dekomponering),
o-hydroksy-m-nitro-a-kloracetanilid
Lysegule, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 243,0-245,5°C (dekomponering),
o-karbamoyl-a-brombutyroanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-vann) Smeltepunkt: 143,5-145,5°C,
o-karbamoyl-y-klorbutyroanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-vann), Smeltepunkt: 112,5-114,0°C,
o-karbamoyl-e-bromkaproanilid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol-vann) Smeltepunkt: 93,5-95,5°C,
p-karboksy-a-kloracetanilid
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol-vann)
Smeltepunkt: 262,5-264,0°C.
Fremstilling 4
30 g o-nitroanilin og 55,7 g vannfri kloreddiksyre ble blandet sammen, og blandingen ble oppvarmet ved 70 til 80°C
i 30 minutter under omrøring, derefter ble vann satt til reaksjonsblandingen, de således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropyleter for å gi 49,42 g o-nitro-a-kloracetanilid i form av lysegule, flak-lignende krystaller. Smeltepunkt: 85,5-87,0°C.
Ved en fremgangsmåte lik den ovenfor beskrevne, ble følgende forbindelser oppnådd:
o-karbamoyl-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 187,5-189,0°C,
p-dimetylamino-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 141-142°C,
o-acety1-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller' (fra isopropyleter) Smeltepunkt: 78-80,5PC,
m-metyltio-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra 70% vannholdig metanol) Smeltepunkt: 105,5-107,0°C,
o-hydroksy-ct-kloracetanilid
Farveløse, flaklignende krystaller (fra 50% vannholdig metanol) Smeltepunkt: 140,5-141,5°C,
o-cyano-ct-klorace tani lid
Farveløse, nållignende krystaller (fra 50% vannholdig metanol) Smeltepunkt: 117,0-119,0°C,
p-sulf onamido-ct-kior acetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 220,0-221,0°C,
m-karbamoyl-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 208,0-209,5°C (dekomponering),
p-karbamoyl-a-kloracetanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra 75% vannholdig metanol) Smeltepunkt: 231,0-233,0°C (dekomponering),
o-hydroksy-m-nitro-a-kloracetanilid
Lysegule, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 243,0-245,5°C (spaltning),
o-karbamoyl-ct-brombutyroanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-vann) Smeltepunkt: 143,5-145,5°C,
o-karbamoyl-y-klorbutyroanilid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-vann) Smeltepunkt: 112,5-114,0°C,
o-karbamoyl-e-bromkaproanilid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol-vann) Smeltepunkt: 93,5-95,5°C,
o-metoksykarbonyl-N-metyl-a-kloracetanilid
Farveløst, oljeaktig stoff
NMR (CDC13) 6: 3,21 (s, .3H), 3,73 (s, 2H), 3,87 (s, 3H) , 7,23-7,73 (m, 3H), 7,98 (d-d, J=8 og 2 Hz),
p-karboksy-a-kloracetanilid
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol-vann)
Smeltepunkt: 262,5-264,0°C.
Fremstilling 5
32 g 4-(3,4-dimetoksybenzoyl)piperazin og 13,1 g kaliumhydroksyd ble oppløst i 300 ml dimetylformamid (DMF), og under isavkjøling ble derefter tilsatt 10 g a-kloreddiksyre under omrøring, og derefter ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 50°C i 5 timer under omrøring. Efter fullførelse av omsetningen ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet, .og det oppnådde residuum ble oppløst i vann. Den oppnådde oppløsning ble vasket med kloroform, det vandige lag ble nøytralisert med konsentrert saltsyre, og dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering slik at man fikk 9,8 g a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]eddiksyre.
Fremstilling 6
a) 40 g o-karbamoyl-a-kioracetanilid, 40 g benzylpiperazin, 52,4 ml trietylamin og 250 ml acetonitril ble oppvarmet ved
50°C i 5 timer under omrøring, og de dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering. De oppsamlede krystaller ble ekstrahert med kloroform og vandig IN natriumhydroksyd-oppløsning, kloroformlaget ble vasket med vann, tørret, og derefter ble kloroformen fjernet ved destillasjon. Til det oppnådde residuum ble satt etanol, og det dannede uoppløselige materiale ble oppsamlet ved filtrering. Derefter ble det uoppløselige materiale suspendert i etanol,'og saltsyre/etanol ble tilsatt for å bringe blandingens pH-verdi til ca. 1,
og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble krystallisert ved tilsetning av aceton og omkrystallisert fra metanol for å gi 54 g o-karbamoyl-ct-(4-benzyl-1-piperazinyl)acetanilid-dihydroklorid. Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 218,5-219,5°C (dekomponering).
b) 50 g o-karbamoyl-ct-( 4-benzyl-l-piperaziny 1) acetanilid-dihydroklorid , 4 g 10% palladium-kull, 70 ml vann og 300 ml
metanol ble blandet sammen, og blandingen ble underkastet
katalytisk reduksjon ved romtemperatur. Derefter ble katalysatoren fjernet fra moderluten, og moderluten ble konsentrert til tørrhet. Det oppnådde residuum ble krystallisert ved tilsetning av aceton og omkrystallisert fra vann-aceton for å gi 35,2 g o-karbamoyl-a-(1-piperazinyl)acetanilid-dihydroklorid . Farveløse, bomullsfiberlignende krystaller. Smeltepunkt: 239,5-242°C (dekomponering).
