EA012784B1 - Четвертичные соли, антагонисты ccr2 - Google Patents

Четвертичные соли, антагонисты ccr2 Download PDF

Info

Publication number
EA012784B1
EA012784B1 EA200700116A EA200700116A EA012784B1 EA 012784 B1 EA012784 B1 EA 012784B1 EA 200700116 A EA200700116 A EA 200700116A EA 200700116 A EA200700116 A EA 200700116A EA 012784 B1 EA012784 B1 EA 012784B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
tetrahydropyran
connection
benzyl
mmol
Prior art date
Application number
EA200700116A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700116A1 (ru
Inventor
Бхарат Лагу
Майкл П. Уочтер
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200700116A1 publication Critical patent/EA200700116A1/ru
Publication of EA012784B1 publication Critical patent/EA012784B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

Четвертичные соли формулы (I) или их фармацевтически приемлемые формы, которые являются антагонистами CCR2 и пригодными для предупреждения, лечения или ослабления опосредованных CCR2 воспалительных синдромов, нарушений и заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом.

Description

Изобретение относится к четвертичным солям, которые являются антагонистами рецептора хемоаттрактантного цитокина 2 (ССК2), фармацевтическим композициям и способам их применения. Конкретнее, антагонисты ССК2 представляют фениламинозамещенные четвертичные соли, используемые для ослабления или лечения опосредованных ССК2 воспалительных нарушений.
ССК2 является членом семейства рецепторов ОРСК, хорошо известных как рецепторы хемокинов, и они экспрессируются моноцитами и Т-лимфоцитами памяти. Каскад передачи сигналов с участием ССК2 включает активацию фосфолипаз (РЬСв2), протеинкиназ (РКС) и липидкиназ (Р1-3 киназа).
Хемоаттрактантные цитокины (т.е. хемокины) представляют собой относительно небольшие белки (8-10 КО), которые стимулируют миграцию клеток. Семейство хемокинов подразделяют на четыре подсемейства на основе количества аминокислотных остатков между первым и вторым высококонсервативными цистеинами.
Хемотаксический протеин-1 моноцитов (МСР-1) является членом подсемейства хемокинов СС (где СС представляет подсемейство, имеющее смежные первый и второй цистеины), и он связывается с рецептором 2 хемокина клеточной поверхности (ССК2). МСР-1 представляет собой сильный хемотаксический фактор, который после связывания с ССК2 опосредует миграцию моноцитов и лимфоцитов (т.е. хемотаксис) к месту воспаления. МСР-1 также экспрессируется сердечными мышечными клетками, эндотелиальными клетками кровеносных сосудов, фибробластами, хондроцитами, клетками гладкой мускулатуры, мезангиальными клетками, альвеолярными клетками, Т-лимфоцитами, макрофагами и тому подобное.
После поступления моноцитов в воспалительную ткань и дифференциации в макрофаги, дифференциация моноцитов обеспечивает вторичный источник нескольких модуляторов провоспаления, включая фактор-альфа некроза опухолей (ΤΝΡ-α), интерлейкин-1 (1Ь-1), 1Ь-8 (член подсемейства хемокинов СХС, где СХС представляет один аминокислотный остаток между первым и вторым цистеинами), 1Ь-12, метаболиты арахидоновой кислоты (например, РОЕ2 и ЬТВ4), свободные радикалы, производные кислорода, матричные металлопротеиназы и компоненты комплемента.
Исследования, проведенные на животных моделях хронических воспалительных заболеваний, показали, что ингибирование антагонистом связывания МСР-1 и ССК2 подавляет воспалительную ответную реакцию. Взаимодействие между МСР-1 и ССК2 принимает участие в развитии (см. КоШпк В.1., Моиоеу1е сйешоа11гас1ап1 рго1еш 1: а ро1епйа1 теди1а1ог о£ шопосу!е гесгийшеп! ίη 1п11атта1огу бщеаке, Мо1. Меб. Тобау, 1996, 2: 198; и Оа\\ъоп 1. е1 а1., Тагдейпд топосу1е с11етоаигас1ап1 рго!е1п-1 ЦдпаПпд ш бщеаке, Ехрей Орш. Тйег. ТагдеК 2003 ЕеЬ., 7(1): 35-48) воспалительных патологий, таких как увеит, атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона, нефрит, отторжение аллотрансплантата, фиброз легких, почечная недостаточность, диабет и осложнения при диабете, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетический ретинит, диабетическая микроангиопатия, туберкулез, саркоидоз, инвазивная стафилококковая инфекция, воспаление после операции по поводу удаления катаракты, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническая крапивница, аллергическая астма, периодонтальные заболевания, периодонтит, гингивит, заболевание десен, диастолические кардиомиопатии, инфаркт миокарда, миокардит, хроническая сердечная недостаточность, ангиостеноз, рестеноз, нарушения реперфузии, гломерулонефрит, солидные опухоли и злокачественные опухоли, хроническая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелоидная лейкемия, множественная миелома, злокачественная миелома, болезнь Ходжкина и карциномы мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, легких, простаты или желудка.
Миграция моноцитов подавляется антагонистами МСР-1 (антителами или растворимыми неактивными фрагментами МСР-1), которые, как было показано, подавляют развитие артрита, астмы и увеита. На мышах с делецией гена МСР-1 и ССК2 (КО) было показано, что инфильтрация моноцитов в участки воспаления существенно снижается. Кроме того, такие мыши КО являются устойчивыми к развитию экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ, модель рассеянного склероза человека), индуцированной аллергеном тараканов астмы, атеросклероза и увеита. Состояние пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона улучшалось во время лечения антагонистами Т№-а (например, моноклональными антителами и растворимыми рецепторами) в дозах, коррелирующих со снижением экспрессии МСР-1 и количеством инфильтрирующих макрофагов.
МСР-1 принимает участие в патогенезе сезонного и хронического аллергического ринита, он был обнаружен на слизистой носа у большинства пациентов во время аллергии, вызванной клещами пыли. Также было установлено, что МСР-1 индуцирует высвобождение гистамина из базофилов в условиях ш уйго. Было показано, что во время аллергии, вызванной клещами пыли, оба аллергена и гистамины «запускают» (т.е. повышают) экспрессию МСР-1 и других хемокинов на слизистой носа у людей с аллергическим ринитом, на основании чего можно предположить, что у таких пациентов имеется положительная обратная связь.
Остается потребность в антагонистах ССК.2 с небольшой молекулой, пригодных для предупреждения, лечения или ослабления опосредованного ССК.2 воспалительного синдрома, нарушения или заболе
- 1 012784 вания в результате индуцированной МСР-1 миграции моноцитов и лимфоцитов в место воспаления. Все документы, цитированные здесь, включены для сведения.
Сущность изобретения
Изобретение относится к четвертичным солям формулы (I)
или их фармацевтически приемлемым формам, которые являются антагонистами ССК2 и являются пригодными для предупреждения, лечения или ослабления опосредованных ССК.2 воспалительных синдромов, нарушений или заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом.
Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения, лечения или ослабления опосредованного ССК2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающего введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемым формам, где
А представляет карбонил, тиокарбонил или сульфонил;
X представляет связь или -СН=СН-;
К1 выбран из:
1) арила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СРз, низшим алкокси, алкоксикарбонилом, циано, атомом галогена, или фенила, необязательно замещенного низшим алкилом, - (СН2) п-СР3, низшим алкокси, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена;
2) С5-С15 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СР3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; или
3) гетероциклила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СР3, низшим алкокси, арилом, арил-низшим алкилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена;
п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
Υ представляет связь или -СН2-;
Х2 представляет -(СН2)т-, где т равно 1 или 2; К2 представляет -Ν+ (Κ4Κ5)-ΖΚ3;
Ζ представляет -(СН2)р-, где р равно 0, 1 или 2; К3 выбран из:
1) арила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СР3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена;
2) С5-С15 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СР3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; или
3) гетероциклила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СР3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; где, когда гетероциклил присоединен через атом углерода кольца, и гетероатом кольца является смежным с указанным атомом углерода, то тогда р равно 1 или 2;
К4 и К5 каждый индивидуально представляет низший алкил или низший алкенил;
альтернативно, К4 и К5 объединяются с атомом азота формулы (I) с образованием гетероциклического кольца в целом из 5-9 атомов в кольце, необязательно содержащего один из атомов кислорода или серы в кольце, где атом азота гетероциклического кольца замещен одним из низшего алкила или низшего алкенила с образованием четвертичной соли, и где -ΖΚ3 отсутствует, и гетероциклическое кольцо необязательно замещено арилом, необязательно замещенным одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СР3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена.
Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где А представляет карбонил; X представляет связь; К! выбран из арила, замещенного одним или более низшим алкилом или атомом галогена, С5-С15 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более атомом галогена, или гетероциклила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом или атомом галогена; Υ является связью; Х2 представляет -(СН2)-; К2 представляет -Ν+ (К4К5) -К3; К3 выбран из С5-С15 циклоалкила или гетероциклила, и К4 и К5 каждый индивидуально представляет низший алкил.
Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где А представляет карбонил; X представляет связь; Κι представляет арил, необязательно заме
- 2 012784 щенный одним или более атомом галогена; Υ является связью; Х2 представляет -(СН2)-; К2 представляет -Ν+(Κ4Κ.5)-Κ.3; К3 представляет гетероциклил, и К4 и К5 каждый индивидуально представляет низший алкил.
Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где А представляет карбонил.
Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где Κ1 выбран из:
1) арила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)П-СЕ3, низшим алкокси, циано, атомом галогена, или фенила, необязательно замещенного низшим алкилом, -(СН2)П-СЕ3, низшим алкокси, циано или атомом галогена;
2) С5-С15 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)П-СЕ3, низшим алкокси, циано или атомом галогена; или
3) гетероциклила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)П-СЕ3, низшим алкокси, арилом, арил-низшим алкилом, замещенным атомом галогена арилом или атомом галоге на.
Примером изобретения формы, где η равно 0.
Примером изобретения формы, где р равно 0 или 1.
Примером изобретения формы, где К3 представляет С5-С15 циклоалкил или гетероциклил; где, когда гетероциклил присоединен является является является соединение соединение соединение формулы (I) формулы (I) формулы (I) или или или его его его фармацевтически фармацевтически фармацевтически приемлемые приемлемые приемлемые через атом углерода кольца, и гетероатом кольца является смежным с указанным атомом углерода, то тогда р равно 1.
Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где К4 и К5 каждый индивидуально представляет низший алкил или низший аллил.
Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где К4 и К5 объединяются с атомом азота формулы (I) с образованием гетероциклического кольца в целом из 5-9 атомов в кольце, необязательно содержащего один из атомов кислорода или серы в кольце, где атом азота гетероциклического кольца замещен низшим алкилом с образованием четвертичной соли, и где -ΖΚ3 отсутствует, и гетероциклическое кольцо необязательно замещено арилом, необязательно замещенным одним или более низшим алкилом, -(СН2)П-СЕ3, низшим алкокси, циано или атомом га логена.
Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где К4 и К5 объединяются с атомом азота формулы (I) с образованием гетероциклического кольца в целом из 5-9 атомов в кольце, необязательно содержащего один из атомов кислорода или серы в кольце, где атом азота гетероциклического кольца замещен низшим алкилом с образованием четвертичной соли, и где -ΖΚ3 отсутствует, и гетероциклическое кольцо необязательно замещено арилом, необязательно замещенным низшим алкокси.
Примером изобретения является соединение формулы (Ы) о
или его фармацевтически приемлемые формы, где Κ1, X, Υ и Х2К2 независимо выбраны из
- 3 012784
Сое дине ние Κι X Υ ХгК2
1 З-Вг-фенил -СН=СН- -сн2- 4-СНг-Н* (СНз) г-Циклогексил,
2 З-Вг-фенил связь -сн2- 4-СНг-Ν* (СНз) г-циклогексил,
3 3-СЕз-фенил связь -СНг- 4-СНг-Ν* (СНз) г-Циклогексил,
4 3,4-С12-фенил -сн=сн- -сн2- 4 -СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
5 З-Вг-фенил -сн=сн- -СНг- 4 -СНг-Ν* (СНз) г^тетрагидропиран-4 -ил.
6 фенил СВЯЗЬ СВЯЗЬ 4-ΰΗ2-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран -4 -ил,
7 3,4-С1г-фенил связь связь З-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил.
8 З-Вг-фенил связь связь З-СНг-Ν* (СНз) 2~тетсагидропиран-4-ил,
9 2,3-С1г-фенил связь связь 4-СНг-Ы* (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
10 2,4-С1г-фенил связь связь 4-€Η2-Ν* (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
11 2,5-С1г-фенил связь связь 4-СН2-КГ (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
12 2,6-С12-фенил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
13 2-С1-фенил связь связь -СНг-Ν* (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
14 3,4-С1а-фенил связь связь 4-СНг-Ы* (СНз) 2-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил,
15 3,4-С12~фенил связь связь 4-СН2-И* (СНз) 2- (25) -СНг-тетрагидрофуран-2-ил,
16 3,4-С12-фенил связь связь 4-ΟΗ2-Ν* (СНз) 2- (2К)-СНг-тетрагидрофуран-2-ил,
17 3,4~С1г-фенил связь связь 4-ΟΗ2-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
18 3,4-С1г-фенил связь связь 4-СН2-И* (СНз) 2-СН2-тетрагидропиран-4-ил,
19 3,4-С1г-фенил СВЯЗЬ связь 4-ΟΗ2-Νψ (СНз) г-тетрагидротиен-З-ил,
20 3,4-С1г-фенил связь связь 4-ΟΗ2-Ν* (СНз) 2-тетрагидротиопиран-4-ил,
21 3,4-С12“фенил связь связь 4-СН2-М” [ (СНз) - (СН2СН3) ] тетрагидропиран-4-ил.
22 3, 4-С1г-фенил связь связь 4-ΟΗ2-Ν+{ (СНз) -( (СНгЬСНз) ) } тетрагидропиран-4ил,
23 3,5-С1г-фенил связь связь 4-СН2Ы* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
24 З-Вг-фенил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
25 2-СНз-3-С12 фенил связь связь 4-СН?-М+ (СНз) 2~тетрагидропиран-4-ил,
26 3-С1-4-Г-фенил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
27 3-С1-4-ОСНз~фенил связь связь 4-СНг-1Г (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
28 3-С1-4-СНз-фенил связь связь 4-СН2-ьГ (СНз) 2-тетра гидропиран—4-ил,
29 3-С1-фенил связь связь 4-0Η2 -Ν* (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
30 3-СИ-фенил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2-тетрагидро пиран-4-ил,
31 3-ОСНз-фемил связь связь 4-СН2-Х* (СНз) 2~тетрагидропиран-4-ил,
32 2-СНз~4-С1-фенил связь связь 4—СНг—Ν* (СНз) г-тетрагилропиран-4-ил.
33 3-СЕз-4-С1-фенил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
34 4-С1-фенил связь связь 4-СЙ2-М* (СНз) 2~тетрагидропиран-4-ил,
35 2-СНз-5-С1-фенил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
36 3,4-С12-фенил связь связь 4- (СНг)2-Я+(СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
37 З-Вг-фенил связь связь 4- (СНг) г-Ν* (СНз)г-тетрагидропиран-4-ил,
38 З-Вг-фенил -сн=сн- связь З-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
39 3, 4-С12~фенил связь -СН2- 4-СН2-1Т (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
40 3, 4-С1г-фенил -сн=сн- СВЯЗЬ 4-СНг-Ы* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
41 3,4-С12-фенил -сн=сн- СВЯЗЬ 4-СНг-И* (СНз) 2-тетрагидротиопиран-4-ил,
42 3,5-Гг-фенил -сн=сн- связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2“тетрагидропиран-4-ил,
43 З-Вг-фенил -сн=сн- связь 4-СНг-Ы* (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
44 З-Вг-фенил -сн=сн- связь 4-СНг-Ы* (СНз) 2-тетрагидротиопиран-4-ил,
45 3-С1-фенил -сн=сн- связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
46 З-Г-фенил -сн=сн- СВЯЗЬ 4-ΟΗ2-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил.
47 4-Вг-фенил -сн=сн- связь 4-СНг-Ы* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
48 3,4-С1г-фенил -сн=сн- -СНг- 4-СНг- (1-СНз-пиперидиний) ,
49 З-Вг-фенил -сн=сн- -СН2- 4-СН2- (1-СНз-пиперидиний) ,
50 3,4-С12-фенил связь связь 4-СНг-(1-СНз-пиперидиний) ,
51 3,4-С1г-фенил связь связь 4-СНг- (1-СНз-пирролидиний) ,
52 З-Вг-фенил -СН“СН- связь 3-СН2-(1-СНз-пиперидиний) ,
53 3,4-С1г-фенил -сн—сн- связь 4-СН2-(1-СНз-пиперидиний) ,
54 3,4-С12-фенил -СН-СН- связь 4-СНг- [ 4- (2-ОСНз-фенил) -1-СНз-пиперазин~1-ий],
55 З-Вг-фенил -сн=сн- связь 4-СНг-(1-СНз-пиперидиний) г
56 3-СГз-фенил связь связь З-СНг- (1-СНз-пиперидиний) ,
57 З-СГз-фенил -сн=сн- связь 4-СНг- (1-СНз-пиперидиний) ,
58 3,4-С12-фенил -сн=сн- -СН2- 4-СНг-(4-СНз-морфолин-4-ий),
59 3,4-С1г-фенил связь связь 4-СНг- (4-СНз-морфолин-4-ий) ,
60 3,4-С1г-фенил -сн=сн- связь 4-СНг- (4-СНз-морфолин-4-ий),
- 4 012784
61 З-Вг-фенил -СН=СН- связь 4-СНг- (4-СНз-морфолин-4“ИЙ) ,
62 3-СЕз-фенил -сн=сн- -СНг- 4-СНг- (4-СНз~морфолин-4-ий) г
63 З-Вг-фенил -сн=сн- СВЯЗЬ 4-СН2“Ы+[ (СНз) (СНгСН=СН2) ]тетрагидротиопиран- 4-ил,
64 3-СГз-фенил -сн=сн- -СНг- 4-СНг-М* (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
65 3-СГз-фенил связь связь З-СНг-Ы* (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
66 3-СНз-фенил -сн=сн- связь 4-СНг-К+ (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
67 З-СГз-фенил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2~тетрагидропиран-4-ил/
68 З-СГз-фенил -СН==СН- связь 4 -СНг-М’' (СНз) г-тетрагидропиран-4 -ил,
69 3-СНз-фенил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2~тетрагидропиран-4-ил,
70 3,4-С1г-фенил связь связь 4-СНг-И+ (СНз) 2-циклогептил,
71 3, 4-С12-фенил -СН=СН- связь 4-СНг-И* (СНз) 2 циклогексил,
72 З-Вг-фенил -сн=сн- связь 4-СН2-Л* (СНз) 2-циклогексил,
73 З-Вг-фенил связь связь 4-СНг-И+ (СНз) г-циклогексил,
74 З-СГз-фенил связь связь 4 -СНг-Ы+ (СНз) г-циклогексил,
75 3,4-С1г-фенил связь связь 4-СН2-ьГ (СНз) г-циклогексил,
76 3-С1-4-Г-фенил связь связь 4-СНг-Ы+ (СНз) 2-циклогексил,
77 2,3-С1г-фенил связь связь 4-СНг-Ν4, (СНз) г-Циклогексил,
78 2, б-СЪ-фенил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2-циклогексил,
79 3-С1-4-ОСНз-фенил связь связь 4-СН2-Ы* (СНз) г-циклогексил,
80 3-С1-4-СНз-фенил связь связь 4-СН2-Ы+ (СНз) 2-циклогексил,
81 2,5-С12-фенил связь связь 4-СН2-Ы+ (СНз) 2-циклогексил,
82 3,4-С1г-фенил связь связь 4-СНг~1Г (СНз) г-циклопентил,
83 3,4-С1г-фенил -СЕ=СН- связь З-СНг-Ν* (СНз) 2-циклогексил,
84 4-Е’-фенил -сн=сн- связь 3-СН2-1Г (СНз) г-циклогексил,
85 3- (4-СГз-фенил) фенил связь связь 4-СНг-(4+ (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил.
86 3- (4-СНз-фенил) фенил связь связь 4-СНг-М* (СНз) 2-циклогексил,
87 3- (4-СНз-фенил) фенил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
88 4-бифенил связь связь 4-СНг-Н4 (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил.
89 1-нафталин связь связь 4-СНг-К (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
90 2-нафталин связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
91 2-нафталин связь связь 4-СНг-ЫЧ (СНз) (СНгСНз) ] тетрагидропиран-4-ил.
92 2-нафталин связь связь 4-СНг-Ν* { (СНз) [ (СНгЬСНз) ] }тетрагидропиран-4ил,
93 7-Вг-нафталин-2-ил связь связь 4-СН2-кГ(СНз)2-тетрагидропиран-4-ил,
94 7-Вг-нафталин-2-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2-циклогексил,
95 6-Вг-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) -гетрагидропиран-4-ил,
96 6-С1-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
97 6-Вг-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-И* (СНз) 2-циклогексил,
98 6-С1-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2-циклогексил,
99 6-Вг-2Н-хромен-3-ил связь -сн2- 4~СНг-1\Г (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
100 5, 7-С122Н-хромен-3”ИЛ связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
101 5,7-С12~2Н-хромен-3-ил СВЯЗЬ связь 4-ΟΗ2-Ν* (СНз) 2-циклогексил,
102 6,8-С1г-2Н-хромен-3-ил связь СВЯЗЬ 4-ΟΗ2“Ν+ (СНз) 2“Тётрагидропиран-4-ил,
103 6-СНз“2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2~тетрагидропиран-4-ил,
104 6-ОСНз-2я-хромен-3-ил связь связь 4-ΟΗ2-Ν+ (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
105 6-СНз-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-К* (СНз) 2-циклогексил,
106 б-ОСНз-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-1<' (СНз) 2-циклогексил,
107 6/ 8-С1г-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-ΟΗ2-Ν* (СНз) 2-циклогексил,
108 6-С1-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ы+ (СНз) г- (2К) -СНг-тетрагидрофуран-2-ил,
109 6-С1-2Н-хромен-3-ил СВЯЗЬ связь 4-СНг-Ы* (СНз) 2“ (25) -СНг-тетрагидрсфуран-2-ил,
110 6-С1“2Н“хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2~ (25) -бицикло [2.2.1] гепт-2-ил.
