WO1994021618A1 - Esters nitriques de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2h)one-1, 1-dioxyde, procede de preparation de ces esters et medicaments contenant ces esters - Google Patents

Esters nitriques de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2h)one-1, 1-dioxyde, procede de preparation de ces esters et medicaments contenant ces esters Download PDF

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isothiazolyl
benzo
dioxide
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compounds
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Carlos Sunkel
Miguel Fau
Jaime G. Priego
Pierre Statkow
Danielle Straumann
Shyam S. Chatterjee
Ronald Schlegelmilch
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Cermol S.A.
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    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to novel nitric esters of 1,2-benzo-isothiazolyl-3 (2H) one-1,1-dioxide substituted in position 2, a process for the preparation of these esters, and medicaments which contain these esters.
  • These compounds have a very specific vasodilatory activity on the vessels and are therefore effective in the therapy and prevention of cardiovascular disorders, in tissue ischemia, in angina pectoris and in hypertension.
  • Nitric esters such as trinitroglycerin or i ⁇ osorbide dinitrate, have been used for a long time for the treatment of angina pectoris and for other cardiovascular disorders because they have a decreasing vasodilatory activity. notably the pre-charge of the heart from which it results a less need for oxygen for this organ.
  • these compounds present the clinical problem of developing tolerance during chronic administration.
  • EP-0473027, EP-0490183, EP-0171977 and EP-0210581 describe nitrates derived from pyridinecarboxyamides, benzoxazinones, phthalimides and 1,4-benzodioxanes respectively.
  • EP-0473027, EP-0490183, EP-0171977 and EP-0210581 describe nitrates derived from pyridinecarboxyamides, benzoxazinones, phthalimides and 1,4-benzodioxanes respectively.
  • phthalimides 1,4-benzodioxanes
  • the present invention includes a series of new nitric esters in which the nitrate group is linked by an alkyl chain substituted or not for the nitrogen atom of a group of 1,2-benzo-isothiazolyl-3 (2H) one-1 , 1-dioxide. These compounds have a high vasodilating activity, have a lower degree of tolerance and can be prepared on an industrial scale; they are therefore satisfactory from the point of view of practical use.
  • the compounds which are the subject of the present invention are nitric esters of 2-alkyl-1,2-benzo-isothiazolyl-3 (2H) one-1,1-dioxide of general formula (I)
  • Y is a substituted cycloalkyl group, or a group
  • R is a hydrogen atom, a methyl radical, a 2,4-dichlorophenyl radical or a nitrate residue
  • R ' is a hydrogen atom or a methyl radical, m is an integer between 0 and 5, n is an integer between 0 and 1.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by treatment of an alcohol of general formula (II) or of a halogenated compound of general formula (III)
  • the starting materials of general formula (II) are known and can be prepared by standard methods from commercial reagents.
  • 2-hydroxymethyl-1,2-benzo-isothiazolyl-3 (2H) one-1,1-dioxide was prepared according to the Choi, Lee and Yoon method described in J. Heter. Chem., 26, (1989), 1073.
  • the other 2-hydroxyalkyl-1,2-benzo-isothiazolyl-3 (2H) one-1,1-dioxides can also be obtained by known standard methods, such as by example by reaction between the sodium salt of 1,2-benzo-isothiazolyl-3 (2H) one-l, l-dioxide and the corresponding halogen derivative of general formula (iv);
  • R, R ', m and n have been defined above and where X represents an oxygen atom in a manner similar to that described by H.L Rice and G.R Pettit in J. Amer. Chem. Soc, 76, (1974), 302.
  • the subject of the invention is also a medicament comprising at least one compound of general formula (I) according to claim 1.
  • This drug has a vasodilating effect and can be used for the preventive or curative treatment of cardiovascular diseases.
  • This medication is particularly suitable for the treatment of cardiac or tissue ischemia, angina pectoris, heart failure and hypertension.
  • the compounds (I) of the present invention can be administered alone, but they will generally be administered in admixture with a pharmaceutical vehicle selected according to the route of administration and standard pharmaceutical practice.