Eksempel 1
6,5 g o-metoksykarbonyl-a-(1-piperazinyl)acetanilid og
2,4 g trietylamin ble oppløst i 50 ml metylenklorid, derefter ble en metylenkloridoppløsning inneholdende 5,4 g 3,4-dimetoksybenzoylklorid tilsatt dråpevis under isavkjøling med omrøring. Omsetningen fortsatte ved samme temperatur i 1 time, derefter
ble reaksjonsblandingen vasket med vann, vandig 5% natrium-bikarbonatoppløsning, derefter med vandig kaliumkarbonat-pppløsning og ble tørret. Metylenklorid ble fjernet ved destillasjon, det oppnådde residuum ble krystallisert ved tilsetning av etylacetat, og de dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra etanol ga 7,5 g o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksy-benzoyl) -1-piperazinyl] - acetanilid i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 167,5-169°C.
Elementæranalyse (for C23H27°6N3^
Beregnet (%): C 62,57, H 6,16, N 9,52
Funnet (%): C 62,71, H 6,10, N 9,48
Eksempel 2
3,3 g p-metoksykarbonyl-a-(1-piperazinyl)acetanilid og
1,7 g kaliumkarbonat ble oppløst i 50 ml DMF, og derefter ble en metylenkloridoppløsning inneholdende 2,7 g 3,4-dimetoksybenzoylklorid tilsatt dråpevis under isavkjøling ved omrøring. Reaksjonen fortsatte ved samme temperatur i 2 timer, og til reaksjonsblandingen ble det derefter satt 100 ml metylenklorid,
og metylenklorid-laget ble vasket med vann, vandig 5% natrium-bikarbonatcppløsning, derefter med vandig kaliumkarbonat-oppløsning og ble tørret.' Metylenklorid ble fjernet ved destillasjon, det oppnådde residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i for å gi 3,3 g p-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-
dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid i form av oljeaktig stoff.
Elementæranalyse (for C23H27°6N3^
Beregnet (%): C 62,57, H 6,16, N 9,52
Funnet (%): C 62,67, H 6,05, N 9,41
CDC1
NMR; 5pp^ 3 = 2/63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H)., 3,70 (m, 4H) , 3,85 (s, 9H), 6,74-7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 2H), 9,14 (br s, 1H).
Det oljeaktige stoff ble oppløst i isopropanol, og oppløsningens pH-verdi ble regulert til ca. 1 ved tilsetning av saltsyre-etanol, og produktet ble krystallisert fra eter, derefter omkrystallisert fra metanol for å gi p-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid•mono-hydroklorid-semihydrat i form av farveløse, prismelignende krystaller. Smeltepunkt: 225,5-227,5°C (dekomponering).
Eksempel 3
3,3 g 3,4-dimetoksybenzoesyre ble oppløst i 30 ml dimetylformamid, og derefter ble 2,4 g trietylamin satt til denne oppløsning. Under isavkjøling ble det til denne opp-løsning satt dråpevis 2,75 g isobutylklorformiat under om-røring, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter..Til reaksjonsblandingen ble det derefter satt dråpevis en DMF-cppløsning inneholdende 5,8 g o-metoksykarbonyl-a-(1-piperazinyl)-acetanilid, og omrøring ble foretatt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og underkastet ekstraksjon ved tilsetning av kloroform og IN natriumhydroksyd.
Kloroformlaget ble vasket med vann, tørret og inndampet ved destillasjon, og det oppnådde residuum ble krystallisert ved tilsetning av etylacetat, og de dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 2,3 g o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 167,5-169,0°C.
E ksempel 4
Ved fremgangsmåter lik de som er beskrevet i eksemplene 1 og 3, ble følgende forbindelser fremstilt! m-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl] - acetanilid Oljeaktig stoff
mn NMR; 6p^x3 = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) ,
3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73-7,03 (m, 3H), 7,33-7,46
(m, 1H), 7,66-7,82 (m, 1H), 7,90-8,03 (m, 2H), 9,05 (s, 1H).
Monohydrokloridet av ovennevnte forbindelse:
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-isopropanol) Smeltepunkt: 234-235°C (dekomponering).
Eksempel 5
10,06 g metyl-o-(a-kloracetylamino)-benzoat, .15,2 g N-(3,4-dimetoksybenzoyl)piperazin-monohydroklorid og 16 g trietylamin ble suspendert i 55 ml acetonitril, og blandingen ble omsatt ved 49-50°C i 4 timer. Efter fullførelse av omsetningen' ble reaksjonsblandingen isavkjølt, og de dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Efter omkrystalr lisering fra etanol fikk man 14,68 g o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 167,5-169,0°C.
Elementæranalyse (for C22<H>27°6<N>3^
Beregnet (%): C 62,57, H 6,16, N 9,52
Funnet (%): C 62,48, H 6,15, N 9,43
Eksempel 6
5 g metyl-m-(a-kloracetylaminc)benzoat, 7,56 g N-(3,4-dimetoksybenzoyl)piperazin-monohydroklorid, 7,76 g trietylamin og 30 ml acetonitril ble blandet sammen og omsatt ved 45 til 50°C i 5 timer. Efter fullførelse av omsetningen ble reaksjonsblandingen isavkjølt, og de dannede krystaller ble fjernet ved filtrering. Moderluten ble konsentrert til tørrhet og ekstrahert ved tilsetning av vandig IN natriumhydroksyd- ■ oppløsning og kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørret og inndampet ved destillasjon. Det oppnådde oljeaktige stoff ble renset ved silikagelkclonnekromatografi for å gi 10,08 g m-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperåzinyl]acetanilid 1 form av et farveløst, oljeaktig stoff.
Elementæranalyse (for C22H27^6N3^
Beregnet (%): C 62,57, H 6,16, N 9,52
Funnet (%): C 62,42, H 6,23, N 9,61
NMR; ^<pp>^3= 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73-7,03 (m, 3H), 7,33-7,46 (m, 1H), 7,66-7,82 (m, 1H) , 7,90-8,03 (m, 2H), 9,05 (s, 1H) . .Ved tilsetning av saltsyre-etanol fikk man m-metoksy-karbbnyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklcrid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-isopropanol). Smeltepunkt: 234,0-235,0°C (dekomponering).