111 6,8-С1г-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-ΟΗ2-Ν* (СНз) 2-бицикло [2.2.1] гелт-2-ил,
112 8-СНз-2н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
113 8-СНз-2Н-хромен-3-ил связь СВЯЗЬ 4-СН2-1Г (СНз) 2-циклогексил,
114 6-С1-8-СНз-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-И+ (СНз) 2-циклогексил,
115 6-С1-8-СНз-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
116 7,8-С12-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-ΟΗ2-Ν* (СНз) 2-циклогексил,
117 6-С1-8-СНз-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг~Ы+ (СНз) 2-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил.
118 6-С1-8-СНз-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СН2~К+ (СНз) 2’циклогептил,
119 6-С1-8-СНз-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СН-,-1Г (СНз) 2-циклопентил,
120 6-С1-8-СНз-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Н+ (СНз) 2-тиен-З-ил,
121 6-С1-8-СНз-2Н-хромен-3-ил связь -СНг- 4-СН2-Ы+ (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
122 6,8-С1г-2Н-хромен-3-ил связь СВЯЗЬ 4-СНг-Ы+ (СНз) г-тиен-З-ил,
- 5 012784
123 6-Г-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СН2-Н* (СНз) г-циклогексил.
124 5-Г-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СН2-ЬГ (СНз) г-циклогексил,
125 6 -С Ез-2 Н-хр оме н - 3-и л связь связь 4 -СНг-Ы* (СНз) 2-цикло-гексил,
126 8-Г-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ν'* (СНз) г-циклогексил,
127 7-СНз-2н-хромен-3-ил связь связь 4-СН2-И+ (СНз) г-циклогексил,
128 7-ОСНз-2Н-хромен-3^-ил связь связь 4-ΟΗ2-Ν+ (СНз) 2“циклогексил,
129 б-ОСНз~2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СН2-Ы+ (СНз) г-циклогексил,
130 6-СЕз“2Н“хромен-3-ил связь связь Д-СНг-Н* (СНз) г-тиен-З-ил,
131 4-Г-2Н-хромен-3-ил связь связь Д-СНг-И* (СНз) г-тиен-З-ил,
132 5-Е-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ν'* (СНз) г-тиен-З-ил,
133 4—С Ез-2 Н-хромен-3-ил связь связь 4-СН2-Ы+ (СНз) 2-цикло гексил,
134 8-СГз-2Н-хромен-3-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-циклогексил,
135 ЗН-бенво[£}хромен-2-ил связь связь 4-СНг-М* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
136 ЗН-бензо[£]хромен-2-ил связь связь 4-СНг- (1-СНз-пирролидиний) ,
137 ЗН-бензо[£]хромен-2-ил связь связь 4-СН2-Ы+ (СНз) г-циклогексил,
138 ЗН-бензо[£]хромен-2-ил связь связь 4-СН2-И* (СНз) г~тетрагидротиопиран-4-ил,
139 ЗН-бензо(£]хромен-2-ил связь связь 4-СНг- (4-СНз-морфолин-4-ий) ,
140 ЗН-бензо[£)хромен-2-ил связь связь 4-СНг-Ы* (СНз) г-СНг-тетрагидропиран-4-ил,
141 ЗН-бензо[£]хромен-2-ил связь -сн2- 4-ΟΗ2-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
142 З-Вг-8,9-дигидро-7Нбензоциклогептен-б-ил связь -СН2- 4-СН2“М+ (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
143 З-Вг-8, 9-дигидро-7Нбензоциклогептен-б-ил связь связь 4-ΌΗ2-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
144 З-Вг-8,9-дигидро-7Нбенэоциклогептен-б-ил связь связь 4-СНг-Ы1' (СНз) г-циклогексил.
145 8,9-дигидро-7Н- бензоциклогептен-б-ил связь связь 4-СН2- (1-СНз-пирролидиний) ,
146 8,9-дигидро-7Н- бензоциклогептен-б-ил связь СВЯЗЬ 4-СН2-Ы+ (СНз) 2“Циклогексил,
147 8 г 9-дигидро-7Н- бензоциклогептен-б-ил связь связь 4-ΟΗζ-Ν* (СНз) г-тетрагилропиран-4-ил,
148 8,9-дигидро-7Нбензоциклогептен-6-ил связь -сн2- 4-СН2-И+ (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил.
149 (2-СНз-5-фенил) фуран-3-ил связь -сю- 4-СН2-М+ (СНз) 2-т®трагидропиран-4-ил,
150 [5- (4-С1-фенил) -2-СНз1 фуран- 3-ил связь -сн2- 4-СН2-ТГ (СНз) 2-тетрагидролиран-4-ил,
151 (2-СНз-5-фенил)фуран-3-ил связь связь 4-СН2’Ы+ (СНз) г-циклогексил,
152 бензофуран-2-ил связь СВЯЗЬ 4-ΰΗ2-Ντ (СНз) 2“тетрагидропиран-4-ил,
153 [5-(4-С1-фенил)-2-СНз] фуран- 3-ил связь -СНг- 4-СНг-КГ (СНз)2-тетрагидропиран-4-ил,
154 [5-(4-С1-фенил)-2-СНз] фуран- 3-ил связь -СН2- 4-СНг-КГ (СНз) г-циклогексил,
155 5-С1-бензофуран-2-ил связь СВЯЗЬ 4-СНг-Ν1 (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
156 5-С1-бензофуран-2-ил связь СВЯЗЬ 4-СН2-Н+ (СНз) г-Циклогексил,
157 бензофуран-2-ил связь СВЯЗЬ 4-СНг-1Г (СНз) г-циклогексил.
158 1-СНз-1Н-индол-2-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
159 5-С1-1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
160 5-Вг-1Н-индол-2-ил связь связь 4-СНг-Ы+ (СНз)г-тетрагидропиран-4-ил,
161 1-СНз-1Н-индол-3-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
162 (1-СНг-фенил) -1Н-индол-3-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
163 1-СНз-1Н-индол-2-ил связь связь 4-СНг-Ν'* (СНз) 2-тетрагидропир ан-4-ил,
164 5-С1-1Н-индол-2-ил связь связь 4-СНг-Ν'* (СНз)г-ЦИКЛОгексил,
165 5-С1-1Н-индол-2-ил связь связь 4-СНг-И* (СНз) 2- (23) -СН2-тетрагидрофуран-2-ил,
166 5-С1-1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ связь связь 4—СНг—Ν*<СНз) г-СНг-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил,
167 7,8-С12-2,3- дигидробензо[Ь]оксепин-4-ил связь связь 4-СНг-Ν'* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
168 7,8-012-2,3- дигидробензо[Ь]оксепин-4-ил связь связь 4-СН2-1Г (СНз) г-циклогексил,
169 7,8-С1г-2,3- дигидробенэо[Ь]оксепин-4-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз) 2-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил.
170 7,8-012-2,3- дигидробензо[Ь]оксепин-4-ил связь -СНг- 4“СН2“Ы* (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
171 7,8-С12-2,3- дигидробензо [Ь] оксеп.ин-4-ил связь СВЯЗЬ 4-СН2-Ы+ (СНз) 2—тиен-3-ил,
172 5-Вг-пиридин-З-ил связь связь 4-СН2-Н+ (СНз) 2-тетрагидропиран-4-ил,
173 2-С1-пиридин-4-ил связь связь 4-СНг-И* (СНз) г-тетрагидропиран-4-ил,
174 3-С1-бензо[Ь]тиен-2-ил связь связь 4-СН2-М* (СНз) 2-тетрагидропиран“4-ил,
175 2,5-С12~тиен-3-ил связь связь 4-ΟΗ2-Ν+ (СНз) 2~тетрагидропиран-4-ил,
176 бензо[Ь}тиен-2-ил связь связь 4-СНг-Ν* (СНз)г-тетрагидропиран-4-ил,
177 бензо[Ь]тиен-2-ил связь связь 4-СН2-Ы+ (СНз) 2“ЦИклогексил,
178 3-С1-бензо[Ь]тиек-2-ил связь связь 4 -СНг-Ν’* (СНз) г-циклогексил.
Примером изобретения является соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые формы, представленные следующим образом:
- 6 012784
Вг
О .Вг
Соединение! Соединение 2 Соединение 3 Соединение 4 Соединение 5 о-' о )
Соединеннее Соединение? Соединеннее Соединение9 Соединение 10
П XX а.. ”на φ
л σ
Соединение 11
Соединение^ Соединение 13 Соединение 14 Соединение 15 υ “ '•з·'
Соединение 16 Соединение 17 Соединение 18 Соединение 19 Соединение20
- 7 012784
С1 С1
Соединение 21 Соединение 22 Соединение 23 Соединение 24
ΗΝ^Ο
δ чГ О
Соединение 26 Соединение 27 Соединение 28 Соединение 29 Соединение 30 α
а
С1 и ψ 5 0 СТ
Соединение 32 Соединение 33 Соединение 34 Соединение 35
- 8 012784
Соединение 56 Соединение 57 Соединение 58 Соединение 59 Соединение 60
Соединение 61 Соединение 62 Соединение 63 Соединение 64 Соединение 65
- 9 012784
Соединение 66 Соединение 67 Соединение 68 Соединение 69 Соединение 70
Соединение 71 Соединение 72 Соединение 73 Соединение 74 Соединение 75
Соединение 76 Соединение 77 Соединение 78 Соединение 79 Соединение 80
Соединение 81 Соединение 82 Соединение 83 Соединение 84 Соединение 85
- 10 012784
Соединение 86 Соединение 87 Соединение 88
Вг
Соединение 89 Соединение 90
Вг Вт
о о о ''{Г
Соединение 91 Соединение 92 Соединение 93 Соединение 94 Соединение 95
Соединение 101 Соединение 102 Соединение 103 Соединение 104 Соединение 105
100
- 11 012784
110
Соединение 111 Соединение 112 Соединение 113 Соединение 114 Соединение 115
Соединение 116 Соединение 117 Соединение 118 Соединение 119 Соединение 120
Соединение 121 Соединение 122 Соединение 123 Соединение 124 Соединение 125
- 12 012784
130
Соединение 134 Соединение 135
Соединение 136 Соединение 137 Соединение 138 Соединение 139 Соединение 140
Соединение 141 Соединение 142 Соединение 143 Соединение 144 Соединение 145
- 13 012784
- 14 012784
170
175
Соединение 176 Соединение 177 Соединение 178
Примером изобретения является соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые формы, выбранные из
- 15 012784
Определения
Линии связи, идущие в кольцевую систему от переменного заместителя, указывают, что заместитель может быть присоединен к любому из замещаемых атомов кольца.
В том смысле, в котором они здесь используются, последующие термины имеют следующие определения.
Термин «алкил» означает заместитель - насыщенный алифатический одновалентный углеводородный радикал с разветвленной или нормальной цепью или связывающую группу, содержащие 1-8 атомов углерода, где радикал получен удалением одного атома водорода от атома углерода и связывающая группа получена удалением одного атома водорода от каждого из двух атомов углерода в цепи. Термин включает, без ограничения, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и тому подобное. Алкильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы через концевой атом углерода или через атом углерода в цепи. Аналогично, любое число переменных заместителей может быть присоединено к алкильному заместителю, когда позволяют доступные валентности. Термин «низший алкил» означает алкильный заместитель, содержащий 1-4 атомов углерода.
Термин «алкенил» означает частично ненасыщенный алкильный заместитель, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, полученный удалением одного атома водорода от каждого из двух смежных атомов углерода в цепи. Термин включает, без ограничения, винил, винилиден, аллил, аллилиден, изопропенил, пренил, металлил и тому подобное. Алкенильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы через концевой атом углерода или через атом углерода в цепи. Аналогично, любое число переменных заместителей может быть присоединено к алкенильному заместителю, когда позволяют доступные валентности. Термин «низший алкенил» означает алкенильный заместитель, содержащий 1-4 атомов углерода.
Термин «алкокси» означает заместитель - алкильный радикал или связывающую группу, соединенные через связывающий атом кислорода. Термин включает, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное. Алкоксильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы и дополнительно замещен там, где это возможно.
Термин «циклоалкил» означает заместитель - одновалентную, насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, полициклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему или связывающую группу. Кольцо из 3-20 атомов углерода может быть обозначено С3-20 циклоалкилом; кольцо из 5-15 атомов углерода может быть обозначено С5-15циклоалкилом; кольцо из 3-8 атомов углерода может быть обозначено С3-8циклоалкилом и тому подобное. Термин включает, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1Н-инденил, инданил,
1.2.3.4- тетрагидронафталенил, 5,6,7,8-тетрагидронафталенил, 8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6-ил,
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил, 5,6,7,8,9,10-гексагидробензоциклооктенил, флуоренил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло [2.2.1] гептенил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло [3.1.1] гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октенил, бицикло[3.2.1]октенил, адамантанил, октагидро-4,7-метано-1Нинденил, октагидро-2,5-метанопенталенил и тому подобное. Циклоалкильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы и дополнительно замещен там, где это возможно.
Термин «арил» означает заместитель - ненасыщенную, сопряженную π-электронную моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему или связывающую группу из 6, 9, 10 или 14 атомов углерода. Термин включает, без ограничения, фенил, нафталенил, флуоренил, инденил, азуленил, антраценил и тому подобное. Арильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы и дополнительно замещен там, где это возможно.
Термин «гетероциклил» означает заместитель - насыщенную, частично ненасыщенную (такую, в названии которой имеется префикс дигидро, тригидро, тетрагидро, гексагидро и тому подобное) или ненасыщенную моноциклическую, полициклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему или связывающую группу, где, по меньшей мере, один атом углерода кольца замещен одним или более гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О или 8. Гетероциклильный заместитель дополнительно включает кольцевую систему, содержащую до 4 атомов азота в кольце или кольцевую систему, содержащую 0-3 атомов азота в кольце и 1 атом кислорода или серы в кольце. Альтернативно, до двух смежных атомов кольца могут представлять гетероатом, где один гетероатом представляет атом азота, и другой выбран из Ν, О или 8. Гетероциклильный радикал получен удалением одного атома водорода от одного атома углерода или атома азота в кольце. Гетероциклильная связывающая группа получена удалением одного атома водорода от двух из атомов углерода или азота в кольце. Гетероциклильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы через атом углерода в кольце или атом азота в кольце и дополнительно замещен там, где это возможно.
Термин «гетероциклил» включает, без ограничения, фуранил, тиенил, 2Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, пирролил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2имидазолинил (также здесь относится к 4,5-дигидро-1Н-имидазолилу), имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, тетразолинил, тетразолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, тиопиранил, пиридинил, пиперидинил,
1.4- диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пи- 16 012784 перазинил, азетидинил, азепанил, индолизинил, индолил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолинил, бензофуранил, бензо [Ь]тиенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталзинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинуклидинил, 2Н-хроменил, 3Н-бензо[£]хроменил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиридазинил, гексагидро-1,4-диазепинил, гексагидро-1,4-оксазепанил, 2,3-дигидробензо[Ь]оксепинил, 1,3-бензодиоксолил (также известный как 1,3метилендиоксифенил), 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил (также известный как 1,4-этилендиоксифенил), бензодигидрофуранил (также известный как 2,3-дигидробензофуранил), бензотетрагидропиранил, бензодигидротиенил, 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиенил, 5,6,7-тригидро-4Н-циклогекса[Ь]тиенил, 5,6дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиенил, 2-азабицикло [2.2.1] гептил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8азабицикло[3.2.1]октил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептил, пирролидиний, пиперидиний, пиперазиний, морфолиний и тому подобное.
Термин «независимо выбранный» относится к двум или более заместителям, которые могут быть выбраны из группы переменных заместителей, где выбранные заместители могут быть одинаковыми или различными.
Термин «зависимо выбранный» относится к одному или более переменным заместителям, которые определены в указанной комбинации для замещения в ядре молекулы (например, переменные, которые относятся к группам заместителей, представленным в перечне соединений в таблице).
Термин «карбонил» означает связывающую группу, имеющую формулу -С(О)- или -С(=О)-.
Термин «тиокарбонил» означает связывающую группу, имеющую формулу -С(8)- или -С(=8)-.
Термин «сульфонил» означает связывающую группу, имеющую формулу -8О2-.
Термин «алкоксикарбонил» означает радикал, имеющий формулу -С(О)О-алкил-.
Фармацевтически приемлемые формы
Фармацевтически приемлемые формы по изобретению могут, альтернативно или в дополнении к соединению формулы (I), включать фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) или пролекарство, или фармацевтически активный метаболит такого соединения или соли.
Соединения по изобретению могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей. Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксичным, «фармацевтически приемлемым солям». Разрешенные ФДА фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые кислые/анионные или основные/катионные соли.
Фармацевтически приемлемые кислые/анионные соли включают, без ограничения, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтйодид.
Органические или неорганические кислоты также включают, и не ограничиваются этим, йодистоводородную, перхлорную, серную, фосфорную, пропионовую, гликолевую, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, щавелевую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, сахариновую или трифторуксусную кислоту.
Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, но не ограничиваются этим, алюминий, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол (также известный как три(гидроксиметил)аминометан), трометан или «ТРИС»), аммоний, бензатин, трет-бутиламин, кальций, глюконат кальция, гидроксид кальция, хлорпрокаин, холин, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, ЫОМе, Ь-лизин, магний, меглумин, ΝΗ3, ΝΗ4ΟΗ, Νметил-И-глюкамин, пиперидин, калий, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, натрий, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия (8ΕΗ), гидроксид натрия, триэтаноламин (ТЕА) или цинк.
Соединения по изобретению могут находиться в виде их фармацевтически приемлемых пролекарств и метаболитов. Как правило, такие пролекарства и метаболиты будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются в условиях ίη νίνο в активное соединение.
Термин «пролекарство» означает фармацевтически приемлемую форму функционального производного соединения по изобретению (или его соли), где пролекарство может представлять собой: 1) относительно активный предшественник, который превращается в условиях ίη νίνο в активный компонент пролекарства; 2) относительно неактивный предшественник, который превращается в условиях ίη νίνο в активный компонент пролекарства или 3) относительно менее активный компонент соединения, который вносит свой вклад в проявление терапевтической биологической активности после того, как становится доступным в условиях ίη νίνο (т.е. в виде метаболита). Обычные методы выбора и получения подходящих пролекарств описаны, например, в «ОеЧдн ο£ Ргобгидк», еб. Н.Випбдаагб. Е15е\зег. 1985.
Термин «метаболит» означает фармацевтически приемлемую форму метаболического производного
- 17 012784 соединения по изобретению (или его соли), где производное является относительно менее активным компонентом соединения, который вносит свой вклад в проявление терапевтической биологической активности после того, как становится доступным в условиях ίη νίνο.
Настоящее изобретение также включает соединения формулы (I) в различных стереизомерных или таутомерных формах. Изобретение включает все такие ингибирующие ССК2 соединения, в том числе активные соединения в форме в основном чистых энантиомеров, рацемических смесей и таутомеров или их фармацевтически приемлемых форм.
Термин «изомер» относится к соединениям, которые имеют тот же состав и молекулярную массу, но различаются по своим физическим и/или химическим свойствам. Такие соединения имеют то же число и тип атомов, но различаются по структуре. Структурное различие может быть в строении (геометрические изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры).
Термин «стереоизомер» относится к изомерам идентичного строения, которые различаются в расположении их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереизомеры представляют стереоизомеры, в которых асимметрично расположенный атом углерода функционирует в качестве хирального центра. Термин «хиральный» относится к молекуле, которая не совмещается подвижной со своим зеркальным отражением, что подразумевает отсутствие оси и плоскости или центра симметрии. Термин «энантиомер» относится к одной из пары молекул, которые представляют зеркальные отражения друг друга и которые не совмещаются. Термин «диастереоизомер» относится к стереоизомерам, которые не рассматриваются в качестве зеркальных отражений. Символы «К» и «8» представляют конфигурацию заместителей вокруг хирального атома(ов) углерода. Символы «К*» и «8*» означают относительные конфигурации заместителей вокруг хирального атома(ов) углерода.
Термин «рацемат» или «рацемическая смесь» относится к соединению с эквимолярными количествами двух энантиомеров, где соединение не обладает оптической активностью. Термин «оптическая активность» относится к степени, до которой хиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризованного света.
Термин «геометрический изомер» относится к изомерам, которые различаются в ориентации атомов заместителя по отношению к углерод-углеродной двойной связи, к циклоалкильному кольцу или мостиковой бициклической системе. Атомы заместителя (иные чем Н) с каждой стороны углеродуглеродной двойной связи могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. В «Е» или конфигурации «кресла» заместители находятся с противоположных сторон по отношению к углерод-углеродной двойной связи; в «Ζ» или конфигурации «лодки» заместители находятся с одной стороны по отношению к углерод-углеродной двойной связи.