  • they can be administered orally either in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or in capsules either alone or mixed with excipients or in the form of syrups or suspensions containing coloring agents or flavorings. They can also be injected parenterally, such as, for example, intramuscularly, intravenously or subcutaneously.
  • parenteral administration When parenteral administration is involved, they will preferably be used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other solutes, such as for example a salt or glucose, intended to make the solution isotonic.
  • a sterile aqueous solution which may contain other solutes, such as for example a salt or glucose, intended to make the solution isotonic.
  • the medicaments may contain an amount of any of the compounds of general formula (I), so that the level of the administered dose is between 0.001-10 mg / kg.
  • the quantity of active principle which each of the dosage forms may contain may be approximately between 0.05 mg and 1 g.
  • intravenous administration can include a drip for continuous dosing.
  • the relaxing power of the compounds of general formula (I) is determined by means of "in vitro" tests carried out on rat aorta rings contracted by norepinephrine.
  • the thoracic aorta is extracted and cut into rings 3 mm wide. These rings are suspended in an organ bath filled with Krebs liquid at a constant temperature of 37 ° crossed by a current of 0 2 / C0 2 (95/5). Once balanced, the aorta contracts under the action of norepinephrine; finally, the relaxation obtained by increasing concentrations of the compounds (I) of the present invention is observed.
  • the relaxing power of the various compounds is expressed in IC so , that is to say, the concentration at which a relaxation of 50% of the contraction induced by norepinephrine is reached.

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Abstract

On décrit des esters nitriques de formule générale (I) dans laquelle Y est un groupe cycloalkyle substitué, ou un groupe (a) dans lequel R est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical 2,4-dichlorophényle ou un reste nitrate, R' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, m est un nombre entier compris entre 0 et 5, n est un nombre entier compris entre 0 et 1, ainsi que leur procédé de préparation. On décrit également des médicaments contenant ces composés. Ces médicaments ont en particulier un effet vasodilatateur et peuvent être destinés au traitement préventif ou curatif des maladies cardio-vasculaires.

Description

ESTERS NITRIQUES DE 1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-l,1-DIOXYDE, PROCEDE DE PREPARATION DE CES ESTERS ET MEDICAMENTS CONTENANT CES ESTERS
La présente invention concerne des nouveaux esters nitriques de l,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-l,1-dioxyde substitués en position 2, un procédé de préparation de ces esters, et des médicaments qui contiennent ces esters.
Ces composés ont une activité vasodilatatrice très spécifique sur les vaisseaux et sont donc efficaces dans la thérapie et la prévention des troubles cardio-vasculaires, dans l'ischémie tissulaire, dans l'angine de poitrine et dans l'hypertension.
Les esters nitriques, tels que la trinitroglycérine ou le dinitrate d*iεosorbide, ont été utilisés depuis longtemps pour le traitement de l'angine de poitrine et pour d'autres troubles cardio-vasculaires parce qu'ils possèdent une acti¬ vité vasodilatatrice qui diminue notablement la pré-charge du coeur d'où il résulte un moindre besoin d'oxygène pour cet organe. Cependant, ces composés présentent le problème clinique de développer une tolérance lors de l'administra¬ tion chronique.
Il a donc été mis au point d'autres esters nitriques. Par exemple les demandes de brevet européen EP-0473027, EP-0490183, EP-0171977 et EP-0210581 décrivent des nitrates dérivés de pyridinecarboxyamides, de benzoxazinones, de phtalimides et de 1,4-benzodioxanes respectivement. Néan¬ moins il n'existe toujours pas de produit pharmaceutique satisfaisant et efficace contre les maladies cardio-vasculai¬ res; il est donc nécessaire de rechercher de nouveaux compo¬ sés qui soient plus sélectifs, possèdent une activité pharma- cologique plus importante et développent dans une moindre mesure l'effet indésirable et déjà mentionné de la tolérance. La présente invention inclut une série de nouveaux esters nitriques dont le groupe nitrate est uni par une chaîne alkylique substituée ou non à l'atome d'azote d'un groupe de l,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-l,1-dioxyde. Ces composés possèdent une activité vasodilatatrice élevée, présentent un moindre degré de tolérance et peuvent être préparés à l'échelle industrielle; ils sont donc satisfai¬ sants du point de vue de l'utilisation pratique.