Eksempel 7
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i
eksempel 5, fikk man følgende forbindelse: p-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetpksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid
Farveløst, oljeaktig stoff
■ mn
NMR, 6pp^ 3 = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,85 (s, 9H), 6,74-7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,97
(d, J=8,5Hz, 2H), 9,14 (br s, 1H).
Monohydroklorid-semihydrat av ovenstående forbindelse: Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol) Smeltepunkt: 225,5-227,5°C (dekomponering).
Eksempel 8
8,28 g kaliumkarbonat ble oppløst i 50 ml vann-aceton (1:2), og til denne oppløsning ble satt 15,1 g o-metoksy-karbonylanilin. Under isavkjøling ble en acetonoppløsning av 34,4 g [4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetylklorid tilsatt dråpevis. Efter fullførelse av tilsetningen ble omsetningen utført ved romtemperatur i 3 timer, og derefter ble aceton fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble ekstrahert med kloroform, derefter ble ekstrakten vasket med vann, tørret og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble krystallisert ved tilsetning av etylacetat, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 29 g o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid i form av
farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 167,5-169,0°C,
Eksempel 9
2,5 g [4-(4-metoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-eddiksyre
ble oppløst -i 30 ml DMF, og derefter ble 1,2 g trietylamin tilsatt. Under isavkjøling med omrøring ble 1,4 g isobutylklorformiat tilsatt dråpevis, og omrøring ble foretatt i 30 minutter. Derefter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur, en DMF-oppløsning av 1,6 g o-metoksykarbonyl-anilin ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen som ble omrørt i 6 timer. Den oppnådde reaksjonsblanding ble konsentrert til tørrhet, og det oppnådde residuum ble ekstrahert med kloroform og IN natriumhydroksyd. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørret, og derefter ble kloroformen fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble krystallisert ved tilsetning av etylacetat, og de dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 2,1 g o-metoksykarbonyl-a-[4-(4-metoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 167,5-169,0°C.
Eksempel 10
Ved fremgangsmåter lik de som er beskrevet i
eksemplene 8 og 9 fikk man følgende forbindelser: m-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl] - acetanilid
Farveløst, oljeaktig stoff
mr i
NMR, 6pp^ 3 = 2,63 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,86
ppm
(s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73-7,03 (m, 3H), 7,33-7,46 (m, 1H),
7,66-7,82 (m, 1H) , 7,90-8,03 (m, 2H) , 9,05 (s, 1H) .
Monohydrokloridet av ovenstående forbindelse:
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-isopropanol). Smeltepunkt: 234-235°C (dekomponering).
p-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid
Farveløst, oljeaktig stoff
NMR, 6CDC13= 2,63 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,85
ppm.
(s, 9H), 6,74-7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H),.7,97
(d, J=8,5Hz, 2H), 9,14 (br s, 1H).
Monohydroklorid-semihydratet av ovennevnte forbindelse: Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 225,5-227,5°C (dekomponering).
Eksempel 11
5,0 g o-karbamoyl-a-kloracetanilid, 8,09 g 3,4-dimetoksy-benzoylpipérazin-monohydroklorid, 8,31 g trietylamin•og 30 g acetonitril ble blandet sammen, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 5 timer. Derefter ble reaksjonsblandingen isavkjølt,
og de dannede krystaller ble fjernet ved filtrering, og det oppnådde filtrat ble konsentrert til tørrhet. Det oppnådde residuum ble ekstrahert med kloroform-vandig IN natriumhydroksyd-oppløsning, og kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, hvorefter kloroformen ble fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi,
og det ønskede produkt ble omdannet til et hydroklorid ved anvendelse av saltsyre-etanol og derefter omkrystallisert fra vann-aceton for å gi 7,43 g o-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklprid-monohydrat i form av farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 122,0-125,0°C (dekomponering).
Ved en fremgangsmåte lik den ovenfor beskrevne ble følgende forbindelser fremstilt: o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid-semihydrat
Farveløse, amorfe krystaller (fra etanol-eter)
Smeltepunkt: 99-101°C (dekomponering),
m-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-isopropanol) Smeltepunkt: 234,0-235,0°C (dekomponering).
p-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 225,5-227,5°C (dekomponering), o-karboksy-ct- [4-(3 ,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl] - acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, bomullsfiber-lignende krystaller (fra 80% vann-holdig metanol)
Smeltepunkt: 250,5-251,5°C (dekomponering),
o-morfolinokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, bomullsfiber-lignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 201,5-203,0°C (dekomponering),
o-nitro-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-pipérazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Lysegule, pulveraktige krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 187,5-188,5°C (dekomponering),
o-amino-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-dihydroklorid- semihydrat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 204,0-205,0°C (dekomponering),
o-acetamido-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 174,5-176,0°C (dekomponering),
o-acetyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl).-1-piperazinyl]acetanilid Farveløse, prisme-lignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 153,5-155,5°C,
o-cyano-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoy1)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 198,0-199,5°C (dekomponering),
p-dimetylamino-ct-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-dihydroklorid-dihydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 159,0-162,0°C (dekomponering), m-metyltio-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-pipérazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 188,5-190,5°C,
p-sulfonamido-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 189,0-192,0°C (dekomponering),
o-hydrdksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 209,0-210,5°C (dekomponering),
m-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt; 206,5-207°C (dekomponering),
p-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklorid-monohydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 237,5-239,0°C (dekomponering),
o-hydroksy-m-nitro-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklerid-3/4-hydrat
Gule, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter),
Smeltepunkt: 185,8-188,0°C (dekomponering),
o-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-butyroanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter) Smeltepunkt: 169-170,5°C (dekomponering),
o-karbamoyl-y-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-butyroanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 206-206,5°C (dekomponering),
o-karbamoyl-e-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-kaproanilid-monccksalat
Farveløse, flak-lignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 130-132°C (dekomponering) o-karbamoyl-a-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid
Farveløse, prismelingnede krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 198,0-199,5°C,
o-karbamoyl-a-[4-(3-klorbenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid- se skvihydr at
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann)
Smeltepunkt: 158-160°C,
o-karbamoyl-a-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Gule, nållignende krystaller (fra etanol-vann)
Smeltepunkt: 222,0-224,0°C (dekomponering),
o-metoksykarbonyl-N-metyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetariilid-dioksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter) Smeltepunkt: 181,0-182,0°C (dekomponering),
3,4,5-trimetoksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 234,0-235,5°C (dekomponering),
o-cykloheksylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 194,5-196,0°C,
o-n-butylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzc<y>1) -1-piperazinyl]acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol-eter) Smeltepunkt: 167-168°C (dekomponering),
o-dietylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-
Farveløse, granulære krystaller (fra aceton)
Smeltepunkt: 106-109°C, o-karbamoyl-a-[4-(4-metylbenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 182,5-185,5°C,
o-karbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilid Farveløse, flaklignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 213-215,5°C,
p-karboksy-c-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydrcklorid-seskvihydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 170-174°C.