Атомы заместителя (иные чем Н), присоединенные к углеводородному кольцу, могут находиться в цис- или трансконфигурации. В «цис»-конфигурации заместители находятся с одной стороны по отношению к плоскости кольца; в «транс»-конфигурации заместители находятся с противоположных сторон по отношению к плоскости кольца. Соединения, содержащие смесь «цис»- и «транс»-молекул обозначаются как «цис/транс». Атомы заместителя (иные чем Н), присоединенные к мостиковой бициклической системе, могут находиться в «эндо»- или «экзо»-конфигурации. В «эндо»-конфигурации заместители присоединены к мостику (не к голове моста) ближе к более крупному из двух оставшихся мостиков; в «экзо»-конфигурации заместители присоединены к мостику ближе к меньшему из двух оставшихся мостиков.
Очевидно, понятно, что различные стереоизомеры, геометрические изомеры и их смеси, использованные для получения соединений по настоящему изобретению, являются либо промышленно доступными, либо их можно получить синтетически из промышленно доступных исходных веществ, либо можно получить в виде смеси изомеров и затем получить в виде разделенных изомеров с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области.
Обозначения изомеров «К», «8», «8*», «К*», «Е», «Ζ», «цис», «транс», «экзо» и «эндо», в том смысле, в котором они здесь используются, указывают на конфигурации атомов по отношению к ядру молекулы, и предназначены для применения, как указано в литературе.
Соединения по настоящему изобретению можно получить в виде отдельных изомеров с помощью изомер-специфического синтеза или выделить из смеси изомеров. Обычные методы разделения включают получение свободного основания каждого изомера пары изомеров с использованием оптически активной соли (с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания), получением сложного эфира или амида каждого из изомеров пары изомеров (с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества) или разделением смеси изомеров исходного соединения или конечного продукта с использованием различных хорошо известных хроматографических методов.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь множество полиморфных и аморфных кристаллических форм, и при их наличии, они предназначены для включения в объем изобретения. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать множество сольватов с водой (например, гидраты) или с обычными органическими растворителями, которые также предназначены для включения в объем изобретения.
- 18 012784
Во время любого способа получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимым и/или желательным защитить лабильные или реакционноспособные группы в любой из данных молекул. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как описаны в РгоЮсйус Огоирз ίη Отдашс СйеиизЦу. еб. 1.Р.А. МсОт1е. Р1епит Ргезз. 1973 и Т.А. бгеепе & Р.О.М. Аи1з. Рто1ссЦуе Огоирз ίη Отдашс 8уп1йез1з, ίοΐιη АПеу & 8опз, 1991. Защитные группы можно удалить на соответствующей последующей стадии с использованием известных в данной области способов.
Терапевтическое применение
Фармацевтически приемлемые формы соединения формулы (I) или его композиция или лекарственный препарат по изобретению являются антагонистами ССК2. Указанная композиция или лекарственный препарат могут содержать соединение формулы (I), обладающее средним значением константы ингибирования (1С50) в отношении связывания МСР-1 с ССК2. в пределах примерно от 5 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 1 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 800 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 200 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 100 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 80 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 20 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 10 до примерно 1 нМ, или которое равняется примерно 1 нМ.
Соединение формулы (I) или его композиция или лекарственный препарат подавляют индуцированный МСР-1 хемотаксис моноцитов. Указанная композиция или лекарственный препарат могут содержать соединение формулы (I). обладающее значением 1С50 в отношении подавления индуцированного МСР-1 хемотаксиса моноцитов, в пределах примерно от 5 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 1 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 800 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 200 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 100 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 80 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 20 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 10 до примерно 1 нМ. или которое равняется примерно 1 нМ.
Соединение формулы (I) или его композиция или лекарственный препарат подавляют индуцированную МСР-1 внутриклеточную мобилизацию кальция. Указанная композиция или лекарственный препарат могут содержать соединение формулы (I). обладающее значением Κ.’50 в отношении подавления индуцированной МСР-1 внутриклеточной мобилизации кальция. в пределах примерно от 5 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 1 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 800 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 200 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 100 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 80 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 20 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 10 до примерно 1 нМ. или которое равняется примерно 1 нМ.
Следовательно. соединение формулы (I) или его композиция или лекарственный препарат пригодны в способе предупреждения. лечения или ослабления опосредованного ССК2 воспалительного синдрома. нарушения или заболевания у субъекта. нуждающегося в этом. включающем введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата.
Настоящее изобретение относится к способу предупреждения. лечения или ослабления опосредованного ССК.2 воспалительного синдрома. нарушения или заболевания у субъекта. нуждающегося в этом. включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата.
Термин «введение» в отношении способов по изобретению означает способ предупреждения. лечения или ослабления синдрома. нарушения или заболевания. описанного здесь. соединением формулы (I) или его композицией или лекарственным препаратом. Такие способы включают введение эффективного количества указанного соединения. композиции или лекарственного препарата в различное время в период терапии или одновременно в комбинированной форме. Следует понимать. что способы по изобретению включают все известные терапевтические схемы лечения.
Термин «субъект». в том смысле. в котором он здесь используется. относится к животному. как правило. млекопитающему. как правило. человеку. как правило. пациенту с синдромом. нарушением или заболеванием. связанным с повышенной экспрессией МСР-1 или сверхэкспрессией МСР-1. или пациенту с воспалительным состоянием. которое сопровождает синдромы. нарушения или заболевания. связанные с повышенной экспрессией МСР-1 или сверхэкспрессией МСР-1.
Термин «эффективное количество» означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства. которое вызывает биологическую или лечебную ответную реакцию в ткани. у животного или человека. которой добивается исследователь. ветеринарный врач. медицинский доктор или другой клиницист. которая включает профилактику. лечение или ослабление симптомов синдрома. нарушения или заболевания. которые подвергаются лечению.
Эффективное количество соединения по изобретению в таком терапевтическом способе составляет примерно от 0.001 до примерно 300 мг/кг/сутки.
Изобретение включает применение настоящего соединения для получения композиции или лекарственного препарата для предупреждения. лечения или ослабления опосредованного ССК2 воспалительного синдрома. нарушения или заболевания у субъекта. нуждающегося в этом. где композиция или лекарственный препарат содержит смесь одного или более соединений по изобретению и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
- 19 012784
Термин «композиция» означает продукт, содержащий соединение по изобретению, такой как продукт, содержащий точно определенные ингредиенты в точно определенных количествах, а также любой продукт, который получен, прямо или опосредованно, из таких комбинаций точно определенных ингредиентов в точно определенных количествах и одного или более фармацевтически приемлемых носителей для него.
Термин «лекарственный препарат» означает продукт для применения в профилактике, лечении и ослаблении опосредованного ССК2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает виды молекул и композиции, которые являются в достаточной мере чистыми и качественными для применения при формуляции композиции или лекарственного препарата по изобретению и которые при соответствующем введении животному или человеку не приводят к развитию побочной, аллергической или другой отрицательной реакции. Поскольку в объем изобретения включено применение в медицине и ветеринарии, то фармацевтически приемлемая композиция включает композицию или лекарственный препарат для применения в медицине и ветеринарии.
Термин «опосредуемые ССК.2 воспалительный синдром, нарушение или заболевание» относится, без ограничения, к синдромам, нарушениям или заболеваниям, связанным с повышенной экспрессией МСР-1, сверхэкспрессией МСР-1 или воспалительными состояниями, которые сопровождают синдромы, нарушения или заболевания, связанные с повышенной экспрессией МСР-1 или сверхэкспрессией МСР-1.
Термины «повышенная экспрессия МСР-1» или «сверхэкспрессия МСР-1» означает нерегулируемую или положительно регулируемую активацию ССК2 в результате связывания МСР-1.
Термин «нерегулируемая» означает нежелательную активацию ССК2 в многоклеточном организме, оказывающую отрицательное влияние (такое как дискомфорт или снижение качества жизни) на многоклеточный организм.
Термин «положительно регулируемая» означает: 1) повышенную или нерегулируемую активность или экспрессию ССК2 или 2) повышенную экспрессию ССК2, приводящую к нежелательной миграции моноцитов и лимфоцитов. Наличие несоответствующего или аномального уровня МСР-1 или активности ССК2 определяют методиками, хорошо известными в данной области.
Опосредуемые ССК2 воспалительные синдромы, нарушения или заболевания включают, без ограничения, офтальмические нарушения, увеит, атеросклероз, ревматоидный артрит, псориаз, артрит при псориазе, атопический дерматит, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, нефрит, отторжение аллотрансплантата, фиброз легких, почечную недостаточность, диабет или осложнения при диабете, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетический ретинит, диабетическую микроангиопатию, туберкулез, хроническое обструктивное заболевание легких, саркоидоз, инвазивную стафилококковую инфекцию, воспаление после операции по поводу удаления катаракты, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническую крапивницу, астму, периодонтальные заболевания, периодонтит, гингивит, заболевание десен, диастолические кардиомиопатии, инфаркт миокарда, миокардит, хроническую сердечную недостаточность, ангиостеноз, рестеноз, нарушения реперфузии, гломерулонефрит, солидные опухоли и злокачественные опухоли, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, множественную миелому, злокачественную миелому, болезнь Ходжкина или карциномы мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, легких, простаты или желудка.
Термин «увеит» в общем относится к любому воспалительному заболеванию глаза. Увеит можно подразделить на клинически различающиеся подтипы, основываясь на части глаза, в которой развивается воспаление (проценты соответствуют количеству пациентов, известных для каждой из данных групп): передний (51%), промежуточный (13%), задний (20%) или панувеит (16%), и согласно характеру протекания заболевания как острый (16%), рецидивирующий (26%) и хронический (58%). У пациентов с передним увеитом (~19%) в конечном итоге развивается непоправимое повреждение зрения, несмотря на усиленное лечение, такое как односторонняя слепота (9%), двухсторонняя слепота (2%) или одностороннее или двухстороннее повреждение зрения (8%). В большинстве своем увеит является идиопатическим заболеванием, но известные причины включают инфекцию (например, токсоплазмоз, цитомегаловирус и тому подобное), или он развивается в качестве компонента системного воспалительного и/или аутоиммунного заболевания (например, юношеский ревматоидный артрит, связанные с НЬА-В27 спондилоартропатии, саркоидоз и тому подобное).
У пациентов с передним увеитом во внутриглазной жидкости глаза имеются большие количества МСР-1. Количество МСР-1 коррелирует с тяжестью проявления клинических симптомов, и в клеточном инфильтрате находится большое количество мононуклеарных клеток. Также увеит является потенциальным осложнением после операции по поводу удаления катаракты, и для таких пациентов часто показано профилактическое применение антибиотиков и кортикостероидов. В настоящее время большинство пациентов с передним увеитом вначале подвергается местному лечению кортикостероидами. В тяжелых случаях или если заболевание является рецидивирующим или хроническим, стероиды можно использовать инъекционно или внутрь. Если стероиды являются не эффективными, то применяют иммуносупрессоры (например, циклоспорин, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид и тому подобное), особенно,
- 20 012784 если под угрозой находится зрение пациента. Все эти препараты обладают потенциально тяжелыми побочными эффектами, особенно у детей, и имеется общее мнение, что в медицине существует насущная потребность в безопасных и эффективных заместителях стероидов или средств, не содержащих стероиды.
Примером изобретения является способ предупреждения, лечения или ослабления опосредованных ССК2 офтальмических нарушений (таких как увеит, аллергический конъюнктивит и тому подобное), ревматоидного артрита, псориаза, артрита при псориазе, атопического дерматита, хронического обструктивного заболевания легких, аллергического ринита, астмы, аллергической астмы, периодонтальных заболевания (такие как периодонтит, гингивит, заболевание десен и тому подобное) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата.
Другим примером изобретения является способ предупреждения, лечения или ослабления опосредованного ССК2 увеита, где увеит включает, без ограничения, острый, рецидивирующий или хронический увеит (такой как передний увеит, промежуточный увеит, задний увеит, панувеит и тому подобное) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата.
Примером изобретения является способ предупреждения, лечения или ослабления опосредованного ССК.2 острого увеита, рецидивирующего увеита, хронического увеита, аллергического конъюнктивита, ревматоидного артрита, псориаза, артрита при псориазе, атопического дерматита, хронического обструктивного заболевания легких, аллергического ринита, астмы, аллергической астмы, периодонтита, гингивита или заболевания десен у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата.
Изобретение включает способ предупреждения, лечения или ослабления опосредованного ССК2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата в комбинированной терапии с одним или более противовоспалительным средством (таким как небольшая молекула, антибиотик, кортикостероид, стероид и тому подобное), противоинфекционным средством или иммуносупрессором.
Термин «комбинированная терапия» относится к применению соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата в комбинации с противовоспалительным средством, противоинфекционным средством или иммуносупрессором для предупреждения, лечения или ослабления опосредованного ССК2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания.
Для предупреждения, лечения или ослабления опосредованного ССК2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания применение соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата и противовоспалительного средства, противоинфекционного средства или иммуносупрессора в комбинированной терапии включает, без ограничения, совместное введение соединения и средства, последовательное введение соединения и средства, введение композиции, содержащей соединение и средство, или одновременное введение отдельных композиций, содержащих соединение и средство.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию или лекарственный препарат, содержащие одно или более настоящих соединений и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение дополнительно включает способ получения фармацевтической композиции или лекарственного препарата, включающий смешение одного или более настоящих соединений и необязательного фармацевтически приемлемого носителя; и включает композиции или лекарственные препараты, полученные данным способом. Предусматриваемые способы включают традиционные и нетрадиционные фармацевтические способы.
Композиция или лекарственный препарат могут находиться в самых разнообразных формах для осуществления внутриглазного, интраназального (ингаляцией или инсуффляцией), сублингвального, перорального, парентерального или ректального способа введения, включая, но не ограничиваясь, внутриглазным (с помощью устройства для доставки, такого как контактные линзы и тому подобное), интраназальным (с помощью устройства для доставки), трансдермальным, местным с или без окклюзии, внутривенным (в виде болюс-инъекции и инфузии), инъекционным (внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно, в опухоль или парентерально) введением и тому подобное.
Композиция или лекарственный препарат могут быть в виде разовой лекарственной формы, такой как таблетка, пилюля, капсула, порошок, гранула, липосома, биодеградируемый носитель, ионообменная смола, стерильный раствор и тому подобное (обеспечивающие немедленное высвобождение, высвобождение в рассчитанный период времени или замедленное высвобождение), раствор или суспензия для парентерального введения, дозированный аэрозоль или жидкий спрей, капля, ампула, устройство для самостоятельного введения или суппозиторий.
Композиции или лекарственные препараты, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, облатки, капсулы (каждая из этих форм включает компози
- 21 012784 ции для немедленного высвобождения, высвобождения в рассчитанный период времени или замедленного высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, пригодные для интраназального введения, включают стерильные растворы или устройства для введения в нос. Формы, пригодные для внутриглазного введения, включают стерильные растворы или устройства для введения в глаз. Формы, пригодные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Альтернативно, композицию или лекарственный препарат можно вводить в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз месяц. Например, нерастворимую соль активного соединения можно адаптировать для обеспечения препарата-депо для внутримышечного введения (например, соли) или для обеспечения раствора для интраназального или внутриглазного введения (например, четвертичной соли аммония).
Лекарственная форма (таблетка, капсула, порошок, раствор, контактные линзы, пластырь, липосома, ионообменная смола, суппозиторий, дозированная форма объемом столовой ложки и тому подобное), включающая ее композицию или лекарственный препарат, содержит эффективное количество активного ингредиента, необходимо7_) для обеспечения терапевтического действия.
Композиция или лекарственный препарат могут содержать эффективное количество в пределах примерно от 0,001 до примерно 5000 мг (предпочтительно примерно от 0,001 до примерно 500 мг) соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой формы и могут представлять любую форму, подходящую для способа введения, выбранного для субъекта, нуждающегося в этом.
Предусматриваемые пределы эффективного количества включают примерно от 0,001 мг до примерно 300 мг/кг массы тела в сутки. Предусматриваемые пределы также включают примерно от 0,003 мг до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Другие предусматриваемые пределы включают примерно от 0,005 мг до примерно 15 мг/кг массы тела в сутки. Композицию или лекарственный препарат можно вводить по схеме введения примерно от 1 до примерно 5 раз в сутки.
Для приема внутрь композиция или лекарственный препарат предпочтительно находятся в форме таблетки, содержащей, например, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для пациента, подвергающегося лечению. Оптимальные дозы будут варьировать в зависимости от факторов, связанных с конкретным пациентом, подвергающимся лечению (например, возраста, массы, диеты и времени введения), тяжести состояния, которое лечится, используемого соединения, способа введения и эффективности препарата. Можно использовать ежедневное применение или введение после периода времени.
Для внутриглазного введения композиция предпочтительно находится в виде офтальмической композиции. Офтальмические композиции предпочтительно формулируют в виде глазных капель и разливают в соответствующие контейнеры для облегчения введения в глаз, например, капельное устройство, снабженное подходящей пипеткой. Предпочтительно композиции являются стерильными и на водной основе, с использованием очищенной воды. В дополнении к соединению по изобретению офтальмическая композиция может содержать одно или более из следующего: а) поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты; Ь) загустители, такие как целлюлоза, производные целлюлозы, карбоксивиниловые полимеры, поливиниловые полимеры и поливинилпирролидоны, как правило, в концентрации в пределах примерно от 0,05 до 5,0% (мас./об.); с) (в качестве альтернативы или в дополнении к хранению композиции в контейнере, содержащем азот и необязательно включающему адсорбент свободного кислорода, такой как Ре) антиоксидант, такой как бутилированный гидроксианизол, аскорбиновая кислота, тиосульфат натрия или бутилированный гидрокситолуол в концентрации примерно от 0,00005 до примерно 0,1% (мас./об.); б) этанол в концентрации примерно от 0,01 до примерно 0,5% (мас./об.) и е) другие наполнители, такие как изотоническое вещество, буфер, консервант и/или контролирующее рН средство. Значение рН офтальмической композиции желательно находится в пределах от 4 до 8.
Способы синтеза
Типичные соединения по настоящему изобретению можно синтезировать согласно общим схемам синтеза, представленным ниже, и которые конкретнее иллюстрируются в последующих конкретных примерах. Общие схемы и конкретные примеры представлены в качестве иллюстрации; изобретение не следует рассматривать, как ограничивающееся представленными химическими реакциями и условиями. Способы получения различных исходных соединений, использованных в схемах и примерах, хорошо известны специалистам в данной области. Все промышленно доступные химические соединения были получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки. Конкретные компоненты оборудования, использованные в примерах, такие как реакционные сосуды и тому подобное, также являются промышленно доступными.
Следующие сокращенные обозначения имеют указанные значения:
- 22 012784
Срс! соединение
Вос трет-бутоксикарбонил
ВосгО ди-трет-бутилдикарбонат сопс. концентрированная ϋΑΒΟΟ 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
РВи 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
ЦСМ или СНгС12 дихлорметан
ОМАР (4,4-диметиламино)пиридин
ОМЕ Ν,Ν-диметилформамид
ЕВ1С 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
ЕДгО этоксиэтан или диэтиловый эфир
ЕДОАс этилацетат
ЕДОН этанол
НСОН формальдегид
НОВЕ 1-гидроксибензотриазол гидрат
Ме1 или СНз1 метилйодид
МеОН метанол πιίη (в) /Нг (в) /б (в) минута (ы) /час (ы) /сутки
Ρά(άρρί)2 { [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) )
РТ/гД/г.Д. комнатная температура
ЦаВ(ОАс)зН триацетоксиборогидрид натрия
ТЕА или ЕДзЧ триэтиламин
ТНГ тетрагидофуран
Схема реакций А
Способ синтеза, представленный на схеме реакций А, в зависимости от применяемых исходных соединений, или когда желательны определенные условия реакции, используется для получения соединения формулы (I).
Смесь нитрофениламина гидрохлорида, соединение А1, и раствор альдегида или кетона, соединение А2 (в растворителе, таком как СН2С12 и тому подобное) охлаждают до 0°С, затем добавляют Εΐ3Ν с последующим добавлением NаΒ(ОАс)3Н. Полученную суспензию перемешивают и подогревают до комнатной температуры в течение примерно 8-12 ч (адаптировано из 8Ыго§Ы с1 а1., 1. Меб. Сйет.. 2000, 43, 2049).
Добавляют альдегид (такой как формальдегид и тому подобное) в водном растворе с последующим добавлением Ν;·ιΒ(ΘΛο)3Η одной порцией при охлаждении реакционного сосуда на льду. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 ч, затем подщелачивают (с использованием 2Н раствора ΝαΟΗ и тому подобное) и экстрагируют (растворителем, таким как СН2С12 и тому подобное). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем отделяют и высушивают над Ν;·ι28Ο4. Осушитель отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме с получением дизамещенного нитрофениламина, соединения А3, (адаптировано из НакЫтоФ е1 а1., Огд. Ргос. Κ&Ό., 2002, 6, 70).
8иС12-2Н2О в концентрированной НС1 добавляют небольшими порциями к раствору соединения А3 (в растворителе, таком как ТГФ и тому подобное) при комнатной температуре. Реакцию с незначитель- 23 012784 ным выделением тепла поддерживают при комнатной температуре с использованием водяной бани со льдом и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 1 ч. Круглодонную колбу с реакционной смесью помещают в теплую водяную баню примерно на 30 мин для завершения реакции. Смесь последовательно разбавляют растворителем (таким как ТГФ и тому подобное) и водой, затем подщелачивают (с использованием 2Н раствора №ЮН и тому подобное). Слои разделяют и водный слой экстрагируют (с использованием растворителя, такого как Е120 и тому подобное). Объединенные органические слои высушивают над Мд§04, затем фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Полученное твердое вещество дополнительно высушивают (при обжимке твердого вещества на поверхность абсорбента, такого как фильтровальная бумага) с получением дизамещенного аминофениламина, соединение А4.