Les composés objets de la présente invention sont des esters nitriques du 2-alkyl-l,2-benzo-isothiazolyl- 3(2H)one-l,l-dioxyde de formule générale (I)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
Y est un groupe cycloalkyle substitué, ou un groupe
R' -(CTa)„-__-(CHa)„- R dans lequel
R est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical 2,4-dichlorophényle ou un reste nitrate,
R' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, m est un nombre entier compris entre 0 et 5, n est un nombre entier compris entre 0 et 1. Quelques exemples préférés de composés de la présente invention sont:
2-(2-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dio- xyde;
2-(2,2-diméthyl-3-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl- 3(2H)one-1,1-dioxyde;
2-(3-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1- dioxyde;
2-(6-nitratohexyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1- dioxyde;
2-(2,3-dinitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1- dioxyde;
2-(2-méthyle-2-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H) one-1,1-dioxyde;
2-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-nitratoéthyl)-1,2-benzo- isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde;
2-nitratométhyl-l,2-benzo-isothiazolyl-3(2H) one-1,1 dioxyde 2-(2-nitratocyclohexyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1- dioxyde;
2-(2-nitratoéthyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1- dioxyde.
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par traitement d'un alcool de formule générale (II) ou d'un composé halogène de formule générale (III)
Figure imgf000005_0001
dans lesquelles Y a la même définition que précédemment et X est un atome d'halogène, avec de l'acide nitrique ou un autre réactif approprié. Ils peuvent ainsi être obtenus de manière analogue avec les réactifs indiqués dans les publications suivantes :
- p. stoss, G. Schluter, R. Axmann; Arzneim.-Forci../Drug Reε., 40 (I), Nr. 1 (1990), 13-18
- R. Boschan, R.T. Merro , R.W. Dolah; Chem.Rev., 55, (1955) ,485.
- G.H. Hakimelahi, H. Sharghi, H. Zarrimmayeh, A. Khalafi- Nezhad; Helv. Chi . Act., 67, (1984), 906.
- A. Mv Killop, M.E. Ford; Tetrahedron, 30, (1974), 2467.
- G. Snatzke, H. Laurent, R. Wierchert; Tetrahedron, 25, (1969), 761.
Les produits de départ de formule générale (II) sont connus et peuvent être préparés par des procédés standards à partir de réactifs commerciaux. Ainsi, le 2-hydroxymé- thyl-l,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-l,1-dioxyde a été prépa¬ ré selon la méthode Choi, Lee et Yoon décrite dans J. Heter. Chem., 26, (1989), 1073. Les autres 2-hydroxyal- kyl-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxydes peuvent être obtenus aussi par des procédés standards connus, comme par exemple par réaction entre le sel de sodium du l,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-l,l-dioxyde et le dérivé correspondant halogène de formule générale (iv);
X-(CH2)m-C-(CHz)„-OH (IV) l R
où R, R' , m et n ont été définis précédemment et où X repré¬ sente un atome d'oxygène de manière analogue à celle décrite par H.L Rice et G.R Pettit dans J. Amer. Chem. Soc, 76, (1974), 302.
L'invention a également pour objet un médicament com¬ prenant au moins un composé de formule générale (I) selon la revendication 1. Ce médicament a un effet vasodilatateur et peut être utilisé pour le traitement préventif ou curatif des maladies cardio-vasculaires.
Ce médicament est particulièrement adapté au traite¬ ment des ischémies cardiaques ou tissulaires, de l'angine de poitrine, de l'insuffisance cardiaque et de l'hypertension.
Les composés (I) de la présente invention peuvent être administrés seuls, mais ils seront généralement administrés en mélange avec un véhicule pharmaceutique sélectionné selon la voie d'administration et la pratique pharmaceutique stan¬ dard.