Eksempel 12
6,15 g o-karbamoyl-a-(1-piperazinyl)acetanilid og
2,4 g trietylamin ble oppløst i 50 ml metylenklorid, og til denne oppløsning ble derefter satt dråpevis en metylenklorid-oppløsning av 5,4 g 3,4-dimetoksybenzoylklorid under isavkjøling med omrøring. Omsetningen ble utført ved samme temperatur i 1 time, og derefter ble reaksjonsblandingen vasket med vann, 5% vandig natriumbikarbonatoppløsning og en vandig oppløsning av kaliumkarbonat, og ble derefter tørret. Metylenklorid ble fjernet ved destillasjon, residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i , det oppnådde produkt ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre-etanol og ble derefter omkrystallisert fra vann-aceton for å gi 5,1 g o-karbamcyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklorid-monohydrat i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 122,0-125,0°C (dekomponering).
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor,
ble følgende forbindelser fremstilt: o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid-semihydrat
Farveløse, amorfe krystaller (fra étanol-eter)
Smeltepunkt: 99-10l°C (dekomponering),
m-metoksykarbonyl-a—[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-isopropanol) Smeltepunkt: 234,0-235,0°C (dekomponering), p-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 225,5-227,5°C (dekomponering),
o-karboksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, bomullsfiber-lignende krystaller (fra 80% vann-holdig metanol).
Smeltepunkt: 250,5-251,5°C (dekomponering),
o-morfolinokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, bomullsfiber-lignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 201,5-203,0°C (dekomponering),
o-nitro-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-pipérazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
■Lysegule, pulveraktige krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 187,5-188,5°C (dekomponering),
o-amino-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-dihydroklorid- semihydrat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 204 ,0-205 ,'0°C (dekomponering),
o-acetamido-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 174,5-176,0°C (dekomponering),
o-acetyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 153,5-155,5°C,
o-cyano-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 198,0-199,5°C (dekomponering),
p-dimetylamino-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-dihydroklorid-dihydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 159,0-162,0°C (dekomponering), m-metyltio-ct- [4- (3 , 4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl] - acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 188,5-190,5<Q>C,
p-sulfonamido-a-[4-(3,4-dimetcksybenzoyl)-1-piperazinyl] - acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol) Smeltepunkt: 189,0-192,0°C (dekomponering), .
o-hydroksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 209,0-210,5°C (dekomponering)
m-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl] - acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 206,5-207°C (dekomponering),
p-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinylj-acetanilid-monohydroklorid-monohydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 237,5-239,0°C (dekomponering),
o-hydroksy-m-nitro-a-[4-(3,4-dimetcksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid 3/4 hydrat
Gule pulveraktige krystaller (fra metanol-eter)
Smeltepunkt: 185,8-188,0°C (dekomponering),
o-'karbamoyl-a-[4-( 3 , 4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-butyroanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter) Smeltepunkt: 169-170,5°C (dekomponering), c-karbamoyl-y-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-butyroanilid-monooksalat Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann-acetcn) Smeltepunkt: 206-206,5°C (dekomponering),
o-karbamoyl-e-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-kaproanilid-monooksalat
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 130-132°C (dekomponering), o-karb?.moyl-a- [4 - (3 , 4 , 5-trin.etoksybenzoyl) -1-piperazinyl] - acetanilid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 198,0-199,5°C,
o-karbamoyl-a-[4-(3-klorbenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklorid-seskvihydrat
-Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann)
Smeltepunkt: 158-160°C,
o-karbamoyl-a- [4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid Gule, nållignende krystaller (fra etanol-vann)
Smeltepunkt: 222,0-224,0°C (dekomponering),
o-metoksykarbonyl-N-metyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-dioksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter) Smeltepunkt: 181,0-182,0°C (dekomponering),
3,4,5-trimetoksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 234,0-235,5°C (dekomponering),
o-cykloheksylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl]acetanilid,
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: .194 ,5-196 ,0°C,
o-n-butylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol-eter) Smeltepunkt: 167-168°C (dekomponering),
o-dietylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid,
Farveløse, granulære krystaller (fra aceton)
Smeltepunkt: 106-109°C>
o-karbamoyl-a-[4-(4-metylbenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 182,5-185,5°C, o-karbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid Farveløse, flaklignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 213-215,5°C,
p-karboksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklorid- seskvihydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 170-174°C.