Раствор Κι-замещенного соединения А5 (в котором О представляет уходящую группу, такую как хлорид или гидрокси) добавляют по каплям через капельную воронку в течение примерно 20 мин к раствору соединения А4 (в смеси растворителей, такой как Εΐ3Ν в ТГФ и тому подобное). Полученной суспензии дают нагреться до комнатной температуры в течение примерно 8-12 ч, затем подщелачивают (с использованием 2Н раствора №ЮН и тому подобное). Органический и водный слои раздельно экстрагируют (с использованием растворителя, такого как ЕЮАс и тому подобное). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем высушивают (с использованием Мд§04, Ν;·ι2804 и тому подобное) и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают колоночной флэш-хроматографией (при соотношении растворителей ЕЮАс:Ме0Н 15:1 до ЕЮАс:Ме0Н 6:1) или препаративной ТСХ (с использованием смеси растворителей при соотношении ЕЮАс:Ме0Н) с получением замещенного бензамида, соединение А6.
К5-йодзамещенное соединение А7 добавляют к раствору соединения 6 (в смеси растворителей, такой как ацетон и ацетонитрил и тому подобное) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают примерно в течение 8-12 ч с образованием осадка. Растворитель удаляют в вакууме и твердое вещество последовательно промывают (с использованием ЕЮАс и Εΐ20 и тому подобное), затем высушивают в вакуумном сушильном шкафу в течение примерно 12 ч с получением четвертичной соли, соединения А8.
Раствор соединения А8 (при соотношении смеси растворитель:вода, такой как МеОН:Н2О 1:1) пропускают через колонку с ионообменной смолой (такой как ~300 г анионообменной смолы для анализа Βίο-Каб. АО 1-Х8, 50-100 меш, хлоридная форма) в колбу. Затем колонку промывают (например, МеОН и тому подобное) и растворители (такие как ацетон и Е120 и тому подобное) добавляют к профильтрованному продукту в колбу. Растворитель удаляют в вакууме и продукт высушивают в вакуумном сушильном шкафу в течение 8-12 ч с получением желаемого соединения А9 формулы (I), в котором К2 представляет Ν' (Κ4Κ5)-ΖΚ3 и его фармацевтически приемлемые анионные соли.
Схема реакций В
Способ синтеза, представленный на схеме реакций В, в зависимости от применяемых исходных соединений, или когда желательны определенные условия реакции, используется в качестве альтернативы для схемы реакций А для получения соединения формулы (I).
Ди-трет-бутилдикарбонат добавляют одной порцией при комнатной температуре к раствору соединения В1 (в растворителе, таком как СН2С12 и тому подобное) и раствор перемешивают в течение примерно 48 ч. Реакционную смесь последовательно промывают кислым раствором (с использованием 10% раствора лимонной кислоты и тому подобное) и насыщенным раствором соли. Органический слой отде
- 24 012784 ляют, высушивают над Иа28О4 и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме с получением защищенного соединения В2, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Реагент (такой как МпО2 и тому подобное) добавляют к раствору соединения В2 (в растворителе, таком как хлороформ и тому подобное) с получением черной суспензии, которую перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 8-12 ч, затем фильтруют через пад из целита. Растворитель упаривают в вакууме с получением соединения В3, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
КНВос 1 “С ЫНВос /я, В5 \—Ν.
Ύγ4 м к- вз\*° №В(ОАс)3Н
ЯСНО, Й4
КаВ(ОАс)3Н
ИаВ(ОАс)3Н добавляют к смеси соединения В3 и соединения В4 (в растворителе, таком как СН2С12 и тому подобное) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени. После завершения реакции вносят водный раствор альдегида (такого как формальдегид и тому подобное), с последующим добавлением ИаВ(ОАс)3Н одной порцией, при охлаждении реакционного сосуда на льду. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 ч, затем подщелачивают (с использованием 2Н раствора ИаОН и тому подобное) и экстрагируют (растворителем, таким как СН2С12 и тому подобное). Органический слой промывают с использованием насыщенного раствора соли, затем отделяют и высушивают над №128О4. Осушитель отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией (с использованием соотношения элюента 4:1 и смесь растворителей, такую как СН2С12:МеОН и тому подобное) с получением дизамещенного фениламина, соединение В5.
Раствор НС1 (в растворителе, таком как диоксан и тому подобное) добавляют к раствору соединения В5 (в растворителе, таком как СН2С12 и тому подобное) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 ч. Растворитель удаляют и остаток подщелачивают (с использованием основания, такого как 2Н раствор ИаОН) и экстрагируют (растворителем, таким как ЕЮАс). Органический слой промывают с насыщенным раствором соли, затем отделяют и высушивают над №28О4. Осушитель отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме с получением соединения В6.
Следовательно, используя способ схемы реакций А для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению, соединение В6 используют вместо соединения А4 и продолжают дальше с получением целевого соединения формулы (I), в которой Х2 представляет -СН2-, и его фармацевтически приемлемых анионных солей.
Схема реакций С
Способ синтеза, представленный на схеме реакций С, в зависимости от применяемых исходных соединений, или когда желательны определенные условия реакции, используется в качестве альтернативы для схемы реакций В для получения соединения формулы (I).
Используя способ схемы реакции В, соединение С1 используют вместо соединения В4 и сочетают с соединением В3 с получением соединения С2.
Следовательно, используя способ схемы реакций В для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению, соединение С2 используют вместо соединения В5 и продолжают дальше с получением целевого соединения формулы (I), в которой Х2 представляет -СН2-, и К4 и Κ5, взятые вместе с атомом азота формулы (I), образуют гетероциклическое кольцо, и его фармацевтически приемлемых анионных солей.
Схема реакций Ό
Способ синтеза, представленный на схеме реакций Ό, в зависимости от применяемых исходных со
- 25 012784 единений, или когда желательны определенные условия реакции, используется в качестве альтернативы для схем реакций А или В для получения соединения формулы (I).
Используя способ схемы реакций В, соединение Ό1 и соединение В4 сочетают с получением соединения Ό2.
Следовательно, используя способ схемы реакций А для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению, соединение Ό2 используют вместо соединения А3 и продолжают дальше с получением целевого соединения формулы (I), в которой Х2 представляет -СН2-, и его фармацевтически приемлемых анионных солей.
Схема реакций Е
Способ синтеза, представленный на схеме реакций Е, в зависимости от применяемых исходных соединений, или когда желательны определенные условия реакции, используется для получения соединения формулы (I).
ЕЛ Х2—N.
Соединение Е1, в котором №1 представляет уходящую группу, такую как атом галогена подвергают взаимодействию с соединением Е2 с получением дополнительно замещенного соединения Е3, в котором К6 представляет атом водорода, низший алкил, -(СН2)П-СР3, низший алкокси, алкоксикарбонил, циано или атом галогена.
Для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению соединение 13 используют вместо соединения А6 и продолжают дальше с использованием способа по схеме реакций А с получением целевого соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых анионных солей.
Следовательно, используя способ схемы реакций А для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению, соединение Е3 используют вместо соединения А6 и продолжают дальше с получением целевого соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых анионных солей.
Изобретение дополнительно определяют при обращении к последующим примерам, которые предназначены только для иллюстрации и без ограничения.
Пример 1. [4-(3,4-Дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммоний хлорид (соединение 17)
После охлаждения смеси 4-нитробензиламина гидрохлорида, соединение 1а, (22,12 ммоль, 4,18 г) и тетрагидро-4Н-пиран-4-она, соединение 1Ь, (22,25 ммоль, 2,48 г) в СН2С12 (50 мл) до 0°С добавляли Εΐ3Ν (22,43 ммоль, 3,13 мл) с последующим добавлением ΝαΒ (ОАс)3Н (31,0 ммоль, 6,58 г). Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС т/е 237, 100%). Данную часть способа примера 1 адаптировали из 8Ыго5Ы с1 а1., I. Меб. СНет., 2000, 43, 2049.
Водный раствор формальдегида (37% раствор, 24,32 ммоль, 1,98 мл) объединяли с соединением 1с с последующим добавлением ΝαΒ (ОАс)3Н (31,0 ммоль, 6,58 г) одной порцией при охлаждении на льду.
- 26 012784
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем подщелачивали с использованием 2Н раствора ΝαΟΗ и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем отделяли и высушивали над №28О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением метил(4-нитробензил)(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 1с, в виде оранжево-желтого густого масла (5,58 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Данную часть способа примера 1 адаптировали из На§Ыто1о с1 а1., Отд. Ргос, Κ&Ό, 2002, 6, 70. МС т/е 251 (М*Н, 100%);
Ή ЯМР (300 МГц, СССР) δ 8 1,60-1,82 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,59-2,78 (м, 1Н), 3,38 (дт, 1=3,2 Гц, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 4,02-4,10 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
8иС12-2Н2О (71,2 ммоль, 16,07 г) в концентрированной НС1 (14 мл) добавляли небольшими порциями к раствору соединения 1с (22,12 ммоль, 5,58 г) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Наблюдали незначительное выделение тепла и реакционную смесь помещали на водяную баню, охлажденную достаточным количеством льда для поддержания комнатной температуры. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 1 ч. Анализ ТСХ [СН2С12/МеОН 9:1; К£ 0,6 (соединение 1с) и К£ 0,2 (соединение 16)] указывал на присутствие следовых количеств исходного вещества (соединение 1с). Затем круглодонную колбу с реакционной смесью помещали на теплую водяную баню на 30 мин для завершения реакции. Смесь разбавляли ТГФ (50 мл) и водой (30 мл) и подщелачивали 2Н раствором №ОН. Слои разделяли и водный слой экстрагировали Е12О (2x75 мл). Объединенные органические слои высушивали над Мд§С4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением (4-аминобензил)метил(тетрагидропиран-4ил)амина, соединение 16, в виде бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество дополнительно высушивали при обжимке на фильтровальной бумаге с получением продукта в виде не совсем белого порошка (4,22 г, выход с трех стадий 86%). МС т/е 221 (М'Н. 100%);
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 1,52-1,70 (м, 4Н), 2,11 (с, 3Н), 2,50-2,61 (м, 1Н), 3,29 (дт, 1=3,2 Гц, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,54 (шир., 2Н), 3,91-3,98 (м, 2Н), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Раствор 3,4-дихлорбензоилхлорида, соединение 1е, (14,4 ммоль, 3,01 г) добавляли по каплям через капельную воронку в течение 20 мин к раствору соединения 16 (13,64 ммоль, 3,0 г) и Εΐ3Ν (27,28 ммоль, 3,8 г) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем подщелачивали 2Н раствором №1ОН и экстрагировали Е1ОЛс (100 мл). Водный слой экстрагировали Е1ОЛс (2x50 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли, затем высушивали над Мд§О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3,4-дихлор-№(4{[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]метил}фенил)бензамида, соединение 11, в виде желтого твердого вещества. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (ЕЮЛс/МеОН 15:1 до ЕЮЛс/МеОН 6:1) с получением белого порошка (4,6 г, 86%). Т.пл. 135-136°С; МС т/е 393 (М'Н, 100%);
Ή ЯМР (300 МГц, СССР) δ 1,65-1,83 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,58-2,61 (м, 1Н), 3,38 (дт, 1=3,1 Гц, 1=11,0 Гц, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 4,01-4,09 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,53-7,60 (м, 3Н), 7,68-7,74 (м, 2Н), 7,98 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); высчитано для С20Н22СШ2О2: С 61,08, Н 5,64, N 7,12, С1 18,03; найдено: С 61,09, Н 5,57, N 6,93, С1 17,91.
- 27 012784
Йодометан (29,9 ммоль, 18,6 мл) добавляли к раствору соединения 1£ (10,2 ммоль, 4,0 г) в ацетоне (250 мл) и ацетонитрил (100 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи, после чего наблюдали образование белого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и не совсем белое твердое вещество промывали ЕЮАс (20 мл) и Е12О (100 мл), затем высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение 12 ч с получением [4-(3,4-дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммония йодида, соединение 1д, в виде белого твердого вещества (5,0 г, 91,7%). Т. пл. 210-213°С. МС т/е 407 (М, 100%);
Ή ЯМР (300 МГц, С11О1)! δ 1,92-2,10 (м, 2Н), 2,19-2,28 (м, 2Н), 2,98 (с, 6Н), 3,48 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,65-3,77 (м, 1Н), 4,10-4,19 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,8 6-7,94 (м, 3Н), 8,12 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); высчитано для С21Н25С12Ш2О2: С 47,12, Н 4,71, N 5,23, I 23,71; найдено: С 46,83, Н 4,57, N 5,18, I 23,38.
Раствор соединения 1д (5,0 г) в смеси МеОН/Н2О 1:1 пропускали через колонку с ~300 г анионообменной смолы (Βίο-Каб, аналитическая анионообменная смола. АС 1-Х8, 50-100 меш, хлоридная форма). Колонку промывали МеОН и некоторое количество ацетона и Е12О добавляли в колбу. Растворитель удаляли в вакууме и продукт высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи с получением соединения 17 в виде белого порошка (3,9 г, 95%). Т. пл. 227-232°С; МС т/е 407 (М, 100%);
Ή ЯМР (400 МГц, С11О1)! δ 1,95-2,01 (м, 2Н), 2,22-2,25 (м, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 3,48 (т, 1=11,7 Гц, 2Н), 3,65-3,72 (м, 1Н), 4,14-4,18 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 7,58 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,8 6-7,92 (м, 3Н), 8,12 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); высчитано для С21Н25СЖО2: С 56,83, Н 5,68, N 6,31, С1 23,97; найдено: С 56,93, Н 5,72, N 6,02, С1 23,67 (было установлено, что % I составляет <0,%).
С использованием способа примера 1 и известных подходящих реагентов и исходных веществ можно получить другие соединения по настоящему изобретению, включая (МС: данные массспектрометрии в виде МС т/е М'Н):
Соединение Название МС
6 (4-бензоиламинобензил)диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 429
9 [4-(2,3- дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран- 4-ил)аммоний йодид 407
10 [4-(2,4- дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран- 4-ил[аммоний йодид 407
- 28 012784
11 [4-(2,5- дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран- 4-ил)аммоний йодид 407
12 [4-(2,6дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран4-ил)аммоний йодид 407
13 [4-(2- хлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 373
14 бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[4-(3,4- дихлорбензоиламино)бензил]диметиламмоний йодид 417
19 [4-(3,4- дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидротиен-3ил)аммоний йодид 409
20 [4-(3,4-дихлорбензоиламино)бензил]диметил (тетрагидротиопиран-4-ил)аммоний йодид 423
21 [4-(3,4дихлорбензоиламино)бензил]этилметил(тетрагидропиран -4-ил)аммоний йодид 421
22 [4-(3,4дихлорбензоиламино)бензил]метилпропил(тетрагидропир ан-4-ил)аммоний йодид 435
23 [4-(3,5- дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран- 4-ил)аммоний йодид 407
24 [4-(3- бромбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 417
25 [4-(З-хлор-2- метилбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 387
26 [4-(З-хлор-4- фторбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 391
27 [4-(З-хлор-4метоксибензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран4-ил)аммоний йодид 403
28 [4-(З-хлор-4метилбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 387
29 [4-(3хлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил) аммоний йодид 359
30 [4-(3- цианобензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 364
31 [4-(3- метоксибензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран- 4-ил)аммоний йодид 369
32 [4-(4-хлор-2метилбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 337
- 29 012784
34 [4-(4- хлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 373
35 [4- (5-хлор-2метилбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 387
40 {4-[3-(3,4-дихлорфенил)акрилоиламино]бензил]диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 419
41 [4-[3- (3,4-дихлорфенил)акрилоиламино]бензил[диметил (тетрагидропирай-4-ил)аммоний йодид 449
42 (4-(3-(3,5-дифторфенил)акрилоиламино]бензил[диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 401
43 {4-[3-(3-бромфенил)акрилоиламино]бензил}диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 443
44 {4-[3-(3-бромфенил)акрилоиламино]бензил}диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 459
45 {4-[3-(3-хлорфенил)акрилоиламино]бензил}диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 399
46 (4-[3-(3-фторфенил)акрилоиламино]бензил}диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 383
47 {4-[3-(4-бромфенил)акрилоиламино]бензил}диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 443
50 1- [4- (3, 4-дихлорбенэоштамино) бензил] -1метилпиперидиний йодид 377
51 1-[4-(3,4-дихлорбенэоиламино)бензил]-1метилпиперидиний йодид 363
54 1—{4-[3-(3,4-дихлорфенил)акрилоиламино]бензил}-4(2-метоксифенил)-1-метилпиперазин-1-ий йодид 510
55 1-{4-[3-(3-бромфенил}акрилоиламино]бензил} -1метилпиперидиний йодид 413
57 1-метил-1-{4-[3-(3- трифторметилфенил)акрилоиламино]бензил[пиперидиний йодид 403
59 4-[4-(3,4-дихлорбензоиламино)бензил]-4метилморфолин-4-ий йодид 379
60 4-{4 - [3- (3, 4-дихлорфенил)акрилоиламино]бензил}-4метилморфолин-4-ий йодид 405
61 4-{4-[3-(3-бромфенил)акрилоиламино]бензил}-4метилморфолин-4-ий йодид 415
63 аллил{4-[3-(3-бромфенил)акрилоиламино]бензил[метил (тетрагидротиопиран-4-ил)аммоний йодид 487
66 диметил(тетрагидропиран-4-ил)- [4-(3-мтолилакрилоиламино)бензил]аммоний йодид 379
67 диметил(тетрагидропиран-4-ил)-[4-(3трифторметилбензоиламино)бензил]аммоний йодид 407
68 диметил(тетрагидропиран-4-ил)-(4-(3-(3трифторметилфенил)акрилоиламинобензил[аммоний йодид 433
69 диметил[4-(3- метилбензоиламино)бензил](тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 353
70 циклогептил[4-(3,4- дихлорбензоиламино)бензил]диметиламмоний йодид 419
- 30 012784
71 циклогексил{4-[3-(3,4дихлорфенил)акрилоиламино]бензил}диметиламмоний йодид 431
72 {4-[3-(3-бромфенил)акрилоиламино]бензил} циклогексилдиметиламмоний йодид 443
74 циклогексилдиметил[4-(3- трифторметилбензоиламино)бензил]аммоний йодид 405
75 циклогексил[4-(3,4- дихлорбензоиламино)бензил]диметиламмоний йодид 405
76 [4-(З-хлор-4- фторбензоиламино)бензил]циклогексилдиметиламмоний йодид 389
77 ци клогексил[4-(2,3дихлорбензоиламино)бензил]диметиламмоний йодид 405
78 циклогексил[ 4 - (2,6дихлорбензоиламино)бензил]диметиламмоний йодид 405
79 [4-{З-хлор-4-метоксибензоиламино)бензил] циклогексилдиметиламмоний йодид 401
80 [4-(З-хлор-4- метилбензоиламино)бензил]циклогексилдиметиламмоний йодид 385
81 циклогексил[4-(2,5дихлорбензоиламино)бензил]диметиламмоний йодид 405
82 циклопентил[4-(3, 4- дихлорбензоиламино)бензил]диметиламмоний йодид 391
99 диметил{4-[(нафталин-1- карбонил)амино]бензил)(тетрагидропиран-4~ил)аммоний йодид 389
90 диметил{4-[(нафталин-2- карбонил)амино]бензил)(тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 389
91 этилметил{4-[(нафталин-2- карбонил)амино]бензил)(тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 403
92 метил[4-[(нафталин-2- карбонил)амино]бензил}пропил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 417
93 {4-[(7-бромнафталин-2карбонил)амино]бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 4 67
94 {4-[(7-бромнафталин-2- карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид 465
151 диметил{4-[(2-метил-5-фенилфуран-3карбонил)аминобензил}(тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 419
152 (4-[(бензофуран-2- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4- ил)аммоний йодид 379
155 (4-[(5-хлорбензофуран-2карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 413
156 {4 - [ (5-хлорбензофуран-2- карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид 411
157 {4-[ (бензофуран-2- карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид 437
172 {4- [ (5-бромпиридин-3~ карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4- ил)аммоний йодид 420
173 {4-[(2-хлорпиридин-4- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 374
- 31 012784
Пример 2. {2-[4-(3,4-Дихлорбензоиламино)фенил]этил}диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид (соединение 36)
NаВ(ОАс)зН (2,33 ммоль, 0,5 г) добавляли к смеси 2-(4-нитрофенил)этиламина, соединение 2а, (2,25 ммоль, 0,45 г) и тетрагидро-4Н-пиран-4-она, соединение 1Ь, (2,25 ммоль, 0,21 мл) и Εΐ3Ν (2,25 ммоль, 0,31 мл) в СН2С12 (25 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС т/е 251, 100%).
Добавляли водный раствор формальдегида (37% раствор, 8,6 ммоль, 0,7 мл) с последующим добавлением NаВ(ОАс)3Н (2,33 ммоль, 0,5 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь подщелачивали с использованием 2Н раствора №ОН, экстрагировали СН2С12 и органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем отделяли и высушивали над №128О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением метил[2-(4нитрофенил)этил](тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 2Ь, в виде желтого масла. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (СН2С12/МеОН 10:1; К£ 0,8) с получением желтого масла (0,58 г, 97%). МС т/е 265 (МН, 100%).
8пС12-2Н2О (10,0 ммоль, 2,25 г) добавляли к раствору соединения 2Ь (2,19 ммоль, 0,58 г) в ЕЮН (10 мл) при комнатной температуре. Наблюдали незначительное выделение тепла. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 12 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток подщелачивали с использованием 2Н раствора №ОН и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4 и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме с получением [2-(4-аминофенил)этил]метил(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 2с, в виде оранжево-желтого масла (0,4 г), которое использовали на следующей стадии без очистки. МС т/е 235 (М'Н, 100%).