Par exemple, ils peuvent être administrés par voie orale soit sous forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou en capsules soit seuls soit mélangés avec des excipients ou sous forme de sirops ou de suspensions contenant des agents colorants ou aromati¬ sants. Ils peuvent aussi être injectés par voie parentérale, comme par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée.
Lorsqu'il s'agit d'administration parentérale, ils seront employés de préférence sous forme d'une solution aqueuse stérile pouvant contenir d'autres solutés, comme par exemple un sel ou du glucose, destinés à rendre la solution isotonique.
Les médicaments pourront contenir une quantité de 1'un quelconque des composés de formule générale (I), de telle manière que le niveau de la dose administrée soit compris entre 0,001-10 mg/kg. La quantité de principe actif que pourra contenir chacune des formes de dosage pourra être comprise approximativement entre 0,05 mg et 1 g.
Alors que l'administration intramusculaire peut être appliquée en une seule dose ou divisée jusqu'à trois doses, 1'administration intraveineuse peut inclure un goutte à goutte pour un dosage en continu. Il y aura nécessairement des variations qui dépendront du poids et des conditions du sujet à traiter ainsi que de la voie choisie pour l'adminis¬ tration.
Les exemples suivants, qui ne sont pas limitatifs, illustrent la préparation des composés de la présente inven¬ tion.
Exemple 1
2-(2-NITRATOPROPYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL- 3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE
A un mélange de 10 ml d'acide nitrique fumant et de 30 ml d'anhydride acétique préalablement refroidi dans un bain composé d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0 et 5°C, on ajoute 10 g (0,04 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,l-dioxyde-2-(2-propanol) goutte à goutte et en agitant. Après agitation du mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse sur un volume de 200 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). Après avoir séparé la phase organique, on procède à un lavage au moyen d'une solution saturée de carbonate de potassium, suivi d'un lavage à l'eau et finalement d'un séchage sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un solide qui, après recristal¬ lisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 118-120°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 87 %. Exemple 2
2-(2,2-DIMETHYL-3-NITRATOPROPYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-
3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE
Sur un mélange de 5 ml d'acide nitrique fumant et de 15 ml d'anhydride acétique refroidi au préalable à l'aide d'un bain composé d'un mélange d'eau et de glace à la température de 0-5°C, on ajoute 5,8 g (0,02 mole) de 1,2-benzo-isothiazo- lyl-3(2H)one-1,l-dioxyde-2-(2,2-diméthyl-3-propanol) goutte à goutte et en agitant. Après agitation du mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse dans 70 ml d'un mélange d'eau et de glace et on l'extrait avec de l'acétate d'ethyle (2 x 30 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci avec une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave ensuite à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression, on obtient un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 105-107°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 77 %.
Exemple 3
2-(3-NITRATOPROPYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL- 3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE
Sur un mélange de 27 ml d'acide nitrique fumant et de 95 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain composé d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 30 g (0,13 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,l-dioxyde-2-(3-propanol) par petites quantités et en agitant. Après agitation du mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse sur 500 ml d'un mélange d'eau et de glace et on l'ex¬ trait avec de l'acétate d'ethyle (2 x 150 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci avec une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on ob¬ tient un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 71-72°C. Le rendement de la réac¬ tion, après recristallisation, est de 92 %.
Exemple 4
2-(6-NITRATOHEXYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL- 3(2H)ONE-l,1-DIOXYDE
Sur un mélange de 8 ml d'acide nitrique fumant et de 25 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain fait d'un mélange d'eau et de glace dont la tempéra¬ ture est comprise entre 0-5°C, on ajoute 10 g (0,04 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,l-dioxyde-2-(6-hexanol) par petites quantités et en agitant. Après agitation du mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse sur 150 ml d'un mélange d'eau et de glace et on l'ex¬ trait avec de l'acétate d'ethyle (2 x 50 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient une huile qui se solidifie ultérieurement. Après recristallisation du solide dans l'éther, on obtient un solide dont le point de fusion est de 28-30°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 60 %. Exemple 5
2-(2,3-DINITRATOPROPYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL- 3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE
Sur un mélange de 10 ml d'acide nitrique fumant et de 30 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain fait d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°c, on ajoute 5 g (0,02 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,l-dioxyde-2-(2,3-propanodi- ol) par petites quantités et en agitant. Après agitation du mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse sur 125 ml d'un mélange d'eau et de glace et on l'ex¬ trait avec de l'acétate d'ethyle (2 x 50 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 103-105°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation est de 50 %.