E ksempel 13
3,3 g 3,4-dimetoksybenzoesyre ble oppløst i 30 ml dimetylformamid, og til denne oppløsning ble satt 2,4 g trietylamin. Under isavkjøling og omrøring ble 2,75 g isobutylklorformiat tilsatt dråpevis, og den oppnådde blanding ble omrørt i 30 minutter. Til denne reaksjonsblanding ble satt dråpevis en dimetylformamidoppløsnirrg av 5,5 g o-karbamoyl-a-(1-piperazinyl)acetanilid, og den ble omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og ekstrahert
med kloroform- - vandig IN natriumhydrcksydoppløsning. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørret, og kloroform ble fjernet ved destillasjon, og det således oppnådde residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi, og det oppnådde produkt ble omdannet- til et hydroklorid ved tilsetning av saltsyre-etanol, og ble omkrystallisert frå vann-aceton for å gi 1,5 g o-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydrcklorid-mo<p>chydrat i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 122,0-125,0°C (dekomponering).
Ved en fremgangsmåte lik den ovenfor beskrevne ble følgende forbindelser fremsilt: o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazihyl]-acetanilid-monohydroklorid-semihydrat
Farveløse/ amorfe krystaller (fra etanol-eter)
Smeltepunkt: 99-101°C (dekomponering),
m-metoksykarbonyi-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-isopropanol) Smeltepunkt: 234,0-235,0°C (dekomponering), p-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol) Smeltepunkt: 225,5-227,5°C (dekomponering),
o-karboksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, bomullsfiberlignende krystaller (fra 80% vann-holdig metanol) Smeltepunkt: 250,5-251,5°C (dekomponering),
o-morfolinokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzcyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, bomullsfiber-lignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 201,5-203,0°C (dekomponering),
o-nitro-a- [4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklorid
Lysegule, pulveraktige krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 187,5-188,5°C (dekomponering),
o-amino-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-dihydroklorid-semihydrat .
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 204,0-2C5,0°C (dekomponering),
o-acetamid-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 174,5-176,0°C (dekomponering),
o-acetyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 153,5-155,5°C,
o-cyano-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 198,0-199,5°C (dekomponering),
p-dimetylamino-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-dihydroklorid-dihydrst
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 159,0-162,0°C (dekomponering), m-metyltio-a-[4-(3,4-dimetoksybenzcyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 188,5-190,5°C,
p-sulfonamido-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl] - acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol) Smeltepunkt: 189,0-192,0°C (dekomponering),
o-hydroksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 209,0-210,5°C (dekomponering),
m-karbamoyl-Q-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann-aceton)
Smeltepunkt: 206,5-207°C (dekomponering),
p-karbamoyl-q-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid-monohydrat Farveløse, nållignende krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 237,5-239,0°C (dekomponering),
o-hydroksy-m-nitro-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid 3/4-hydrat
Gule, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter) Smeltepunkt: 185,8-188,0°C (dekomponering),
o-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzcyl)-1-piperazinyl]-butyroanilid-monooksalat-
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter) Smeltepunkt: 169-170,5°C (dekomponering),
o-karbamoyl-y-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-butyroanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 206-206,5°C (dekomponering),
o-karbamoyl-E-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-kapro-anilid-monooksalat,
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 130-132°C (dekomponering), o-karbamoyl-a-[4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinv1]-acetanilid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 198,0-199,5°C,
o-karbamoyl-a-[4-(3-klorbenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid- se skvihy dr at
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann)
Smeltepunkt: 158-160°C,
o-karbamoyl-a-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Gule, nållignende krystaller (fra etanol-vann)
Smeltepunkt: 222,0-224,0°C (dekomponering),
o-metoksykarbonyl-N-metyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-dioksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter) Smeltepunkt: 181,0-182,0°C (dekomponering),
3,4,5-trimetoksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 234,0-235,5°C (dekomponering),
0- cykloheksylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1- piperazinyl]acetanilid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etancl)
Smeltepunkt: 194,5-196,0°C,
o-n-butylaminokarbohyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl] - acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol-eter)
Smeltepunkt: 167-168°C (dekomponering),
o-dietyis.minokarbonyl-a- [ 4- (3 , 4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl] - acetanilid
Farveløse, granulære krystaller (fra aceton)
Smeltepunkt: 106-109°C,
o-karbamoyl-a-[4-(4-metylbenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 182,5-185,5°C, o-karbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Farveløse, flaklignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 213-215,5°C,
p-karboksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-mcnohydroklorid-seskvihydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 170-174°C.
Eksempel 14
'8,28 g kaliumkarbonat ble oppløst i 50 ml vann-aceton (1:2), og derefter ble 13,6 g o-karbamoylanilin tilsatt. Under isavkjøling ble en acetonoppløsning av 34,4 g [4-(3, 4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetylklorid satt dråpevis til nevnte blanding, og derefter fikk omsetningen skje ved romtemperatur i 3 timer. Aceton ble fjernet ved destillasjon, det oppnådde residuum ble ekstrahert med kloroform, og ekstrakten ble vasket med vann, tørret, og derefter ble kloroform fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble renset ved silikagelkolcnnekromatcgrafi, og det oppnådde produkt ble omdannet til et hydroklorid ved tilsetning av saltsyre-etanol, og produktet ble omkrystallisert fra vann-aceton for å gi 16 g o-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetcksybenzoyl)-1-pipérazinyl]acetanilid-monohydroklorid-monohydrat i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 122,0-125,0°C (dekomponering).