Раствор 3,4-дихлорбензоилхлорида, соединение 1е, (0,25 ммоль, 0,06 г) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям в течение 2 мин к раствору соединения 2с (0,2 ммоль, 0,05 г) и Εΐ3Ν (0,4 ммоль, 0,06 мл) в ТГФ (4 мл) при 0°С. Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем подщелачивали 2Н раствором №1ОН и экстрагировали ЕЮЛс (10 мл).
Водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2x10 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над №ь8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3,4дихлор-№(4-{2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]этил}фенил)бензамида, соединение 2б, в виде желтого твердого вещества. Продукт очищали препаративной ТСХ (ЕЮЛс/МеОН 10:1) (0,06 г, 73%). МС т/е 407 (МН, 100%).
- 32 012784
Йодометан (0.5 мл. избыток) добавляли к раствору соединения 26 (0.07 ммоль. 0.03 г) в ацетоне (1.0 мл) и ацетонитриле (1.0 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи. после чего наблюдали образование желтого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и не совсем белое твердое вещество промывали ЕьО (2x5 мл) с получением соединения 36 в виде бледно-желтого твердого вещества (0.03 г. 82%). МС т/е 548 (М. 100%).
С использованием способа примера 2 и известных подходящих реагентов и исходных веществ можно получить другие соединения по настоящему изобретению. включая (МС: данные массспектрометрии в виде МС т/е М'Н):
Соединекие Название МС
37 {2-[4-(3- бромбензоиламино)фенил]этил]диметил(тетрагидропиран -4-ил)аммоний йодид 431
Пример 3.
Диметил(тетрагидропиран-4-ил)-4-{[3-(3-трифторметилфенил)акрилоиламино]метил}бензил)аммоний йодид (соединение 64)
ВосНЛ
при комнатной температуре к раствору (4Вос2О добавляли одной порцией аминометилфенил)метанола. соединение 3а. (21.2 ммоль. 2.9 г) в СН2С12 (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 48 ч. затем промывали 10% раствором лимонной кислоты (50 мл). затем насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли. затем высушивали над Ыа28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением трет-бутилового эфира (4гидроксиметилбензил)карбаминовой кислоты. соединение 3Ь. в виде белого твердого вещества (5.2 г. выход 99%). которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МпО2 (9.6 г) добавляли к раствору соединения 3Ь (21.2 ммоль. 5.2 г) в хлороформе (60 мл) с образованием черной суспензии. которую перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. затем фильтровали через пад с целитом. Растворитель выпаривали в вакууме с получением трет-бутилового эфира (4-формилбензил)карбаминовой кислоты. соединение 3с. в виде белого твердого вещества (4.3 г. выход 87%). которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
лаВ(ОАс)3Н ЯСНО,
ИаВ(ОАс)зН №1В(ОЛс)з,Н (2.8 ммоль. 0.58 г) добавляли к смеси соединения 3с. (2.6 ммоль. 0.6 г) и тетрагидропиран-4-иламина. соединение 36. (2.6 ммоль. 0.26 г) в СН2С12 (25 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС т/е 321. 100%). Добавляли водный раствор формальдегида (37% раствор. 8.6 ммоль. 0.7 мл) к реакционной смеси с последующим добавлением ЫаВ(ОАс)3Н (2.8 ммоль. 0.58 г) одной порцией при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. затем подщелачивали 2Н раствором ЫаОН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли. затем отделяли и высушивали над №28О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением трет-бутилового эфира (4-{ [метил(тетрагидропиран-4
- 33 012784 ил)амино]метил}бензил)карбаминовой кислоты, соединение 3е, в виде бледно-желтого масла. МС т/е 235 (М'Н, 100%). Продукт очищали колоночной хроматографией (СНС12/МеОН 4:1) с получением бесцветного масла (0,52 г, выход 59%).
Соединение 3е растворяли в СН2С12, затем добавляли раствор НС1 в диоксане и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли и липкий остаток подщелачивали 2Н раствором №0Н и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем отделяли и высушивали над Ν;·ι2804. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением (4-аминометилбензил)метил(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 3£, в виде бледно-желтого масла (0,3 г, выход 83%). МС т/е 235 (М'Н, 100%).
Раствор 3-(3-трифторметилфенил)акрилоилхлорида, соединение 3д, (0,3 ммоль, 0,07 г) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям к раствору соединения 3£ (0,2 ммоль, 0,05 г) и Е/Ν (0,8 ммоль, 0,14 мл) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором №ЮН и экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл) и органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Ν;·ι2804 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением желтого твердого вещества (с метаном) в качестве продукта. Сырой продукт очищали препаративной ТСХ смесь (ЕЮАс/Ме0Н 9:1, Κί=0,2) с получением №(4-{[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]метил}бензил)-3-(3-трифторметилфенил)акриламида, соединение 31, (0,06 г, выход 49%). МС т/е 433 (М'Н, 100%).
МеI (0,08 мл, 1,28 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 311 (0,07 ммоль, 0,03 г) в смеси ацетон: ацетонитрил (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч с получением остатка. Остаток промывали диэтиловым эфиром (2x1 мл) и высушивали в глубоком вакууме с получением соединения 64 (0,04 г, выход 93%) в виде йодида. МС т/е 584 (М'Н, 100%).
С использованием способа примера 3 и известных подходящих реагентов и исходных веществ можно получить другие соединения по настоящему изобретению, включая (МС: данные массспектрометрии в виде МС т/е М' Н):
- 34 012784
Соединение Название МС
1 (4-{ [3- (3-бромфенил) акрилоиламино]ь£етил}бензил) циклогексилдиметиламмоний йодид 455
2 {4-[(3-бромбензоиламино)метил]бензил} циклогексилдиметиламмоний йодид 429
3 циклогексилдиметил{4-[(3- трифторметилбензоиламино)метил]бензил]аммоний йодид 419
4 (4-{ [3-(3,4- дихлорфенил)акрилоиламино]метил}бензил)диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 447
5 (4-{[3-(3- бромфенил)акрилоиламино]метил)бензил)диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 457
39 {4—[{3,4-дихлорбензоиламино)метил]бензил}диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 421
48 1-(4-([3-(3,4- дихлорфенил)акрилоиламино]метил}бензил)-1метилпиперидиний йодид 417
49 1-(4-([3-(3-бромфенил)акрилоиламино]метил}бензил)- 1-метил-пиперидиний йодид 427
58 4- (4-{[3-(3,4- дихлорфенил)акрилоиламино]метил}бензил)-4метилморфолин-4-ий йодид 419
149 диметил(4-{[(2-метил-5-фенилфуран-3карбонил)амино]метил}бензил)(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 433
150 [4 - ({ [5-(4-хлорфенил)-2-метилфуран-Зкарбонил]амино}метил)бензил]диметил(тетрагидропиран -4-ил)аммоний йодид 467
153 (4-{[5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилфуран-Зкарбонил]амино}бензил)диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 507
154 (4-{[5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилфуран-Зкарбонил]амино}бензил)циклогексилдиметиламмоний йодид 506
Пример 4. [4-(3,4-Дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид (соединение 18)
NаΒ(ОАс)3Н (3,5 ммоль, 0,75 г) добавляли к смеси 4-нитробензальдегида, соединение 4а, (2,8 ммоль, 0,42 г), тетрагидропиран-4-ил)метиламина, соединения 4Ь, (3,0 ммоль, 0,35 г) и ледяной уксусной кислоты (3 капли) в СН2С12 (50 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС т/е 251, 100%). Добавляли водный раствор формальдегида (37% раствор, 9,6 ммоль, 0,8 мл) с последующим добавлением NаΒ(ОАс)3Н (3,5 ммоль, 0,75 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем подщелачивали 2Н раствором ΝαΟΗ и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем отделяли и высушивали над №28О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением метил(4нитробензил)(тетрагидропиран-4-илметил)амина, соединение 4с, в виде желтого масла (0,63 г, выход 85%). МС т/е 265 (М^Н, 100%).
- 35 012784
8пС12-2Н2О (1,78 ммоль, 0,4 г) добавляли к раствору соединения 4с (1,13 ммоль, 0,3 г) в ЕЮН (20 мл) при комнатной температуре. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 2 суток, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток подщелачивали 2Н раствором №ОН и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические слои высушивали над №ь8О4 и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме с получением 4-{ [метил(тетрагидропиран-4илметил)амино]метил}фениламина, соединение 46, в виде оранжево-желтого масла (0,25 г, 94%), которое использовали на следующей стадии без очистки. МС т/е 235 (М+Н, 100%).
Раствор 3,4-дихлорбензоилхлорида, соединение 1е, (0,29 ммоль, 0,06 г) в ТГФ (1,0 мл) добавляли по каплям через шприц к раствору соединения 46 (0,19 ммоль, 0,04 г) и Εΐ3Ν (0,36 ммоль, 0,05 мл) в ТГФ (4 мл) при 0°С. Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем подщелачивали 2Н раствором №ЮН и экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над №ь8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3,4-дихлор-№(4{[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]метил}фенил)бензамида, соединение 4е, в виде желтого твердого вещества. Продукт очищали препаративной ТСХ (ЕЮАс/МеОН 10:1, К(=0,4) (0,04 г, 52%). МС т/е 407 (М*Н, 100%).
а
Йодометан (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 4е (0,07 ммоль, 0,03 г) в ацетоне (1,0 мл) и ацетонитриле (1,0 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор выдерживали в течение ночи, после чего наблюдали образование желтого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и желтое твердое вещество промывали ЕьО (2х 1 мл) с получением соединения 18 в виде желтого твердого вещества (0,03 г, 96%). МС т/е 421 (М, 100%).
Пример 5. 1-{4-[3- (3,4-Дихлорфенил)акрилоиламино]бензил}-1-метилпиперидиний йодид (соединение 53)
NаΒ(ОАс)3Н (6,6 ммоль, 1,4 г) добавляли к смеси 4-нитробензальдегида, соединение 4а, (6,0 ммоль, 0,9 г), пиперидина, соединения 5а, (9,0 ммоль, 0,9 мл) и ледяной уксусной кислоты (5 капель) в СН2С12 (50 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором №ЮН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем отделяли и высушивали над №28О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (смесь ЕЮАс/МеОН 10:1) с получением 1-(4-нитробензил)пиперидина, соединение 5Ь, в виде желтого масла (0,89 г, выход 67%). МС т/е 221 (М^Н, 100%).
8пС12-2Н2О (10,0 ммоль, 2,25 г) добавляли к раствору соединения 5Ь (5,0 ммоль, 1,1 г) в ЕЮН (25 мл) при комнатной температуре и наблюдали незначительное выделение тепла.
Полученный желтый раствор перемешивали в течение 2 суток, затем растворитель удаляли в ва
- 36 012784 кууме. Остаток подщелачивали 2Н раствором №ЮН и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4, затем фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением 4-пиперидин-1-илметилфениламина, соединение 5с, в виде оранжево-желтого масла (0,8 г, выход 84%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/е 191 (М*Н, 100%).
Раствор 3-(3,4-дихлорфенил)акрилоилхлорида, соединение 56, (0,21 ммоль, 0,05 г) в ТГФ (1,0 мл) добавляли по каплям через шприц к раствору соединения 5с (0,21 ммоль, 0,04 г) и Εΐ3Ν (5,1 ммоль, 0,7 мл) в ТГФ (4 мл) при 0°С. Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем подщелачивали 2Н раствором №1ОН и экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Ν;·ι28Ο4 и затем фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3-(3,4-дихлорфенил)-№ (4-пиперидин-1-илметилфенил)акриламида, соединение 5е, в виде желтого твердого вещества. Продукт очищали препаративной ТСХ (смесь ЕЮАс/МеОН 10:1, Ю=0,4) с получением желтого масла, которое превращали в гидрохлорид растворением раствора соединения 5е в СН2С12 с раствором НС1 в ЕьО с последующим удалением растворителя (0,05 г, 60%). МС т/е 389 (М'Н, 100%).
Йодометан (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 5е (0,06 ммоль, 0,025 г) в ацетоне (1,0 мл) и ацетонитриле (1,0 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор выдерживали в течение ночи, после чего наблюдали образование желтого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и желтое твердое вещество промывали ЕьО (2x1 мл) с получением соединения 53 в виде желтого твердого вещества (0,03 г, 8 9%). МС т/е 530 (М, 100%).
Пример 6. [3-(3,4-Дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид (соединение 7)
NаΒ(ΟАс)3Н (11,87 ммоль, 2,52 г) добавляли к смеси 3-нитробензальдегида, соединение 6а, (9,89 ммоль, 1,49 г) и 4-аминотетрагидропирана, соединение 36, (9,89 ммоль, 1,00 г) в СН2С12 (50 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором №ЮН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем отделяли и высушивали над Мд8О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (смесь СН2С12/МеОН 9:1) с получением (3-нитробензил)(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 6Ь, в виде желтого масла (1,91 г, выход 82%). (Данную часть примера 6 адаптировали из 81ιίΐΌ51ιί е1 а1., 1. Ме6. Сйет., 2000, 43, 2049). МС т/е 237 (М+Н, 100%);
'Н ЯМР (300 МГц, СВС1;) δ 1,35-1,53 (м, 4Н), 1,82-1,95 (д, 2Н), 2,65-2,8 (м, 1Н), 3,38 (дт, 1=3,2 Гц, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,92-4,05 (м, 4Н), 7,45-7,54 (т, 1Н), 7,65-7,72 (д, 1Н), 8,07-8,15 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н).
- 37 012784
Добавляли водный раствор формальдегида (37% раствор, 9,4 ммоль, 0,70 мл) к раствору соединения 6Ь (8,09 ммоль, 1,91 г) в СН2С12 с последующим добавлением ЫаВ(ОАс)3Н (9,70 ммоль, 2,06 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС т/е 251, 100%). Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором ЫаОН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем отделяли и высушивали над Мд§О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением метил(3-нитробензил)(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 6с, в виде желтого масла (1,87 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/е 251 (М+Н, 100%);
ЯМР (300 МГц, СЮС13) δ 1,60-1,82 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,60-2,75 (м, 1Н), 3,38 (дт, 1=3,2 Гц,
1=11,2 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 4,02-4,10 (м, 2Н), 7,45-7,54 (т, 1Н), 7,65-7,72 (д, 1Н), 8,07-8,15 (д, 1Н), 8,22 (с,
1Н).
8пС12-2Н2О (14,868 ммоль, 3,35 г) добавляли к раствору соединения 6с (3,72 ммоль, 0,930 г) в абсолютном этаноле (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС т/е 221, 100%). Растворитель удаляли в вакууме с получением оранжевого твердого вещества, которое подщелачивали до рН 9 1Н раствором ЫаОН. Продукт экстрагировали Е1ОАС, затем высушивали над Мд§О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением (3аминобензил)метил(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 6ά, в виде желтого масла (0,490 г). МС т/е 221 (М+Н, 100%);
ЯМР (300 МГц, СЮС13) δ 1,58-1,80 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,57-2,68 (м, 1Н), 3,36 (дт, 1=3,2 Гц, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,65 (шир., 2Н), 3,98-4,10 (д, 2Н), 6,55-6,62 (д, 1Н), 6,70 (м, 2Н), 7,05-7,12 (т, 1Н).
Раствор 3,4-дихлорбензоилхлорида, соединение 1е, (0,250 ммоль, 0,0523 г) добавляли по каплям к раствору соединения 6ά (0,227 ммоль, 0,0500 г) и Εΐ3Ν (0,250 ммоль, 0,04 мл) в ТГФ (4 мл) при 0°С. Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС т/е 393, 100%). Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором №ЮН и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Мд§О4 и затем фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3,4-дихлор-№(3-{ [метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]метил}фенил)бензамида, соединение 6е. Продукт очищали препаративной ТСХ (смесь ЕЮАс/МеОН 9:1) с получением желтого твердого вещества (0,0380 г, 43%). МС т/е 393 (МН, 100%);
ЯМР (300 МГц, СЮС13) δ 1,58-1,83 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,61-2,75 (м, 1Н), 3,35 (дт, 1=3,1 Гц, 1=11,0 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 4,01-4,09 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=1Н), 7,25-7,32 (т, 1Н), 7,45-7,52 (д, 1Н), 7,55-7,65 (д, 2Н), 7,65-7,72 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
- 38 012784
С1 С1
Йодометан (0,0161 моль, 1,0 мл) добавляли к раствору соединения 6е (0,0674 ммоль, 0,0265 г) в ацетонитриле (3 мл) и ацетоне (3 капли) при комнатной температуре. Полученный раствор выдерживали в течение ночи, затем растворитель удаляли в вакууме. Продукт промывали Еь0 (10 мл) и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение 12 ч с получением соединения 7 в виде оранжевого твердого вещества (0,0326 г, 90,3%). МС т/е 407 (М, 100%).
С использованием способа примера 6 и известных подходящих реагентов и исходных веществ можно получить другие соединения по настоящему изобретению, включая (МС: данные массспектрометрии в виде МС т/е М'Н):
Соединение Название МС
8 [3- (3- бромбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4 - ил)аммоний йодид 419
38 {3-[3-(3-бромфенил)акрилоиламино]бензил}диметил (тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 445
52 1-{3-[3-(3-бромфенил)акрилоиламино]бензил}-1метилпиперидиний йодид 415
56 1-метил-1-[3-(3трифторметилбензоиламино)бензил]пиперидиний йодид 377
65 диметил(тетрагидропиран-4-ил)-[3-(3трифторметилбензоиламино)бензил]аммоний йодид 407
83 циклогексил{3-[3-(3,4дихлорфенил)акрилоиламино]бензил}диметиламмоний йодид 431
84 циклогексил{3-[3-(4фторфенил)акрилоиламино]бензил}диметиламмоний йодид 381
Пример 7. [4-(4-Хлор-3-трифторметилбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид (соединение 33)
ЕЭК.’ гидрохлорид (0,33 ммоль, 0,07 г) добавляли одной порцией к суспензии (4аминобензил)метил(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 16, (0,25 ммоль, 0,06 г), 4-хлор-3трифторметилбензойной кислоты, соединение 7а, (0,22 ммоль, 0,05 г) и Н0В1 (0,22 ммоль, 0,03 г) в ДМФА (5,0 мл) при 0°С. Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и вносили кристалл ОМАР и Е/Ν (0,65 ммоль, 0,1 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и получали оранжевожелтую суспензию. Суспензию выливали в воду и водный слой экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), затем 5% раствором №ЮН (10 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, высушивали над №ь804 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали препаративной ТСХ (СН2С12/Ме0Н 15:1) с получением 4хлор-И-(4-{[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]метил}фенил)-3-трифторметилбензамида, соединение 7Ь, (0,06 г, 63%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/е 427 (М'Н, 100%).
- 39 012784
Йодометан (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 7Ь (0,07 ммоль, 0,03 г) в СН2С12 (1,0 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор выдерживали в течение ночи, после чего наблюдали образование бледно-желтого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и желтое твердое вещество промывали Е12О (2x1 мл) с получением соединения 33 в виде желтого твердого вещества (0,03 г, 96%). МС т/е 441 (М+Н, 100%).
Пример 8.
(28) [4-(3,4-Дихлорбензоиламино)бензил]дименил(тетрагидрофуран-4-ил)аммоний йодид (соединение 15)
Ν3Β(ΟΑο)3Η1 СЕЬСЬ , Е(3Ъ
NаΒ(ОАс)3Н (3,5 ммоль, 0,75 г) добавляли к смеси 4-нитробензальдегида, соединение 4а, (2,8 ммоль, 0,42 г), (8)-(+)тетрагидрофуран-2-ил)метиламина, соединение 8а, (3,0 ммоль, 0,3 мл) и ледяной уксусной кислоты (2 капли) в СН2С12 (25 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование (8)(4-нитробензил)(тетрагидрофуран-2-илметил)амина, соединение 8Ь (МС т/е 237, 100%).
Добавляли водный раствор формальдегида (37% раствор, 9,6 ммоль, 0,8 мл) с последующим добавлением NаΒ(ОАс)3Н (3,5 ммоль, 0,75 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подщелачивали 2Н раствором №1ОН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, отделяли и высушивали над №28О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный таким образом вязкий остаток был охарактеризован как (8)-метил-(4-нитробензил)(тетрагидрофуран-2-илметил)амин, соединение 8с, (0,74 г). МС т/е 251 (М+Н, 100%).
8пС12-2Н2О (10,0 ммоль, 2,35 г) добавляли к раствору соединения 8с (2,8 ммоль, 0,74 г) в ЕЮН (25 мл) при комнатной температуре и полученный желтый раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток подщелачивали 2Н раствором №ОН и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4. фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением (8)-4-{[метил(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]метил}фениламина, соединение 86, в виде густого желтого масла (0,54 г, выход 88%), которое использовали на следующей стадии без очистки. МС т/е 221 (М'Н, 100%).
- 40 012784
Раствор 3,4-дихлорбензоилхлорида, соединение 1е, (0,25 ммоль, 0,05 г) в ТГФ (5 мл) добавляли к раствору соединения 86 (0,25 ммоль, 0,06 г) и ΕΐзN (0,5 ммоль, 0,07 мл) в ТГФ (3 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Бледно-желтую суспензию выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), затем насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, высушивали над №28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали препаративной ТСХ (смесь СН2С12/МеОН 15:1) с получением (8)-3,4дихлор-№(4-{[метил(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]метил}фенил)бензамида, соединение 8е, в виде бледно-желтого твердого вещества (0,06 г, 61%). МС т/е 393 (М'Н, 100%).