Exemple 6
2- ( 2-METHYL-2-NITRATOPROPYL ) -1 , 2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-
3 ( 2H) ONE-l , 1 -DIOXYDE
Sur un mélange de 12 ml d'acide nitrique fumant et de 42 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain fait d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 14 g (0,06 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,l-dioxyde-2-(2-méthyl-2-pr- opanol) par petites quantités et en agitant. Après agitation du mélange pendant 2h30 à cette même température, on le verse sur 200 ml d'un mélange d'eau et de glace et on l'ex¬ trait grâce à l'acétate d'ethyle (2 x 75 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation sous pression réduite du solvant pro¬ duit un solide qui, après recristallisation dans l'acétate d'ethyle a un point de fusion de 88-90°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 85 %.
Exemple 7
2-[2-(2,4-DICHLOROPHENYL)-2-NITRATOETHYL]-1,2-BENZO- ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-l,l-DIOXYDE
Sur un mélange de 15 ml d'acide nitrique fumant et de 55 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain fait d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 25 g (0,06 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,l-dioxyde-2-[2-(2,4- dichrolophenyl)-2-éthanol] par petites quantités et en agi¬ tant. Après avoir agité le mélange pendant 2h30 à cette même température, on le verse sur 250 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'ethyle (2 x 150 ml) . Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation sous pression réduite du solvant produit un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 167-170°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation est de 85 %. Exemple 8
2-NITRATOMETHYL-l,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL- 3(2H)ONE-l,1-DIOXYDE
Sur un mélange de 12 ml d'acide nitrique fumant et de 41 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain fait d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 13 g (0,06 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,l-dioxyde-2-méthanol par petites quantités et en agitant. Après avoir agité le mé¬ lange pendant trois heures à cette même température, on le verse sur 200 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'ex¬ trait avec de l'acétate d'ethyle (2x75 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave en¬ suite à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation sous pression réduite du sol¬ vant produit un solide qui, après recristallisation dans le methanol, a un point de fusion de 67-69°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 66 %.
Exemple 9
2-(2-NITRATOCYCLOHEXYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL- 3(2H)ONE-l,1-DIOXYDE
Sur un mélange de 32 ml d'acide nitrique fumant et de 110 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain constitué d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 40 g (0,14 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,l-dioxyde-2- (2-cyclohexanol) par petites quantités et en agitant. Après avoir agité le mélange pendant quatre heures à cette même température, on le verse sur 400 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'ethyle (2 x 150 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci avec une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave ensuite à l'eau et on la sèche finalement sur du sul¬ fate de sodium anhydre. L'évaporation sous pression réduite du solvant produit un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 136-137°C. Le rende¬ ment de la réaction, après recristalliεation, est de 50 %.
Exemple 10
2-(2-NITRATOETHYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL 3(2H)ONE-l,1-DIOXYDE
Sur un mélange de 30 ml d'acide nitrique fumant et de 100 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain constitué d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 30 g (0,13 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,l-dioxyde-2-(2-éthanol) par petites quantités et en agitant. Après avoir agité le mélange pendant deux heures à cette même température, on le verse sur 450 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'ex¬ trait avec de l'acétate d'ethyle (2 x 200 ml). On sépare ensuite la phase organique, on lave à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on lave ensuite à l'eau pour finalement sécher sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation sous pression réduite du solvant produit un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 117-119°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation est de 96 %.
Des tests pharmacologiques ont montrés que les compo¬ sés de formule générale (I) de la présente invention ont une action marquée vasodilatatrice, hypotensive et d'augmenta¬ tion du flux sanguin; ils peuvent être employés dans la thérapie ou la prévention des maladies du système cardio-vas- culaire. Dans ces maladies sont inclus entre autres les troubles de la circulation cérébrale ou périphérique, l'ischémie tissulaire et plus particulièrement cardiaque, l'insuffisance cardiaque et les hypertensions.