Ved en fremgangsmåte lik den ovenfor beskrevne ble følgende forbindelser fremstilt: o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetcksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid-semihydrat
Farveløse, amorfe krystaller (fra etanol-eter)
Smeltepunkt: 99-101°C (dekomponering),
m-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-isopropanol) Smeltepunkt: 234 ,0-235,0°C (dekomponering)., p-metcksykarbonyl-a- [<?•- (3 , 4-diirietoksybenzoyl) -1-piperazinyl] - acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol) Smeltepunkt: 225,5-227,5°C (dekomponering),
o-karboksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, bomullsfiber-lignende krystaller (fra 80% vann-holdig metanol)
Smeltepunkt: 250,5-251,5°C (dekomponering),
o-morfolinokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, bomullsfiber-lignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 201,5-203,0°C (dekomponering),
c-nitro-a- [4- (.3 , 4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl] -acetanilid-monohydroklorid
Lysegule, pulveraktige krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 187,5-188,5°C (dekomponering),
o-amino-a-[4-(3,4-dimetcksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-dihydroklorid-semihydrat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fira metanol)
Smeltepunkt: 204,0-205,0°C (dekomponering),
o-acetamido-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 174,5-176,0°C (dekomponering),
c-acetyl-a- [4-(3 ,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid
Farveløse, prisme]ignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 153,5-155,5°C,
o-cyano-c-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol) Smeltepunkt: 198,0-199,5°C (dekomponering),
p-dimetylamino-ct- [4 - ( 3, 4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl j - acetanilid-dihydroklorid-dihydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 159,0-162,0°C (dekomponering), m-metyltio-ct- [4- (3 , 4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl] - acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 188,5-190,5<C>C,
p-sulfonamido-a-[4-(3,4-dimetoksyben? oyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 189,0-192,0°C< (dekomponering),
o-hydroksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzcyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 209,0-210,5°C (dekomponering),
m-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 206,5-207°C (dekomponering),
p-karbamoyl-c-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-mcnohydroklorid-monohydrat
Faveløse, nållignende krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 237,5-239,0°C (dekomponering),
o-hydroksy-m-nitro-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid 3/4 hydrat
Gule, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter)
Smeltepunkt: 185,8-188,0°C (dekomponering),
o-karbamoyl-c-[4-(3,4-dimetoksybenzcyl)-1-piperazinyl]butyro-"anilid-monooksalat
Farveløse,•pulveraktige krystaller (fra metanol-vann) Smeltepunkt: 169-170,5°C (dekomponering),
o-karbamoyl-y-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]butyro-anilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 206-206,5°C (dekomponering),
o-karbamoyl-e-[4-(3,4-dimetoksybenzcyl)-1-piperazinyl]kapro-anilid-monooksalat
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 130-132°C (dekomponering), o-karbamoyl-a-[4-(3,4 ,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 198,0-199,5°C,
o-karbamoyl-a-[4-(3-klorbenzoyl)-1-piperazinyl]acetani1id-monohydroklorid-seskvihydrat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann)
Smeltepunkt: 158-160°C,
o-karbamoyl-a-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Gule, nållignende krystaller (fra etanol-vann),
Smeltepunkt: 222,0-224,0°C (dekomponering),
0- metoksykarbonyl-N-metyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1- piperazinyl]acetanilid-dioksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter)
Smeltepunkt: 181,0-182,0°C (dekomponering),
3,4,5-trimetoksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]- i acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 234,0-235,5°C (dekomponering),
o-cykloheksylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetcksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 194,5-196,0°C,
o-n-butylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol-eter)
Smeltepunkt: 167-168°C (dekomponering),
o-dietylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid
Farveløse, granulære krystaller (fra aceton)
Smeltepunkt: 106-109°C,
o-karbamoyl-a-[4-(4-metylbenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 182 , 5-185,5°C, o-karbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Farveløse, flaklignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 213-215,5°C,
p-karboksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklorid- seskvihydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 170-174°C.
Eksempel 15
2,77 g [4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-
eddiksyre ble oppløst i 30 ml DMF, og til denne oppløsning ble
satt 1,2 g trietylamin. Under isavkjøling med omrøring ble 1,4 g isobutylklorformiat tilsatt dråpevis, oc blandingen ble omrørt i 30 minutter. Derefter ble reaksjonsblandingen om-
rørt ved romtemperatur, en DMF-oppløsning av 1,46 g o-karben.oyl-anilin ble satt dråpevis til blandingen, cg omrøring ble foretatt i 6 timer. Den oppnådde reeksjonsblanding ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble ekstrahert med kloroform og vandig IN natriumhydroksydoppløsning. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørret, og derefter ble kloroform fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi, og det oppnådde produkt ble om-
dannet til hydroklorid ved tilsetning av saltsyre-etanol, og produktet ble omkrystallisert fra vann-aceton for å gi 0,7 g o-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetcksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid-monohydrat i form av farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 122,0-125,0°C (dekomponering).