Йодометан (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 8е (0,07 ммоль, 0,03 г) в СН2С12 (1,0 мл) при комнатной температуре и полученный раствор выдерживали в течение ночи. Наблюдали образование желтого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и желтое твердое вещество промывали ЕьО с получением соединения 15 в виде не совсем белого порошка (0,04 г, 97%). МС т/е 534 (М, 100%).
С использованием способа примера 8 и известных подходящих реагентов и исходных веществ можно получить другие соединения по настоящему изобретению, включая (МС: данные массспектрометрии в виде МС т/е М' Н):
Соединение Название МС
16 (2В)-[4-(3,4- дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидрофуран- 2-илметил)аммоний йодид 407
165 (23)-{4-[(5-хлор-1Н-индол-2карбонил)амино]бензил]диметил(тетрагидрофуран-2илметил)аммоний йодид 412
Пример 9. 4-Метил-4-(4-{[3-(3-трифторметилфенил)акрилоиламино]метил}бензил)морфолин-4-ий йодид (соединение 62)
Η
к
ЫаВ(ОАс)зН,
СН2С12 добавляли
NаΒ(ΟАс)зН (0,82 ммоль, 0,17 г) смеси трет-бутилового эфира (4формилбензил)карбаминовой кислоты, соединение 3с, (0,75 ммоль, 0,17 г) и морфолина, соединение 9а, (0,75 ммоль, 0,07 мл) в СН2С12 (20 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором №ОН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, отделяли и высушивали над №ь8О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением сырого продукта в виде бледно-желтого масла. МС т/е 307 (М'Н, 100%). Продукт очищали препаративной ТСХ (смесь СН2С12/МеОН 10:1, К(=0,5) с получением трет-бутилового эфира (4-морфолин-4-илметилбензил)карбаминовой кислоты, соединение 9Ь.
- 41 012784
Соединение 9Ь растворяли в СН2С12 и перемешивали с раствором НС1 в диоксане при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли с получением липкого остатка, который подщелачивали 2Н раствором №1ОН и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, отделяли и высушивали над №28О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением 4-морфолин-4-илметилбензиламина, соединение 9с, в виде бледно-желтого масла (масса 0,09 г, выход 58%). МС т/е 207 (М+Н, 100%).
Раствор 3-(3-трифторметилфенил)акрилоилхлорида, соединение 3д, (0,3 ммоль, 0,07 г) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям к раствору соединения 9с (0,19 ммоль, 0,04 г) и ΕΐзN (0,8 ммоль, 0,14 мл) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором №1ОН и экстрагировали ЕЮЛс (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2x10 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над №ь8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и полученное желтое липкое масло очищали препаративной ТСХ (смесь СН2С12/МеОН 10:1, К|=0,5) с получением №(4-морфолин-4-илметилбензил)3-(3-трифторметилфенил)акриламида, соединение 9б, в виде бледно-желтого твердого вещества (0,06 г, выход 77%). МС т/е 405 (М+Н, 100%).
Ме1 (1,28 мл, 0,08 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 9б (0,07 ммоль, 0,03 г) в смеси ацетон/ацетонитрил (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрировали. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром (2x1 мл) и высушивали в глубоком вакууме с получением соединения 62 (0,03 г, 78%). МС т/е 546 (М).
Пример 10. [4-(3-Бромбензоиламино)бензил]циклогексилдиметиламмоний йодид (соединение 73)
NаВ(ОΑс)зН (11,0 ммоль, 2,33 г) добавляли к смеси 4-нитробензальдегида, соединение 4а, (10,00 ммоль, 1,51 г), циклогексиламина, соединение 10а, (10,5 ммоль, 1,2 мл) и ледяной уксусной кислоты (5 капель) в СН2С12 (40 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение
- 42 012784
ч. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС т/е 235. 100%). Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором ЫаОН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли. отделяли и высушивали над Ыа28О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением циклогексил(4-нитробензил)амина. соединение 10Ь. в виде желтого масла (1.56 г. выход 67%). которое использовали на следующей стадии без очистки.
Добавляли водный раствор формальдегида (37% раствор. 9.6 ммоль. 0.8 мл) к раствору соединения 10Ь (3.41 ммоль. 0.8 г) в СН2С12 с последующим добавлением ЫаВ(ОАс)3Н (7.0 ммоль. 1.5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором ЫаОН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли. отделяли и высушивали над №ь8О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Липкий остаток очищали колоночной хроматографией (смесь ЕЮАс/МеОН 9:1) с получением циклогексилметил(4-нитробензил)амина. соединение 10с. в виде желтого масла (0.8 г. 94%). МС т/е 249 (М'Н. 100%).
8пС12-2Н2О (16.0 ммоль. 3.6 г) добавляли к раствору соединения 10с (3.2 ммоль. 0.8 г) в ЕЮН (40 мл) при комнатной температуре и полученный желтый раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток подщелачивали 2Н раствором ЫаОН и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над Ыа28О4. фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением 4-[(циклогексилметиламино)метил]фениламина. соединение 106. в виде густого желтого масла (0.69 г. выход 98%). которое использовали на следующей стадии без очист-
Раствор 3-бромбензоилхлорида. соединение 10е. (0.8 ммоль. 0.15 г) добавляли к раствору соединения 106 (0.7 ммоль. 0.2 г) и Εΐ3Ν (0.8 ммоль. 0.14 мл) в ТГФ (15 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Бледно-желтую суспензию выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл). затем 5% раствором №ЮН (10 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли. высушивали над №28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали препаративной ТСХ (смесь СН2С12/МеОН 15:1) с получением 3-бром-№{4-[(циклогексилметиламино)метил]фенил}бензамида. соединение 10Г. в виде бледножелтого твердого вещества (0.21 г. 75%). МС т/е 401 (М'Н. 100%).
Йодометан (0.5 мл) добавляли к раствору соединения 10Г (0.07 ммоль. 0.03 г) в СН2С12 (1.0 мл) при комнатной температуре и полученный раствор выдерживали в течение ночи. Наблюдали образование
- 43 012784 желтого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и желтое твердое вещество промывали Е12О с получением соединения 73 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,04 г, 99%). МС т/е 542 (М, 100%).
Пример 11. Циклогексилдиметил{4-[(4' -метилбифенил-3-карбонил)амино]бензил}аммоний йодид (соединение 86)
К2СО3 (0,2 ммоль, 0,03 г) и комплекс катализатор Р6(6ррГ)2ЮСМ (1:1) (0,03 ммоль, 0,02 г) добавляли к смеси 3-бром-№{4-[(циклогексилметиламино)метил]фенил}бензамида, соединение 10Г, (0,1 ммоль, 0,04 г) и п-толуолбороновой кислоты, соединение 11а, (0,12 ммоль, 0,02 г) в смешанном растворителе толуол/этанол/вода (7 мл/1 мл/1 мл). Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (смесь 10% МеОН/2% Е13Х/88% ЕЮАс) с получением {4-[(циклогексилметиламино)метил]фенил}амида 4'-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, соединение 11Ь, (0,02 г, 48%). МС т/е 413 (М+1).
Йодометан (0,32 ммоль, 0,02 мл) добавляли по каплям к раствору соединения 11Ь (0,012 ммоль, 0,005 г) в смеси ацетон/ацетонитрил (1 мл, 0,5 мл/0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и концентрировали. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром (2x1 мл) и высушивали в глубоком вакууме с получением соединения 86 (0,01 г, 89%). МС т/е 427 (М+Н).
С использованием способа примера 11 и известных подходящих реагентов и исходных веществ можно получить другие соединения по настоящему изобретению, включая (МС: данные массспектрометрии в виде МС т/е М' Н):
Соединение Название МС
85 диметил(тетрагидропиран-4-ил)-{4-[(4' трифторметилбифенил-3-карбонил)амино]бензил}аммоний йодид 483
87 диметил{4-[(4'-метилбифенил-3- карбонил)амино]бензил](тетрагидрофуран-4-ил)аммоний йодид 429
88 {4-[(бифенил-4- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 415
- 44 012784
Пример 12. Диметил{4-[(1-метаил-1Н-индол-2-карбонил)амино]бензил}(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид (соединение 158)
ЕЭ1С (0,33 ммоль, 0,07 г) добавляли одной порцией к смеси (4аминобензил)метил(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 1б, (0,25 ммоль, 0,06 г), 1-метил-1Н-индол2-карбоновой кислоты, соединение 12а, (0,22 ммоль, 0,04 г) и НОВ! (0,22 ммоль, 0,03 г) в ДМФА (5,0 мл) при 0°С. Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и затем вносили кристалл ОМАР и ΕΐзN (0,65 ммоль, 0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Полученную оранжевожелтую суспензию выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), затем 5% раствором №ОН (10 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, высушивали над №28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали препаративной ТСХ (смесь СН2С12/МеОН {[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]метил}фенил)амида соединение 12Ь, в виде бледно-желтого твердого вещества (0,05 г, 60%). МС т/е 378 (М'Н, 100%).
15:1) с получением (41-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
Йодометан (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 12Ь (0,08 ммоль, 0,03 г) в СН2С12 (1,0 мл) при комнатной температуре. Смесь выдерживали в течение ночи и наблюдали образование желтого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и желтое твердое вещество промывали ЕьО с получением соединения 158 в виде желтого твердого вещества (0,03 г, 77%). МС т/е 391 (М'Н, 100%).
С использованием способа примера 12 и известных подходящих реагентов и исходных веществ можно получить другие соединения по настоящему изобретению, включая (МС: данные массспектрометрии в виде МС т/е М'Н):
- 45 012784
Соединение Название МС
159 {4-[(5-хлор-1Н-индол-2~ карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран- 4-ил)аммоний йодид 412
160 {4-[(5-бром-1Н-индол-2карбонил)амино]бензил)диметил(тетрагидропиран4-ил)аммоний йодид 456
161 диметил]4-[(1-метил-1Н-индол-3карбонил)амино]бензил}(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 392
163 циклогексилдиметил{4-[(1-метил-1Н-индол-2карбонил)амино]бензил}аммоний йодид 390
166 бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил{4-[(5-хлор-1Ниндол-2-карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид 422
174 {4-[(3-хлорбензо[Ь]тиофен-2карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран4-ил[аммоний йодид 429
175 {4- [ (2,5-дихлортиофен-Зкарбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран4-ил)аммоний йодид 413
176 {4-[(бензо[Ь]тиофен-2- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран- 4-ил)аммоний йодид 395
177 {4- [ (бензо[Ь]тиофен-2- карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид 393
179 [4- [ (3-хлорбензо[Ь]тиофен-2- карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид 427
Пример 13. {4-[(1-бензил-1Н-индол-3-карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид (соединение 162)
ЕЭК.' (0,33 ммоль, 0,07 г) добавляли одной порцией к смеси (4аминобензил)метил(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 1ά, (0,25 ммоль, 0,06 г), 1-бензил-1Ниндол-3-карбоновой кислоты, соединение 13а, (0,22 ммоль, 0,06 г) и НОВ! (0,22 ммоль, 0,03 г) в ДМФА (5,0 мл) при 0°С. Полученную суспензию подогревали до комнатной температуры и затем вносили кристалл ОМАР и Εΐ3Ν (0,65 ммоль, 0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Оранжевожелтую суспензию выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), затем 5% раствором №ОН (10 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, высушивали над №28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали препаративной ТСХ (смесь СН2С12/МеОН 15:1) с получением соединения 13Ь в виде бледно-желтого твердого вещества (0,07 г, 71%). МС т/е 454 (М'Н. 100%).
- 46 012784
Йодометан (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 13Ь (0,08 ммоль, 0,04 г) в СН2С12 (1,0 мл) при комнатной температуре. Смесь выдерживали в течение ночи и наблюдали образование желтого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и желтое твердое вещество промывали ЕьО с получением соединения 162 в виде желтого твердого вещества (0,05 г, 84%). МС т/е 469 (М'Н, 100%).
Пример 14. {4-[(5-хлор-1Н-индол-2-карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид (соединение 164)
Триацетоксиборогидрид натрия (11/0 ммоль, 2,33 г) добавляли к смеси 4-нитробензальдегида, соединение 4а, (10,00 ммоль, 1,51 г), циклогексиламина, соединение 10а, (10,5 ммоль, 1,2 мл) и ледяной уксусной кислоты (5 капель) в СН2С12 (40 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС т/е 235, 100%). Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором №1ОН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, отделяли и высушивали над №128О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением циклогексил(4нитробензил)амина, соединение 14а, (1,56 г, выход 67%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Добавляли водный раствор формальдегида (37% раствор, 9,6 ммоль, 0,8 мл) к раствору соединения 14а (3,41 ммоль, 0,8 г) в СН2С12 с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (7,0 ммоль, 1,5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором №1ОН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, отделяли и высушивали над №28О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный липкий остаток очищали колоночной хроматографией (смесь ЕЮАс/МеОН 9:1) с получением циклогексилметил(4-нитробензид)амина, соединение 14Ь, (0,8 г, 94%) в виде желтого масла. МС т/е 249 (М+Н, 100%).
8иС12-2Н2О (16,0 ммоль, 3,6 г) добавляли к раствору соединения 14Ь (3,2 ммоль, 0,8 г) в ЕЮН (40 мл) при комнатной температуре. Полученный желтый раствор перемешивали в течение ночи и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток подщелачивали 2Н раствором №1ОН и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением 4-[(циклогексилметиламино)метил]фениламина, соединение 14с, (0,69 г, выход 98%) в виде густого желтого масла, которое использовали на следующей стадии
- 47 012784 без дополнительной очистки. МС т/е 219 (М'Н, 100%).
С1 С1
ДМФА
ЕЭК.’ (0,33 ммоль, 0,07 г) добавляли одной порцией к суспензии соединения 14с (0,25 ммоль, 0,05 г), 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, соединение 146, (0,22 ммоль, 0,04 г) и НОВ! (0,22 ммоль, 0,03 г) в ДМФА (5,0 мл) при 0°С. Полученную суспензию подогревали до комнатной температуры и вносили кристалл ОМАР и Е!^ (0,65 ммоль, 0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Полученную оранжево-желтую суспензию выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), затем 5% раствором №ОН (10 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, высушивали над №ь8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали препаративной ТСХ (СН2С12/МеОН 15:1) с получением {4[(циклогексилметиламино)метил]фенил}амида 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, соединения 14е, (0,06 г, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/е 396 (М+Н, 100%).
Йодометан (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 14е (0,08 ммоль, 0,03 г) в СН2С12 (1,0 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор выдерживали в течение ночи и наблюдали образование желтого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и полученное желтое твердое вещество промывали ЕьО с получением соединения 167 в виде желтого твердого вещества (0,04 г, 72%). МС т/е 410 (М+Н, 100%).
Пример 15. (28)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-{4-[(6-хлор-2Н-хромен-3-карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид (соединение 110)
Акрилонитрил ЦАВСО
5-Хлор-2-гидроксибензальдегид, соединение 15а (10,0 ммоль, 1,7 г), акрилонитрил (50,0 ммоль, 2,14 мл) и ЭЛВСО (2,33 ммоль, 0,26 г) смешивали вместе и кипятили с обратным холодильником в течение ночи с использованием масляной бани. После охлаждения колбы до комнатной температуры добавляли ЕьО (2 00 мл) и слой ЕьО промывали 10% раствором №ОН, затем 1Н раствором НС1 и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением 6-хлор-2Н-хромен-3-карбонитрила, соединение 15Ь, в виде желтого твердого вещества (1,42 ммоль, 74%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (предшествующая описана Аье Ь. е! а1., 1. Ме6. Сйет., 1988, 31, 688).
ТГФ (2 мл) и 10% раствор №ОН (100 мл) вносили в круглодонную колбу с соединением 15Ь (7,43 ммоль, 1,42 г). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Колбу погружали в ледяную баню и раствор подкисляли при осторожном добавлении концентрированной НС1. Полученное бледножелтое твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакуумном сушильном шкафу с получением 6-хлор-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты, соединение 15с, (1,02 г, 65%).
- 48 012784
156
1. ИаВ^АсЬН,
СН2С12, Εί3Ν
2, НСНО, №В(ОАс)эН, СН2С13
Триацетоксиборогидрид натрия (3.5 ммоль. 0.75 г) добавляли к смеси 4-нитробензальдегида. соединение 4а. (2.8 ммоль. 0.42 г). (28)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламина. соединение 156. (3.0 ммоль. 0.33 г) и ледяной уксусной кислоты (3 капли) в СН2С12 (40 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС т/е 247. 100%). Водный раствор формальдегида (37% раствор. 9.6 ммоль. 0.8 мл) добавляли к реакционной смеси с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (3.5 ммоль. 0.75 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подщелачивали 2Н раствором №1ОН и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали насыщенным раствором соли. отделяли и высушивали над №28О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением (28)-бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил(4-нитробензил)амина. соединение 15е. (0.72 г. 98%) в виде оранжевого масла. МС т/е 261 (М+Н. 100%). которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
8пС12-2Н2О (10.4 ммоль. 2.35 г) добавляли к раствору соединения 15е (2.76 ммоль. 0.72 г) в ЕЮН (25 мл) при комнатной температуре. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 2 суток. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток подщелачивали 2Н раствором №ОН и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4. фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением (28)-(4-аминобензил)бицикло[2.2.1]гепт-2илметиламина. соединение 15Г. (0.54 г. выход 85%) в виде густого желтого масла. МС т/е 231 (М'Н. 100%). которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЕЭК'.’ (0.33 ммоль. 0.07 г) добавляли одной порцией к суспензии соединения 15Г (0.24 ммоль. 0.06 г). 6-хлор-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты. соединение 15д. (0.22 ммоль. 0.04 г) и НОВ1 (0.22 ммоль. 0.03 г) в ДМФА (5.0 мл) при 0°С. Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и затем вносили кристалл ОМАР и Εΐ3Ν (0.65 ммоль. 0.1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Оранжево-желтую суспензию выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл). затем 5% раствором №1ОН (10 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли. высушивали над №ь8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали препаративной ТСХ (смесь СН2С12/МеОН 15:1) с получением (28)-{4[(бицикло[2.2.1]гепт-2-илметиламино)метил]фенил}амида 6-хлор-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты. соединения 1511. (0.06 г. 61%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/е 423 (М'Н. 100%).
- 49 012784
Йодометан (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 1511 (0,08 ммоль, 0,03 г) в СН2С12 (1,0 мл) при комнатной температуре и полученный раствор выдерживали в течение ночи. Наблюдали образование желтого осадка и растворитель удаляли в вакууме. Полученное желтое твердое вещество промывали ЕьО с получением соединения 110 (0,05 г, 96%) в виде желтого твердого вещества. МС т/е 437 (М'Н, 100%).