La puissance relaxante des composés de formule géné¬ rale (I) est déterminée au moyen de tests "in vitro" effec¬ tués sur des anneaux d'aorte de rat contractés par la norépi- néphrine. L'aorte thoracique est extraite et coupée en an¬ neaux de 3 mm de largeur. Ces anneaux sont suspendus dans un bain d'organes rempli de liquide de Krebs à une température constante de 37° traversé par un courant de 02/C02 (95/5). Une fois atteint l'équilibre, l'aorte se contracte sous l'action de la norépinéphrine; finalement on observe la relaxation obtenue au moyen de concentrations croissantes des composés (I) de la présente invention.
La puissance relaxante des divers composés est expri¬ mée en ICso, c'est-à-dire, la concentration à laquelle on atteint une relaxation de 50% de la contraction induite par la norépinéphrine.
Les résultats des tests sont donnés dans le tableau 1, dans lequel on a inclus les résultats obtenus avec le dini- trate d'isosorbide utilisé comme étalon de comparaison.
RESULTATS DES TESTS "IN VITRO
TABLEAU 1
Figure imgf000016_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I)
Figure imgf000017_0001
dans laquelle
Y est un groupe cycloalkyle substitué, ou un groupe
R'
-(CH2)m-C-(CH2)„- I R dans lequel
R est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical
2,4-dichlorophényle ou un reste nitrate,
R' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, m est un nombre entier compris entre 0 et 5, n est un nombre entier compris entre 0 et 1.
2. Composés selon la revendication 1, choisis parmi les
2-(2-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1- dioxyde;
2-(2,2-diméthyl-3-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl- 3(2H)one-l,1-dioxyde;
2-(3-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1- dioxyde;
2-(6-nitratohexyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1- dioxyde; 2- ( 2 , 3-dinitratopropyl ) -1 , 2-benzo-isothiazolyl-3 ( 2H ) one-1 , 1- di oxyde ;
2-(2-méthyl-2-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H) one-1,1-dioxyde;
2-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-nitratoéthyl]-l,2-benzo- isothiazolyl-3(2H)one-l,1-dioxyde;
2-nitratométhyl-l,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-l,1-dioxyde
2-(2-nitratocyclohexyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1- dioxyde;
2- ( 2-nitratoéthyl ) -1 , 2-benzo-isothiazolyl-3 ( 2H) one-1 , 1- dioxyde ;
3. Procédé de préparation des composés de formule géné¬ rale (I) selon la revendication 1, qui consiste à traiter un alcool de formule générale (II)
Figure imgf000018_0001
dans laquelle Y a la même signification que dans la revendi¬ cation 1, avec de l'acide nitrique ou un autre réactif appro¬ prié.
4. Procédé de préparation des composés de formule géné¬ rale (I) selon la revendication 1, qui consiste à traiter un un composé halogène de formule générale (III)
(III)
Figure imgf000018_0002
dans laquelle Y a la même signification que dans la revendi¬ cation 1 et X est un atome d'halogène, avec de l'acide nitri¬ que ou un autre réactif approprié.
5. Médicament comprenant au moins un composé de for¬ mule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2.
6. Médicament selon la revendication 5, comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
7. Médicament selon l'une des revendications 5 ou 6, comme vasodilatateur destiné au traitement préventif ou curatif des maladies cardio-vasculaires.
8. Médicament selon la revendication 7 pour le traite¬ ment des ischémies cardiaques ou tissulaires.
9. Médicament selon l'une des revendications 7 ou 8, pour le traitement de l'angine de poitrine, le traitement de l'insuffisance cardiaque et le traitement de l'hypertension.
10. Méthode de traitement préventif ou curatif des maladies cardio-vasculaires, qui consiste à administrer une dose effective d'un médicament selon l'une des revendica¬ tions 5 à 9, à un sujet affecté par une maladie cardio-vascu- laire.
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