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor,
ble de følgende forbindelser fremstilt: o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl]piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid-semihydrat
Farveløse, amorfe krystaller (fra etanol-eter)
Smeltepunkt: 99-101°C (dekomponering),
ir.-metoksykarbonyl-a- [4- ( 3 , 4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl] - acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-isopropanol) Smeltepunkt: 234,0-235,0°C (dekomponering), p-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol) Smeltepunkt: 225,5-227,5°C (dekomponering),
o-karboksy-a-l4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid,
Farveløse, bomullsfiber-lignende krystaller (fra 80% vann-holdig metanol)
Smeltepunkt: 250,5-251,5°C (dekomponering),
o-morfolinokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, bomullsfiber-lignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 201,5-203,0°C (dekomponering),
o-nitro-a- [4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklorid Lysegule, pulveraktige krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 187,5-188,5°C (dekomponering),
o-aminc-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-dihydroklorid- semihydr at
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 204,0-205,0°C (dekomponering),
o-acetamido-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperaz inyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 174,5-176,0°C (dekomponering),
o-acetyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 153 , 5-155,5°C,
o-cyano-a- [4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol) Smeltepunkt: 198,0-199,5°C (dekomponering),
p-dimetylamino-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-dihydroklorid-dihydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt.: 159,0-162,0°C (dekomponering), m-metyltio-a-[4-(3,4-dimetcksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 188,5-190,5°C,
p-sulf onamido-ct- [4 - ( 3, 4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl] acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 189,0-192,0°C (dekomponering),
o-hydroksy-ct- [4- ( 3 , 4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl] - acetanilid-monohydroklorid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 209,0-210,5°C (dekomponering),
m-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetqksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acétanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 206,5-207°C (dekomponering),
p-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetcksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid-monohydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 237,5-239,0°C (dekomponering),
o-hydroksy-m-nitro-ct- [ 4- (3 , 4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinyl] - acetanilid-monchydrcklorid 3/4 hydrat
Gule, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter)
Smeltepunkt: 185,6-188,0°C (dekomponering),
o-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-butyroanilid-monooksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra metanol-eter) Smeltepunkt: 169-170,5°C (dekomponering),
o-kårbamoyl-y- [4 - (3 , 4-dimetoksybens:cyl) -1-piperazinyl] butyro-anilid-monooksalat Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann-aceton) Smeltepunkt: 206-206,5°C (dekomponering),
o-karbamoyl-E-[4-(3,4-dimetoksybenzcyl)-1-piperazinyl]-kaproanilid-monooksalat
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 130-132°C (dekomponering), o-karbamoyl-a- [4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 198,0-199,5°C,
.o-karbamoyl-a-[4-(3-klorbenzci])-1-piperazinyl]acetanilid-mcnohydroklorid-seskvihydrat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra vann)
Smeltepunkt: 158-160°C,
o-kcirbamoyi-c— [4- (4-nitrobenzoyl) -1-piperazinyl] acetanilid Gule, nållignende krystaller (fra etanol-vann)
Smeltepunkt: 222,0-224,0°C (dekomponering),
c-metoksykarbonyl-N-metyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-dioksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra iretanol-eter) Smeltepunkt: 181,0-182,0°C (dekomponering),
3,4,5-trimetoksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzcy])-1-piperazinyl]-acetanilid-monohydroklorid,
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 234,0-235,5°C (dekomponering),
o-cykloheksylaminckarbonyl-a- [4- ( 3 , 4-dimetoksybenzoyl) -.1-pipefazinyl]acetanilid
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 194,5-196,0°C,
o-n-butylaminokarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-mcnocksalat
Farveløse, pulveraktige krystaller (fra etanol-eter) Smeltepunkt.: 167-168°C (dekomponering) ,
o-dietylaminckarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid
Farveløse, granulære krystaller (fra aceton),
Smeltepunkt: 106-109°C,
o-karbamoyl-a-[4-(4-metylbenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol)
Smeltepunkt: 182,5-185,5°C, o-karbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid Farveløse, flaklignende krystaller (fra metanol) Smeltepunkt: 213-215,5°C,
p-karboksy-a-[4-(3,4-dimetcksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid-mcnohydroklorid-seskvihydrat
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol) Smeltepunkt: 170-174°C.
Eksempel 16
20 g o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid, 400 ml metanol og 25 ml 3,5N metariolisk kaliumhydroksydoppløsning ble blandet sammen, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 8,5 timer. Efter fullførelse av omsetningen fikk reaksjonsblandingen stå til avkjøling, og derefter ble en etancloppløsning av saltsyre satt til blandingen for å regulere dens pH-verdi til ca. 1. De dannede krystaller ble fjernet ved filtrering, og moderluten ble avkjølt ved hjelp av is. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og pmkrystallisert fra 80% vann-holdig metanol for å gi 13,28 g o-karboksy-a-[4-(3,4-dimetoksybenzcyl)-1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklorid i form av farveløse, bomullsfiber-lignende krystaller. Smeltepunkt: 250,5-251,5°C (dekomponering).
Eksempel 17
5 g o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzcyl)-1-piperazinyl]acetanilid ble suspendert i 50 ml dimetylformamid, og derefter ble 621 mg 50% natriumhydrid i olje satt til suspensjonen som ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Under isavkjøling ble derefter 2,5 g metyljodid satt dråpevis til suspensjonen som ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, cg det oppnådde residuum ble ekstrahert med kloroform og vandig IN natriumhydroksydoppløsning. Kloroformlaget ble vasket
med vann, tørret, og derefter b2e kloroform fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i , og det oppnådde produkt ble omdannet til et oksalat som ble omkrystallisert fra metanol-eter for å gi 3,11 g N-metyl-o-acetanilid-dioksalat i form av farveløse,
pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 181,0-182,0°C (dekomponering).
Eksempel 18
Til 5 g o-karboksy-a- [4-.( 3 , 4-dimetoksybenzcyl)-1-piperazinyl]acetanilid-hydroklorid ble satt 50 ml dimetylformamid og 3,27 g trietylamin, og den oppnådde blanding ble avkjølt med is under omiøring, derefter ble 1,91 g isobutylklorformiat satt dråpevis til blandingen, og omsetningen fant sted ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt med is under omrøring, og 1,32 g morfolin ble satt dråpevis til blandingen som derefter ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og ekstrahert med vandig IN natriumhydroksydoppløsning og kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørret,
og kloroform ble fjernet ved destillasjon, og det oppnådde residuum ble renset ved silikagelkolonnekrcmatografi. Det oppnådde oljeaktige stoff ble oppløst i aceton, og derefter ble oppløsningens pH-verdi regulert til ca. pH 1 ved tilsetning av en etanoloppløsning av saltsyre, cg det ønskede produkt ble utfelt (i form av pulver) ved tilsetning av eter, og produktet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 860 mg o-mcrfolino-karbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-monohydroklorid i form av bomullsfiberlignende krystaller. Smeltepunkt: 201,5-203,0°C (dekomponering).
Eksempel 19
10,53 g 90% tinn(II)klorid-dihydrat ble oppløst i 30 ml konsentrert saltsyre, og derefter ble 5 g o-nitro-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, derefter ble vann og kloroform satt til blandingen, og under isavkjøling med omrøring ble en vandig ION natriumhydroksydoppløsning tilsatt for å regulere pH-verdien til ca. 10-11. Kloroformlaget ble fraskilt og vasket med vann.og tørret, og derefter ble kloroform fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble oppløst i etanol, og en etanoloppløsning av saltsyre ble-satt til denne oppløsning for å bringe dens pH-verdi til ca. pH 1 for å danne krystaller. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved
filtrering og omkrystallisert fra metanol for å gi 2,73 g o-amino-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid-dihydroklorid-semihydrat i form av farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 204,0-205,0°C (dekomponering).

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt anilin-derivat og dets salt med den generelle formel hvor R°, R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en karboksygruppe, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en sulfonamidogruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy-karbonylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkylaminogruppe, en lavere alkyltiogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe eller en gruppe med formelen -CO-NR<5>R<6> (hvor R<5> og R<6> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cyklo-lavere-alkylgruppe; eller R<5> og R<6> kan danne en morfolino-gruppe); R<3> er en cyanogruppe, en nitrogruppe, et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe; m er et helt tall fra 1 til 3; R<4> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; A er en lavere alkylengruppe; forutsatt at når R<3> er en lavere alkoksygruppe, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe; og når R° er et hydrogenatom og A er en metylengruppe, da er R<1> og R<2> like eller forskjellige og er ikke hydrogenatomer, halogenatomer, lavere alkylgrupper eller lavere alkoksygrupper; dessuten når R<3> er en lavere alkoksygruppe, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe og R° er et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe og A er en metylengruppe, da er en hvilken som helst av R<1> og R<2> et hydrogenatom og den annen er ikke et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, karakterisert veda) omsetning av et piperazinderivat med den generelle formel hvor R<3> og m er som ovenfor angitt, med et anilinderivat med den generelle formel hvor R°, R<1>, R<2>, R<4> og A er som ovenfor angitt; og X er et halogenatom, eller b) omsetning av en forbindelse med formelen hvor R<3> og m er som ovenfor angitt; Q er en karboksygruppe, en aktiv gruppe av karboksygruppen, en gruppe med formelen (hvor A er som ovenfor angitt) eller en gruppe hvor karboksygruppen er aktivert, med et anilid-derivat med den generelle formel hvor R°, R<1>, R<2> og R4 er som ovenfor angitt; og Z er et hydrogenatom eller en gruppe med formelen (hvor A er en lavere alkylengruppe), forutsatt at i nevnte omsetning, når Z er et hydrogenatom, da er Q en gruppe med formelen (hvor A er som ovenfor angitt) eller en slik gruppe hvor karboksygruppen er aktivert, og når Z er en gruppe med formelen da er Q en karboksygruppe eller en aktiv form av karboksygruppen, eventuelt når R<®> og R<1> er hydrogenatomer og R<2> er en karboksygruppe i det således oppnådde anilinderivat, kan karboksygruppen i anilin-derivatet omdannes til henholdsvis den tilsvarende ester eller amid ved omsetning av anilin-derivatet med et lavere alkyleringsmiddel, et lavere alkanoylamin eller et amin med formelen HNR<5>R<6> (hvor R<5> og R<6> er som angitt ovenfor).
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av o-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-piperazinyl]-acetanilid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av o-cyano-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]acetanilid karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av o-nitro-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av o-karbamoyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av m-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av p-metoksykarbonyl-a-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO824124A 1981-05-08 1982-12-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling terapeutisk aktive anilinderivater. NO159270C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56069690A JPS57185273A (en) 1981-05-08 1981-05-08 Aniline derivative
JP56178722A JPS5879986A (ja) 1981-11-06 1981-11-06 アニリン誘導体
PCT/JP1982/000152 WO1982003861A1 (en) 1981-05-08 1982-05-04 Aniline derivatives,process for their preparation,and cardiotonics

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO824124L NO824124L (no) 1982-12-08
NO159270B true NO159270B (no) 1988-09-05
NO159270C NO159270C (no) 1988-12-14

Family

ID=27300115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO824124A NO159270C (no) 1981-05-08 1982-12-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling terapeutisk aktive anilinderivater.

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO159270C (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO159270C (no) 1988-12-14
NO824124L (no) 1982-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK152287B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyril-derivater
DE68927904T2 (de) Fumagillol-Derivate
DE2825048A1 (de) Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung
RU2769050C1 (ru) Кристаллическая форма и солевая форма соединения пиридоимидазола и соответствующий способ получения
CH521356A (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
DE3100575A1 (de) &#34;neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel&#34;
DE3419009A1 (de) Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4514401A (en) Carbostyril derivatives
EP0250361B1 (de) Disubstituierte Piperazine
DE3830060A1 (de) 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4585774A (en) Aniline derivatives and cardiotonic composition
NO159270B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling terapeutisk aktive anilinderivater.
DE3879985T2 (de) Anticonvulsive agenzien.
US4737501A (en) Substituted piperazinyl oxindol compounds and cardiotonic compositions containing the same
DE3886599T2 (de) Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als Pharmaka.
JPH0129790B2 (no)
US4703048A (en) Novel 1-benzhydryl-4-cinnamylpiperazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient for treating a cerebrovascular disease
EP0033660A1 (en) 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the preparation of such compositions
DE69521142T2 (de) 6-methoxy-1h-benzotriazol-5-carboxamid-derivate, verfahren zur herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4624949A (en) Dibenzo[b,d]thiopyran derivatives, pharmaceutical composition and use
JPH0216299B2 (no)
CZ218794A3 (en) Quinoline compounds, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JPS643194B2 (no)
DE3016651A1 (de) Neue carbonsaeureamide, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
JPS643195B2 (no)