С использованием способа примера 15 и известных подходящих реагентов и исходных веществ можно получить другие соединения по настоящему изобретению, включая (МС: данные массспектрометрии в виде МС т/е МН):_________________________________________________
Соединение Название МС
95 {4-[(6-бром-2Н-хромен-3- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран~4~ ил)аммоний йодид 471
96 {4-[(6-хлор-2Н-хромен-3- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 427
97 {4-[(6-бром-2Н-хромен-3- карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид 469
98 {4— С(6-хлор-2Н-хромен~3- карбонил)амино]бензил]циклогексилдиметиламмоний йодид 425
99 (4-{[(6-бром-2Н-хромен-3карбонил)амино]метил}бензил)диметил(тетрагидропиран4-ил)аммоний йодид 485
100 {4-[(5,7-дихлор-2Н-хромен-3- карбонил)амино]бензил]диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 461
101 циклогексил{4-[(5,7-дихлор-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил]диметиламмоний йодид 459
102 {4-[(6,8-дихлор-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 461
103 диметил{4-[{6-метил-2Н-хромен-3- карбонил)амино]бензил](тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 407
104 {4— ( (6-метокси-2Н-хромен-3- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 423
105 циклогексилдиметил(4-[(б-метил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}аммоний йодид 405
106 циклогексил(4-[(6-метокси-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид 421
- 50 012784
107 циклогексил{4-[(6,8-дихлор-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид 459
108 (2К)-{4-[(6-хлор-2Н-хромен-3- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидрофуран-2илметил)аммоний йодид 427
109 (23)-{4-[(б-хлор-2Н-хромен-3- карбонил)амино]бензил[диметил(тетрагидрофуран-2илметил)аммоний йодид 427
111 бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-{4-[(6,8-дихлор-2Н-хромен-3~ карбонил}амино]бензил}диметиламмоний йодид 471
112 диметил(4-[(8-метил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}(тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид 407
113 циклогексилдиметил-{4-[(8-метил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}аммоний йодид 405
114 {4 - [{6-хлор-8-метил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид 439
115 {4- [ (б-хлор-8-метил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}диметил{тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 441
116 циклогексил(4-[(7,8-дихлор-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид 459
117 бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-{4-[(6-хлор-8-метил-2Н~ хромен-3-карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид 451
118 (4-[ (6-хлор-8-метил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил[циклогептилдиметиламмоний йодид 453
119 {4-[(6-хлор-8-метил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}циклопентилдиметиламмоний йодид 425
120 {4-[(6-хлор-8-метил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил)диметил(тетрагидротиофен-3ил)аммоний йодид 443
121 (4-{[(6-хлор-8-метил-2Н-хромен-3карбонил)амино]метил)бензил)диметил(тетрагидропиран4-ил)аммоний йодид 455
122 (4-[(6,8-дихлор-2Н-хромен-3- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидротиофен-3ил)аммоний йодид 463
123 циклогексил{4-[(6-фтор-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид 409
124 циклогексил{4-[(5-фтор-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид 409
125 циклогексилдиметил{4-[(6-трифторметил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}аммоний йодид 459
126 циклогексил[4-[(8-фтор-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил[диметиламмоний йодид 409
127 циклогексилдиметил{4-[(7-метил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}аммоний йодид 405
128 циклогексил{4-[(7-метокси-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид 421
- 51 012784
129 {4 - [ (6-трет-бутил-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид 447
130 диметил{тетрагидротиофен-3-ил)-{4-[(6-трифторметил2Н-хромен-3-карбонил)амино]бензил[аммоний йодид 463
131 ]4-[ (5-фтор-2Н-хромен-3карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидротиофен-3ил)аммоний йодид 413
132 {4-[(6-фтор~2Н-хромен-3- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидротиофен-3ил)аммоний йодид 413
133 циклогексилдиметил]4-[(5-трифторметил-2н-хромен-3карбонил)амино]бензил}аммоний йодид 459
134 циклогексилдиметил]4-[(8-трифторметил-2н-хромен-3карбонил)амино]бензил]аммоний йодид 459
135 {4-[(ЗН-бензо[£]хромен-2карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 443
136 1-{4-[(ЗН-бензо[£]хромен-2-карбонил)амино]бензил}-1метилпиперидиний йодид 399
137 {4-[(ЗН-бензо[£]хромен-2- карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид 441
138 ]4-[(ЗН-бензо[£)хромен—2- карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидротиопиран-4- ил)аммоний йодид 459
139 4-{4-[(ЗН-бензо[£]хромен-2-карбонил)амино]бензил}-4метилморфолин-4-ий йодид 415
140 ]4-[(ЗН-бензо[£]хромен-2карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4илметил)аммоний йодид 457
141 (4—{[(ЗН-бензо[£]хромен-2- карбонил)амино]метил}бензил)диметил(тетрагидропиран4-ил)аммоний йодид 457
Пример 16. {4-[(7,8-дихлор-2,3-дигидробензо[Ь]оксепин-4-карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммоний йодид (соединение 167)
Карбонат калия (27,5 ммоль, 3,75 г) и йодид натрия (0,3333 ммоль, 0,0500 г) добавляли к реакционной смеси 3,4-дихлорфенола, соединение 16а, (30,25 ммоль, 4,93 г) и этилового эфира 4-броммасляной кислоты, соединение 16Ь (27,5 ммоль, 5,36 г) в ацетоне (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Анализ ТСХ (гексан/ЕЮАс 4:1) не указывал на образование продукта. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, и анализ ТСХ (смесь гексан/ЕЮАс 4:1) указывал на наличие следовых количеств исходного соединения 16а. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем подщелачивали 1Н раствором №ОН и экстрагировали СН2С12. Органические фракции высушивали над Мд§О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением этилового эфира 4-(3,4-дихлорфенокси)масляной кислоты, соединение 16с, (6,9 г, 90,7%) в виде бледно-розового масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1) ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 1,21-1,31 (кв, 3Н), 2,12-2,25 (м, 2Н), 2,45-2,53 (т, 2Н), 3,95-4,02 (т, 2Н), 4,10-4,20 (кв, 2Н), 6,71-6,78 (дд, 1Н), 6,94-6,96 (д, 1Н), 7,28-7,31 (д, 1Н).
- 52 012784
1Н раствор №1ОН (20 мл) добавляли к раствору соединения 16с (7,22 ммоль, 2,00 г) в ТГФ (20 мл) и МеОН (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ТГФ и МеОН удаляли в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляли 1Н раствором НС1. Собирали осадок и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи с получением 4-(3,4дихлорфенокси)масляной кислоты, соединение 16б, (1,65 г, 92%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 2,05-2,18 (м, 2Н), 2,52-2,60 (т, 2Н), 3,95-4,05 (т, 2Н), 6,70-6,79 (дд, 1Н), 6,95-7,12 (д, 1Н), 7,24-7,35 (т, 1Н).
Полифосфорную кислоту (10 экв. по массе, 51,2 г) добавляли к раствору соединения 16б (0,0206 моль, 5,12 г) в толуоле (51,5 мл). Смесь нагревали до температуры в пределах 95-100°С (температура бани). Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и выливали в химический стакан с ледяной водой. Водный слой экстрагировали ЕьО. Органические слои промывали водой и высушивали над Мд§О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого твердого вещества (3,7 г), которое очищали колоночной флэш-хроматографией (2% ЕГОАс/гексан до 10% ЕЮАс/гексан) с получением 7,8-дихлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь]оксепин-5-она, соединение 16е, (1,52 г, 32%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 2,18-2,28 (м, 2Н), 2,84-2,95 (т, 2Н), 4,21-4,32 (т, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н).
си
СК ГТК С1>
сК 7Х ИаН (СН3О)2СО 16ί
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (7,754 ммоль, 0,3102 г) и диметилкарбонат (37,41 ммоль, 3,15 мл) вносили в реакционный сосуд. Соединение 16е (3,877 ммоль, 1,0 г) растворяли в диметилкарбонате (2 мл) и добавляли по каплям в сосуд. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Анализ ТСХ указывал на присутствие следовых количеств исходного соединения 16е, и реакционной смеси давали охладиться и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. 2Н раствор НС1 (25 мл) добавляли к смеси, которую затем экстрагировали ЕЮАс. Органические слои высушивали над Мд§О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого твердого вещества (1,27 г), которое переводили в ЕьО с получением рыжевато-коричневого осадка. Анализ ТСХ (смесь 30% ЕьО/гексан) указывал на то, что осадок является чистым (0,800 г). Оставшуюся часть коричневого твердого вещества очищали колоночной флэш-хроматографией (смесь 30% ЕьО/гексан) с получением метилового эфира 7,8-дихлор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]оксепин-4-карбоновой кислоты, соединение 16Г (0,231 г) в виде рыжевато-коричневого вещества.
Ή ЯМР преципитат (300 МГц, СОС13) δ 2,68-2,75 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,32-4,38 (т, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 13,15 (с, 1Н).
Раствор соединения 16Г (1,713 ммоль, 0,4951 г) в СН2С12 (5 мл) охлаждали до -15°С при перемешивании. Добавляли МеОН (0,75 мл) с последующим добавлением борогидрида натрия (2,213 ммоль, 0,0837 г) двумя порциями. Реакционную смесь перешивали при -10°С в течение 1 ч. Анализ реакционной смеси ТСХ (30% ЕьО/гексан) указывал на полное образование продукта без следовых количеств исходного вещества. Реакционную смесь промывали водой и высушивали над Мд§О4. Осушитель отфильтро
- 53 012784 вывали и растворитель удаляли в вакууме с получением метилового эфира 7,8-дихлор-5-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]оксепин-4-карбоновой кислоты, соединение 16д (0,488 г, 97,8%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 2,02-2,14 (м, 3Н), 2,30-2,40 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 4,204,28 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н).
Раствор соединения 16д (1,676 ммоль, 0,4880 г) в СН2С12 (8 мл) охлаждали до 0°С при перемешивании. Добавляли триэтиламин (5,018 ммоль, 0,70 мл) с последующим добавлением по каплям метансульфонилхлорида (2,506 ммоль, 0,19 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Анализ ТСХ (смесь 30% ЕьО/гексан) указывал на образование продукта без следовых количеств исходного вещества. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям ΌΒυ (6,052 нмоль, 0,90 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Аликвотную порцию реакционной смеси промывали водой, высушивали над Мд§О4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Анализ ЯМР указывал на полное образование продукта. Остальную часть смеси промывали водой и высушивали над Мд§О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением метилового эфира 7,8-дихлор-2,3-дигидробензо[Ь]оксепин-4карбоновой кислоты, соединение 1611 (0,408 г, 86,1%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 2,95-3,00 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,22-4,28 (т, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н).
Раствор соединения 161 (1,4 94 ммоль, 0,408 г), ТГФ (20 мл), МеОН (10 мл) и 1Н раствор №1ОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и полученный водный раствор подкисляли концентрированной НС1 до образования не совсем белого осадка. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакуумном сушильном шкафу с получением 7,8дихлор-2,3-дигидробензо[Ь]оксепин-4-карбоновой кислоты, соединение 161, (0,373 г, 96,4%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 2,90-3,02 (т, 2Н), 4,25-4,31 (т, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н).
ЕЭК.' (0,3293 ммоль, 0,0631 г) добавляли одной порцией к суспензии соединения 161 (0,2138 ммоль, 0,0554 г), (4-аминобензил)метил(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 16 (Т10), (0,2459 ммоль, 0,0541 г) и НОВ! (0,2138 ммоль, 0,0289 г) в ДМФА (6 мл) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли каталитическое количество ОМАР и триэтиламин (0,6414 ммоль, 0,09 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали водой, 1Н раствором №ЮН и насыщенным раствором соли и высушивали над Мд§О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением желтого масла, которое очищали препаративной ТСХ (смесь ЕЮАс/МеОН 9:1) с получением (4{[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]метил}фенил)амида 7,8-дихлор-2,3-дигидробензо[Ь]оксепин-4карбоновой кислоты, соединения 161, (0,040 г, 41%) в виде желтого твердого вещества. МС т/е 461 (М^Н, 90%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,58-1,80 (м, 5Н), 2,16 (с, 3Н), 2,58-2,69 (м, 1Н), 3,00-3,08 (м, 2Н), 3,303,41 (м, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 4,00-4,08 (м, 2Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,28-7,38 (т, 3Н), 7,50-7,55 (д, 2Н):
- 54 012784
Йодометан (0,00161 моль, 1,0 мл) добавляли к раствору соединения 16_) (0,0433 ммоль, 0,020 г) в ацетонитрйле (2 мл), ацетоне (2 капли) и дихлорметане (2 капли) при комнатной температуре и полученный раствор выдерживали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и полученное оранжевое твердое вещество промывали ЕьО и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение 12 ч с получением соединения 167 (0,0123 г, 78,5%). МС т/е 475 (М+Н, 100%); МС т/е 477 (М+Н, 75%).
С использованием способа примера 16 и известных подходящих реагентов и исходных веществ можно получить другие соединения по настоящему изобретению, включая (МС: данные массспектрометрии в виде МС т/е М+Н):_________________________________________________
Соединение Название МС
142 (4-{ [(З-бром-8,9-дигидро~7Н-бензоциклогептен-6карбонил)амино]метил}бензил)диметил{тетрагидропиран -4-ил)аммоний 497
143 {4-[(З-бром-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 483
144 {4- [ (З-бром-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6карбонил)амино]бензил}циклогексилдиметиламмоний йодид 481
145 1-(4-((8,9-дигидро-7Н-беизоциклогептен-6карбо нил)амино]бензил}-1-ме тилпирр олидиний йодид 361
146 циклогексил{4-[(8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид 403
147 {4-[(8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-6карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидропиран-4ил)аммоний йодид 405
148 (4-{[(8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-бкарбонил)амино]метил}бензил)диметил(тетрагидропиран -4-ил)аммоний йодид 419
169 циклогексил{4-{(7,8-дихлор-2,3дигидробензо[Ь]оксепин-4карбонил)амино]бензил}диметиламмоний йодид 473
169 бицикло[2,2.1]гепт-2-ил-{4-[(7,8-дихлор-2,3дигидробензо[Ь]оксепин-4- карбонил}амино]бензил}диметиламмоний йодид 485
170 (4-{[(7,8-дихлор-2,3-дигидробензо[Ь]оксепин-4карбонил)амино]метил}бензил)диметил{тетрагидропиран -4-ил)аммоний йодид 489
171 {4-[(7, 8-дихлор-2,3-дигидробензо[Ь]оксепин-4карбонил)амино]бензил}диметил(тетрагидротиофен-3ил)аммоний йодид 477
Биологическая активность
Соединения по изобретению подвергали оценке в различных показательных биологических тестах. Результаты данных тестов предназначены для иллюстрации изобретения не ограничивающим образом.
Пример 17. Тест связывания с рецептором МСР-1 в клетках ТНР-1
Клетки ТНР-1 получали из Американской коллекции типовых культур (Мапаккак, УА, И8А). Клетки ТНР-1 культивировали в среде КРМЫ640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки во влажной атмосфере 5% СО2 при 37°С. Плотность клеток поддерживали на уровне 0,5х 106 клеток/мл.
Клетки ТНР-1 инкубировали с 0,5 нМ меченного 125Σ МСР-1 (Реткт-Е1тет ЬгГе 8аепсе8, Ичс. Βοκΐοη, МА) в присутствии различных концентраций МСР-1 без метки (Κ&Ό 8у51ет5, М1ппеаро118, МЦ) или тестируемого соединения в течение 2 ч при 30°С в 96-луночном планшете. Затем клетки собирали на планшет для фильтрования, высушивали и в каждую лунку вносили 20 мкл сцинтилляционной жидкости М1
- 55 012784 сгоксш! 20. Определяли радиоактивность планшетов на счетчике ТорСоип! NXΤ, М1сгор1а!е 8сш!111абоп&Ьиттексепсе Соип!ег (Регкт-Е1тег Ь1£е 8аепсе8, Очс. Войоп, МА). Фоновые значения (только буфер) вычитали из всех значений и значений с обработкой препаратом и сравнивали со значениями с обработкой растворителем. Для определения неспецифического связывания использовали 1 мкМ не содержащего радиоактивной метки МСР-1.
В табл. 1 приведены значения !С50 для ингибирования связывания МСР-1 с ССК2, полученные для тестируемых соединений по изобретению.
В табл. 2 приведены значения ингибирования, полученные для тестируемых соединений, в отношении связывания МСР-1 с ССК2. Значения ингибирования (%) были получены при тестированной концентрации 25 мкМ, если не указано иначе.
Таблица 1. Среднее значение связывания лиганда (Ю50 мкМ)
Соединение 1С50 (мкМ) Соединение 1Сэо (мкМ)
1 2,3 93 0,9
2 5,5 94 1,3
3 4,3 95 0,18
4 3,1 96 0,11
5 8,3 97 0,45
6 5 98 0,27
7 6,3 100 0,52
10 6, 6 101 1,1
11 3,1 102 0,19
14 0, 06 103 0,82
15 2 104 1,9
16 0,85 105 0,32
17 0,005; 0,01; 0,009 106 1,1
18 1,8 107 0,17
19 0,005 108 3,1
20 0,16 109 5,3
21 0,15 110 0, 32
22 1,6 111 2
23 0, 9 112 0,15
24 0,29; 0,19 113 0,53
26 0,28 114 0, 06
27 0,75 115 0, 05
28 0,46 116 0, 6
29 0,33 117 0,12
30 4,2 118 0,2
31 11,4 119 0,1
32 3,4 120 0, 03
33 0,4 122 0, 58
34 2, 4 126 0, 91
35 0,4 127 0,08
37 10,2 128 0,6
38 5 129 0,15
- 56 012784
39 6,4 130 0,3
40 1,6 131 0,33
42 5,7 132 0,13
43 0,34 133 3, 3
44 14,6 134 0,47
45 0,26 135 0, 91
46 1,3 136 4, 6
47 3,7 137 0,08
48 со 138 2,4
49 11,9 139 9,8
50 2,6 140 . 1
51 2,7 143 0,007
52 2, 6 144 0,33
53 3,2 146 0,71
55 5,4 147 1,2
56 11,8 151 0,26
57 13,3 152 1,6
59 10 153 . 2,1
61 2,7 154 4,6
63 3,5 155 0,49 ,
66 1,7 156 0,18
67 2,5 157 0, 69
68 1,5 158 0,4
69 6,4 159 0,19
70 0,11 160 0,29
71 0,17; 0,32 162 1,6
72 0,58 163 0, 62
73 0, 44 164 0,2
74 1,5 165 3,3
75 0, 02 166 0, 11
76 0,16 167 0,24
78 13,4 168 1
79 0,31 169 0,24
80 0,03 171 0,56
81 3 173 3,1
82 0,05 175 1,5
83 1,2 176 0,26
94 3,2 177 0, 17
85 5,2 178 8,8
86 6
87 3,8
88 0,87
90 0,22
91 4,1
Таблица 2. % Ингибирования связывания лиганда
Соединение % ингибирования Соединение % ингибирования
8 34 99 34
9 65 121 37
12 38 123 100
13 29 124 100
25 15 125 100
36 49 141 -21
41 87 142 -13
58 53 145 36
60 20 148 7
62 9 149 58
64 63 150 27
65 61 161 33
77 53 170 36
89 29 172 17
92 54 174 52
Пример 18. Индуцированный МСР-1 хемотаксис в клетках ТНР-1
Индуцированный МСР-1 хемотаксис проводили в 24-луночных хемотаксических планшетах. МСР1 (0,01 мкг/мл) вносили в нижнюю камеру и 100 мкл клеток ТНР-1 (1х107 клеток/мл) вносили в верхнюю камеру. В верхнюю и нижнюю камеры вносили тестируемое соединение в различных концентрациях.
- 57 012784
Клеткам давали подвергнуться хемотаксису в течение 3 ч при 37°С и 5% СО2. Отбирали аликвотную порцию клеток, которые мигрировали в нижнюю камеру и определяли их количество по сравнению с контролем.
Тестируемые соединения по изобретению ингибировали индуцированный МСР-1 хемотаксис при значениях 1С50 в пределах примерно от 10 мкМ до примерно 1 нМ.
Пример 19. Индуцированная МСР-1 мобилизация кальция в клетках ТНР-1
Клетки ТНР-1 высевали с плотностью 8х105 клеток/мл (100 мкл/лунку) в 96-луночных черных планшетах с прозрачным дном, покрытых поли-И-лизином. Клетки загружали 5 мкМ флуо-3 на 45 мин. Флуо-3 вымывали и клетки инкубировали с тестируемым соединением в различных концентрациях в течение 15 мин. Изменение притока ионов [Са2+] при добавлении 0,2 мкМ МСР-1 определяли с использованием ЕЫРК и сравнивали с растворителем.
Тестируемые соединения по изобретению ингибировали индуцированный МСР-1 приток ионов Са2+ при значениях 1С50 в пределах примерно от 10 мкМ до примерно 1 нМ.
Пример 20. Подавление увеита у мышей
Индуцированный липополисахаридом (ЛПС, бактериальный эндотоксин) увеит на мышиной модели использовали для тестирования соединения по изобретению в целях подавления индуцированного МСР-1 воспаления в передней камере глаза (ТиаШои Ν., 8Нсп йе Е., Вегдег В.В., Ьи В., ВоШи8 В.Е аий СЕаи С.С., МСР-1 ехргекыои ίη еийоФхт-шйисей цуеПБ. 1пуе51. ϋρΐιΐΐιαίιηοΐ. УБ. 8с1., 2002 Мау, 43(5): 1493-8).
После внутриглазной инъекции ЛПС непосредственно в переднюю камеру глаза во внутриглазной жидкости в течение нескольких часов обнаруживали определяемое количество МСР-1. Количественно оценивали степень воспаления при подсчете количества лейкоцитов во внутриглазной жидкости передней камеры (включая дифференциальное количество), определении концентрации белка во внутриглазной жидкости и подтверждении подавления воспаления при гистологическом исследовании.
Методика
Тестируемое соединение растворяли в физиологическом растворе (5 мг/мл) и 10 мкл (50 мкг) наносили местно на конъюнктиву глаза через 0, 4 и 8 ч после инъекции ЛПС. Мышам контрольной группы наносили местно растворитель, физиологический раствор (без тестируемого соединения). Через 1 ч после последнего введения соединения (т.е. через 9 ч после инъекции ЛПС) мышей умерщвляли и определяли количество лейкоцитов, нейтрофилов, мононуклеарных клеток и концентрацию белка внутри глаза.
Результаты
В двух опытах соединение подавляло инфильтрацию лейкоцитов на 66% (±1%). Ингибировалось накопление белка на 52% (±14%). Результаты дифференциального подсчета клеток указывали, что приток нейтрофилов в глаз подавлялся на 67%, в то время как приток мононуклеарных клеток ингибировался на 40%. В результате гистологических исследований было подтверждено ингибирование притока клеток.
На основе совокупного анализа данных по подавлению индуцированного МСР-1 воспаления и данных по подавлению индуцированного МСР-1 переднего увеита эффективная доза в сутки для соединения по изобретению для лечения переднего увеита находится в пределах примерно от 50 мкг до примерно 0,5 нг. Вариант осуществления эффективной дозы соединения по изобретению для лечения переднего увеита составляет примерно от 5 мкг до 0,5 нг. Другой вариант осуществления эффективной дозы для такого лечения составляет примерно от 1 мкг до примерно 1 нг. Другой вариант осуществления эффективной дозы равняется примерно от 0,5 мкг до примерно 1 нг. Еще один вариант осуществления эффективной дозы составляет примерно от 0,1 мкг до примерно 1 нг.
Пример 21. Подавление индуцированной яичным альбумином (ОУА) астмы у мышей
Тестируемые соединения по настоящему изобретению были активны на двух различных моделях индуцированной яичным альбумином (ОУА) астмы у мышей.
Зависимая от тучных клеток модель
Мышей сенсибилизировали внутрибрюшинным введением ОУА в физиологическом растворе (10 мкг) периодически (на 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 сутки). Каждой группе мышей проводили провокацию внутриназальным введением ОУА (на 40, 43, 46 сутки). Соединение 17 вводили внутрибрюшинно (30 мг/кг) периодически (на 42, 43, 44, 45, 46 сутки). По сравнению с растворителем приток лейкоцитов ингибировался на 95 и 55% (в двух различных тестах), приток ЬТС4 ингибировался на 90% и приток 1Ь-4 подавлялся на 85%.
Независимая от тучных клеток модель
Мышей сенсибилизировали внутрибрюшинным введением ОУА, эмульгированным в адъюванте (на 1 и 14 сутки). Каждой группе мышей проводили провокацию внутриназальным введением ОУА (на 25, 26, 27 сутки). Соединение 17 вводили внутрибрюшинно (10 и 30 мг/кг) перед каждой интраназальной провокацией (на 25, 26, 27 сутки). По сравнению с растворителем приток лейкоцитов ингибировался соответственно на 40 и 70% в зависимости от дозы.
- 58 012784
Пример 22. Подавление индуцированного яичным альбумином аллергического ринита у мышей
Мышей ВАЬВ/с сенсибилизировали внутрибрюшинным введением 0УА, эмульгированным в квасцах (на 0, 5, 14, 21 сутки). Каждой группе мышей проводили провокацию внутриназальным введением 0УА (на 22-35, 38 сутки). Мыши контрольной группы получали равный объем растворителя внутриназально. Подсчитывали количество назальных симптомов (количество чиханий и эпизодов трения носа передними лапами в течение 5 мин после последнего интраназального введения (на 38 сутки).
Профилактическое действие
Соединение 17 (в РВ8) вводили интраназально (10 и 30 мкг/ноздрю) в обе ноздри дважды в сутки за 1 ч и 6 ч перед интраназальной провокацией (на 22-35 сутки), один раз в сутки перед интраназальной провокацией (на 36, 37 сутки), затем за 1 и 6 ч перед интраназальной провокацией (на 38 сутки). В качестве положительного контроля использовали антагонист рецептора гистамина ЛЧейп®.
По сравнению с растворителем соединение 17 подавляло проявление назальных симптомов соответственно на 64/57% (чихание/трение носа) и на 82/71% (чихание/трение носа) в зависимости от дозы. По сравнению с растворителем положительный контроль подавлял проявление назальных симптомов на 51/89% (чихание/трение носа).
Терапевтическое действие
Введение соединения 17 не проводили до появления симптомов ринита (на 29 сутки). Затем вводили соединение 17 (в РВ8) интраназально (10 мкг/ноздрю) в обе ноздри четыре раза в сутки перед интраназальной провокацией (на 29-38 сутки). Антигистаминный препарат пиралимин и стабилизирующий тучные клетки препарат кетотифен использовали в качестве положительных контролей.
По сравнению с растворителем соединение 17 подавляло назальные симптомы на 0/42% (чихание/трение носа). По сравнению с растворителем пиралимин и кетотифен подавляли назальные симптомы соответственно на 60/85% (чихание/трение носа) и на 50/81% (чихание/трение носа) в зависимости от дозы.
Несмотря на то, что в представленном выше описании приведены принципы настоящего изобретения наряду с примерами, представленными в целях иллюстрации, очевидно, понятно, что практика изобретения включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, которые попадают в объем последующей формулы изобретения, и их эквивалентные варианты.

Claims (30)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) арила. необязательно замещенного одним или более низшим алкилом. -(СН2)п-СР3. низшим алкокси. циано. атомом галогена или фенила. необязательно замещенного низшим алкилом. -(СН2)п-СР3. низшим алкокси. циано или атомом галогена;
1) арила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СЕ3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена;
1) арила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СЕ3, низшим алкокси, алкоксикарбонилом, циано, атомом галогена, или фенила, необязательно замещенного низшим алкилом, -(СН2)п-СЕ3, низшим алкокси, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; или
1. Соединение, представляющее собой четвертичную соль аммония, катион которой определен формулой (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где
А представляет карбонил, тиокарбонил или сульфонил;
X представляет связь или -СН=СН-;
К1 выбран из:
2) С5-С15циклоалкила. необязательно замещенного одним или более низшим алкилом. -(СН2)п-СР3. низшим алкокси. циано или атомом галогена.
2. Соединение по п.1. в котором
А представляет карбонил;
X представляет связь;
К! выбран из арила. замещенного одним или более низшим алкилом или атомом галогена. и С5-С15 циклоалкила. необязательно замещенного одним или более атомом галогена;
Υ является связью;
Х2 представляет -(СН2)-;
К2 представляет -Ν+(Κ4Κ5)-Κ3;
К3 выбран из С5-С15циклоалкила или гетероциклила и
К4 и К5. каждый индивидуально. представляют низший алкил.
2) С5-С15 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СЕ3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; или
2) С5-С15циклоалкила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СЕ3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена;
п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
Υ представляет связь или -СН2-;
Х2 представляет -(СН2)т-, где т равно 1 или 2;
К2 представляет -Ν'(Κ4Κ5)-ΖΚ3;
Ζ представляет -(СН2)р-, где р равно 0, 1 или 2;
К3 выбран из:
3. Соединение по п.1. в котором
А представляет карбонил;
X представляет связь;
К! представляет арил. необязательно замещенный одним или более атомом галогена;
Υ является связью;
Х2 представляет -(СН2)-;
К2 представляет -Ν+(Κ4Κ5)-Κ3;
К3 представляет гетероциклил и
К4 и К5. каждый индивидуально. представляет низший алкил.
3) гетероциклила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(СН2)п-СЕ3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; где когда гетероциклил присоединен через атом углерода кольца и гетероатом кольца является смежным с указанным атомом углерода, то тогда р равно 1 или 2;
К4 и К5, каждый индивидуально, представляют низший алкил или низший алкенил;
- 59 012784 альтернативно. К4 и К5 объединяются с атомом азота формулы (I) с образованием гетероциклического кольца в целом из 5-9 атомов в кольце. необязательно содержащего один из атомов кислорода или серы в кольце. где атом азота гетероциклического кольца замещен одним из низшего алкила или низшего алкенила с образованием четвертичной соли и где -ΖΚ3 отсутствует и гетероциклическое кольцо необязательно замещено арилом. необязательно замещенным одним или более низшим алкилом. -(СН2)п-СР3. низшим алкокси. арилом. замещенным атомом галогена арилом. алкоксикарбонилом. циано или атомом галогена;
причем указанный гетероциклил представляет собой насыщенную. частично насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему. которая необязательно может быть связана мостиком. где по меньшей мере один кольцевой атом углерода замещен одним или более гетероатомом. выбранным из Ν. О или 8.
4. Соединение по п.1. в котором А представляет карбонил.
5. Соединение по п.1. в котором К1 выбран из:
6. Соединение по п.1. в котором п равно 0.
7. Соединение по п.1. в котором р равно 0 или 1.
8. Соединение по п.1. в котором К3 представляет С5-С15циклоалкил или гетероциклил; где когда гетероциклил присоединен через атом углерода кольца и гетероатом кольца является смежным с указанным атомом углерода. то тогда р равно 1.
9. Соединение по п.1. в котором К4 и К5. каждый индивидуально. представляют низший алкил или низший аллил.
10. Соединение по п.1. в котором К4 и К5 объединяются с атомом азота формулы (I) с образованием гетероциклического кольца в целом из 5-9 атомов в кольце. необязательно содержащего один из атомов кислорода или серы в кольце. где атом азота гетероциклического кольца замещен низшим алкилом с образованием четвертичной соли и где -ΖΚ3 отсутствует и гетероциклическое кольцо необязательно замещено арилом. необязательно замещенным одним или более низшим алкилом. -(СН2)п-СР3. низшим алкокси. циано или атомом галогена.
11. Соединение по п.1. в котором К4 и К5 объединяются с атомом азота формулы (I) с образованием гетероциклического кольца в целом из 5-9 атомов в кольце. необязательно содержащего один из атомов кислорода или серы в кольце. где атом азота гетероциклического кольца замещен низшим алкилом с образованием четвертичной соли и где -ΖΚ3 отсутствует и гетероциклическое кольцо необязательно замещено арилом. необязательно замещенным низшим алкокси.
12. Соединение. представляющее собой четвертичную соль аммония. катион которой выбран из
- 60 012784 или его фармацевтически приемлемые формы.
13. Композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Композиция по п.13, выбранная из наносимой местно композиции, вводимой интраназально композиции или применяемой внутрь глаза композиции.
15. Способ получения композиции по п.13, включающий стадию объединения соединения по п.1 с фармацевтически приемлемым носителем.
16. Способ лечения или ослабления опосредуемых ССК2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его композиции или лекарственного препарата.
17. Способ по п.16, в котором эффективное количество находится в пределах примерно от 0,001 до примерно 300 мг/кг/сутки.
18. Способ по п.16, в котором синдром, нарушение или заболевание связаны с повышенной экспрессией МСР-1 или сверхэкспрессией МСР-1 или представляют воспалительное состояние, которое сопровождает синдромы, нарушения или заболевания, связанные с повышенной экспрессией МСР-1 или сверхэкспрессией МСР-1.
19. Способ по п.16, в котором синдром, нарушение или заболевание выбраны из офтальмических нарушений, увеита, атеросклероза, ревматоидного артрита, псориаза, артрита при псориазе, атопического дерматита, рассеянного склероза, болезни Крона, язвенного колита, нефрита, отторжения аллотрансплантата, фиброза легких, почечной недостаточности, диабета или осложнений при диабете, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетического ретинита, диабетической микроангиопатии, туберкулеза, хронического обструктивного заболевания легких, саркоидоза, инвазивной стафилококковой инфекции, воспаления после операции по поводу удаления катаракты, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, хронической крапивницы, астмы, аллергической астмы, периодонтальных заболеваний, периодонтита, гингивита, заболевания десен, диастолических кардиомиопатий, инфаркта миокарда, миокардита, хронической сердечной недостаточности, ангиостеноза, рестеноза, нарушений реперфузии, гломерулонефрита, солидных опухолей и злокачественных опухолей, хронической лимфоцитарной лейкемии, хронической миелоидной лейкемии, множественной миеломы, злокачественной миеломы, болезни Ходжкина или карцином мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, легких, простаты или желудка.
- 61 012784
20. Способ по п.16, дополнительно включающий лечение или ослабление опосредованных ССК2 офтальмических нарушений, ревматоидного артрита, псориаза, артрита при псориазе, атопического дерматита, хронического обструктивного заболевания легких, аллергического ринита, астмы, аллергической астмы, периодонтальных заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его композиции или лекарственного препарата.
21. Способ по п.20, в котором офтальмическое нарушение выбрано из увеита или аллергического конъюнктивита и периодонтальное заболевание выбрано из периодонтита, гингивита и заболевания десен.
22. Способ по п.21, в котором увеит выбран из острого, рецидивирующего или хронического увеи та.
23. Способ по п.21, в котором увеит выбран из переднего увеита, промежуточного увеита, заднего увеита или панувеита.
24. Способ по п.16, дополнительно включающий профилактику, лечение или ослабление опосредованного ССК2 острого увеита, рецидивирующего увеита, хронического увеита, аллергического конъюнктивита, ревматоидного артрита, псориаза, артрита при псориазе, атопического дерматита, хронического обструктивного заболевания легких, аллергического ринита, астмы, аллергической астмы, периодонтита, гингивита или заболевания десен у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его композиции или лекарственного препарата.
25. Способ по п.16, включающий лечение или ослабление опосредованного ССК2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его композиции или лекарственного препарата в комбинированной терапии с одним или более противовоспалительным средством, противоинфекционным средством или иммуносупрессором.
26. Соединение по п.1, где гетероциклил представляет собой индолил, пиранил, тиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, 2,3-дигидробензо[Ь]оксепинил, тиофенил, пиролил, фуранил или пиперазинил.
27. Соединение по п.1, где катион определен следующей формулой:
28. Способ по п.16, где опосредованный ССК2 воспалительный синдром, нарушение или заболевание представляет собой ринит, увеит, астму, периодонтит или гингивит.
29. Способ по п.16, где катион определен следующей формулой:
30. Способ по п.29, где синдром, нарушение или заболевание представляют собой периодонтит или гингивит.
EA200700116A 2004-06-25 2005-06-22 Четвертичные соли, антагонисты ccr2 EA012784B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58292904P 2004-06-25 2004-06-25
PCT/US2005/022034 WO2006012135A1 (en) 2004-06-24 2005-06-22 Quaternary salt ccr2 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700116A1 EA200700116A1 (ru) 2007-06-29
EA012784B1 true EA012784B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=35045442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700116A EA012784B1 (ru) 2004-06-25 2005-06-22 Четвертичные соли, антагонисты ccr2

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7799824B2 (ru)
EP (1) EP1765803B1 (ru)
JP (1) JP5137572B2 (ru)
KR (1) KR101229416B1 (ru)
CN (1) CN101010312B (ru)
AR (1) AR049652A1 (ru)
AU (1) AU2005267385B2 (ru)
BR (1) BRPI0512623A (ru)
CA (1) CA2571587C (ru)
EA (1) EA012784B1 (ru)
EC (1) ECSP067116A (ru)
ES (1) ES2573845T3 (ru)
IL (1) IL180197A0 (ru)
MX (1) MX2007000036A (ru)
NI (1) NI200600319A (ru)
NO (1) NO20070387L (ru)
NZ (1) NZ552173A (ru)
TW (1) TWI407957B (ru)
UA (1) UA85597C2 (ru)
WO (1) WO2006012135A1 (ru)
ZA (1) ZA200700677B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006012135A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica, N. V. Quaternary salt ccr2 antagonists
WO2008071751A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Actogenix N.V. Delivery of binding molecules to induce immunomodulation
WO2008131481A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Treatment of mesangioproliferative diseases
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
AP2010005222A0 (en) 2007-09-14 2010-04-30 Barrick Gold Corp Process for recovering platinum group metals usingreductants
US8093428B2 (en) * 2007-10-26 2012-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synthesis of quaternary salt compounds
US8168829B2 (en) * 2007-10-26 2012-05-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Synthesis of quaternary salt compounds
TW200927740A (en) * 2007-11-13 2009-07-01 Bial Portela & Ca Sa Process
KR100954138B1 (ko) * 2007-12-31 2010-04-20 부산대학교 산학협력단 지방조직 유래 줄기세포를 함유하는 알레르기 비염 또는천식 예방 및 치료제
CN101481323B (zh) * 2008-01-11 2013-11-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
DK2379525T3 (en) 2008-12-19 2015-10-19 Boehringer Ingelheim Int Cyclic pyrimidin-4-carboxamides, as CCR2 receptor antagonists for the treatment of inflammation, asthma and COPD
US9062076B2 (en) 2009-10-22 2015-06-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
DK2513093T3 (da) 2009-12-17 2014-09-29 Boehringer Ingelheim Int Nye CCR2 receptor antagonister og anvendelser deraf
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
NZ604018A (en) 2010-06-07 2015-02-27 Novomedix Llc Furanyl compounds and the use thereof
CA2803368A1 (en) 2010-06-30 2012-01-26 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Ophthalmic devices containing chemokine antagonists
US8937055B2 (en) * 2010-07-15 2015-01-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic ring compound having muscle cell or adipocyte differentiation regulating action
US10451897B2 (en) 2011-03-18 2019-10-22 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Components with multiple energization elements for biomedical devices
EP2731439A4 (en) * 2011-07-12 2014-12-03 Merck Sharp & Dohme TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, AND ASSOCIATED METHODS
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
US9812730B2 (en) 2011-08-02 2017-11-07 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biocompatible wire battery
EP2771484A1 (en) 2011-10-28 2014-09-03 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
US8857983B2 (en) 2012-01-26 2014-10-14 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Ophthalmic lens assembly having an integrated antenna structure
CA2911041C (en) 2012-05-01 2020-12-15 Shelley Romayne BOYD Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
US9941547B2 (en) 2014-08-21 2018-04-10 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical energization elements with polymer electrolytes and cavity structures
US9715130B2 (en) 2014-08-21 2017-07-25 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form separators for biocompatible energization elements for biomedical devices
US10361405B2 (en) 2014-08-21 2019-07-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical energization elements with polymer electrolytes
US10627651B2 (en) 2014-08-21 2020-04-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form biocompatible energization primary elements for biomedical devices with electroless sealing layers
US9793536B2 (en) 2014-08-21 2017-10-17 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Pellet form cathode for use in a biocompatible battery
US10361404B2 (en) 2014-08-21 2019-07-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Anodes for use in biocompatible energization elements
US10381687B2 (en) 2014-08-21 2019-08-13 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods of forming biocompatible rechargable energization elements for biomedical devices
US9599842B2 (en) 2014-08-21 2017-03-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Device and methods for sealing and encapsulation for biocompatible energization elements
US9383593B2 (en) 2014-08-21 2016-07-05 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods to form biocompatible energization elements for biomedical devices comprising laminates and placed separators
ES2811098T3 (es) 2015-07-02 2021-03-10 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona
MY196486A (en) * 2016-02-15 2023-04-17 Sanofi Sa 6,7-Dihydro-5h-Benzo[7]Annulene Derivatives as Estrogen Receptor Modulators
US10345620B2 (en) 2016-02-18 2019-07-09 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form biocompatible energization elements incorporating fuel cells for biomedical devices
WO2018091153A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Sanofi Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CN110546133A (zh) 2017-02-03 2019-12-06 塞尔塔治疗有限公司 抗纤维化化合物
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
JP2021521173A (ja) 2018-04-11 2021-08-26 オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション 眼内薬物送達用の持続放出微粒子のための方法及び組成物
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
ES2924738T3 (es) 2018-09-07 2022-10-10 Sanofi Sa Proceso para la preparación de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y una sal del mismo
CN111808062B (zh) * 2020-07-28 2022-09-13 遵义医科大学 一种蛇床子素磺酸酯类化合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032468A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anilide derivative, production and use thereof
WO2000010965A2 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents
WO2000037455A1 (en) * 1998-12-21 2000-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5
WO2001042224A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
EP1498138A1 (en) * 2002-04-19 2005-01-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives for hiv infection

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0873476A (ja) * 1994-07-04 1996-03-19 Takeda Chem Ind Ltd ホスホン酸誘導体およびそれを含んでなる医薬
JP4416198B2 (ja) * 1997-12-19 2010-02-17 武田薬品工業株式会社 アニリド誘導体、その製造法および用途
WO1999032100A2 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative
JP2001058988A (ja) * 1998-12-21 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd アニリド誘導体、その製造法および用途
JP2001026586A (ja) * 1999-05-07 2001-01-30 Takeda Chem Ind Ltd 環状化合物およびその用途
WO2000068203A1 (fr) * 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes cycliques et leurs utilisations
JP2004043432A (ja) * 2002-04-19 2004-02-12 Takeda Chem Ind Ltd Ｈｉｖ感染予防剤
JP4145230B2 (ja) * 2002-11-01 2008-09-03 武田薬品工業株式会社 神経障害の予防・治療剤
WO2006012135A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica, N. V. Quaternary salt ccr2 antagonists
CA2570578A1 (en) 2004-06-25 2006-01-05 Basf Aktiengesellschaft Triazolopyrimidine compounds and their use for controlling pathogenic fungi

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032468A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anilide derivative, production and use thereof
WO2000010965A2 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents
WO2000037455A1 (en) * 1998-12-21 2000-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5
WO2001042224A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
EP1498138A1 (en) * 2002-04-19 2005-01-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives for hiv infection

Also Published As

Publication number Publication date
US7799824B2 (en) 2010-09-21
NO20070387L (no) 2007-03-20
WO2006012135A1 (en) 2006-02-02
TWI407957B (zh) 2013-09-11
EP1765803A1 (en) 2007-03-28
BRPI0512623A (pt) 2008-03-25
CA2571587A1 (en) 2006-02-02
AU2005267385B2 (en) 2011-11-10
ES2573845T3 (es) 2016-06-10
KR20070039062A (ko) 2007-04-11
ZA200700677B (en) 2008-09-25
NZ552173A (en) 2010-07-30
IL180197A0 (en) 2007-06-03
NI200600319A (es) 2007-08-22
US20060293379A1 (en) 2006-12-28
UA85597C2 (ru) 2009-02-10
AR049652A1 (es) 2006-08-23
CA2571587C (en) 2013-02-12
CN101010312A (zh) 2007-08-01
JP2008512348A (ja) 2008-04-24
CN101010312B (zh) 2011-04-20
AU2005267385A1 (en) 2006-02-02
EA200700116A1 (ru) 2007-06-29
KR101229416B1 (ko) 2013-02-05
EP1765803B1 (en) 2016-03-09
JP5137572B2 (ja) 2013-02-06
ECSP067116A (es) 2007-01-26
MX2007000036A (es) 2007-05-18
TW200612934A (en) 2006-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012784B1 (ru) Четвертичные соли, антагонисты ccr2
US20060069123A1 (en) Substituted dipiperidine CCR2 antagonists
DE69837346T2 (de) Anilidderivate, deren herstellung und verwendung
JP4592077B2 (ja) 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−１（ｎｋ−１）アンタゴニストとしての１−アミド−４−フェニル−４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物
DE69330823T2 (de) Thiacyclische piperidinylderivate
EA000909B1 (ru) Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперазина
JPH0764809B2 (ja) ピロリジン誘導体
US6175015B1 (en) Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
AU2013243353B2 (en) Fused cyclopentyl antagonists of CCR2
EA005737B1 (ru) Терапевтический препарат для лечения невроза страха (тревоги) или депрессии
JP5711151B2 (ja) インドール誘導体
US20070219245A1 (en) Method of use for substituted dipiperidine ccr2 antagonists
EA029313B1 (ru) Производные пиперазина и их применение в качестве лекарственного средства
CA2506735A1 (en) Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
WO2008109238A1 (en) Substituted cyclopentyl piperidine ccr2 antagonists
US5177077A (en) 1,4-disubstituted piperazines
JPH0940646A (ja) ベンゼン縮合環誘導体又はその塩
TW201225956A (en) Glycine transporter inhibitory substance
KR20050055628A (ko) 1-페닐알킬-피페라진

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU