JP5137572B2 - 第四級塩であるccr2アンタゴニスト - Google Patents
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Description
が分かった。MCP−1とCCR2の両方がノックアウトされた(KO)マウスでは単球が炎症病巣の中に侵入する度合が大きく低下することが立証された。加うるに、そのようなKOマウスは実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE、ヒトMSのモデル)、ゴキブリアレルゲン誘発喘息、アテローム性動脈硬化症およびブドウ膜炎の発症に対しても耐性がある。関節リウマチおよびクローン病の患者は、TNF−αアンタゴニスト(例えばモノクローナル抗体および可溶受容体)をMCP−1発現の減少および侵入するマクロファージの数の減少と相互に関係する投薬濃度で用いた治療を行っている間に改善された。
Rollins BJ、Monocyte chemoattractant protein 1:a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disese、Mol.Med.Today、1996、2:198 Dawson J他、Targeting monocyte chemoattractant protein−1 signaling in disease、Expert Opin.Ther.Targets、2003年2月、7(1):35−48
本発明は、CCR2媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施する時に用いるに有用なCCR2アンタゴニストである式(I)
本発明は、式(I)
Aは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり、
Xは、結合または−CH=CH−であり、
R1は、
(1)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲンまたはフェニル(これは場合により低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよいアリール、
(2)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいC5−C15シクロアルキル、または
(3)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル、
から選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
Yは、結合または−CH2−であり、
X2は、−(CH2)m−(ここで、mは1または2である)であり、
R2は、−N+(R4R5)−ZR3であり、
Zは、−(CH2)p−(ここで、pは0、1または2である)であり、
R3は、
(1)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいアリール、
(2)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいC5−C15シクロアルキル、または
(3)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルが炭素原子環員を通して結合しておりかつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接して位置する時にはpは1または2である)、
から選択され、
R4およびR5は、各々個別に、低級アルキルまたは低級アルケニルであるか、別法として、
R4とR5は、式(I)の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の1個を含有していてもよい全環原子数が5から9のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子は低級アルキルまたは低級アルケニルの中の1個で置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ZR3は存在せず、そして前記ヘテロシクリル環は場合によりアリール(これは場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール
、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよい]
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物に向けたものである。
(1)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲンまたはフェニル(これは場合により低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよいアリール、
(2)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいC5−C15シクロアルキル、または
(3)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリールまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル、
から選択される式(I)で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
は硫黄環原子の中の1個を含有していてもよい全環原子数が5から9のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子が低級アルキルで置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ZR3が存在せず、そして前記ヘテロシクリル環が場合によりアリール(これは場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよい式(I)で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
受け入れられる形態物である:
置換基変項から環系の中に引いた結合線は、その置換基が置換可能な環原子の中のいずれかと結合していてもよいことを示す。
々から水素原子が1個取り除かれることで生じる)を少なくとも1個有する部分不飽和アルキル置換基を意味する。この用語には、これらに限定するものでないが、ビニル、ビニリデン、アリル、アリリデン、イソプロペニル、プレニル、メタアリルなどが含まれる。アルケニル置換基は中心分子に末端炭素原子を通してか或は鎖内の炭素原子を通して結合していてもよい。同様に、アルケニル置換基と結合していてもよい置換基変項の数は有効結合価が許す限り如何なる数であってもよい。用語「低級アルケニル」は炭素原子数が1−4のアルケニル置換基を意味する。
本発明に従う薬学的に受け入れられる形態物には、式(I)で表される化合物に加えてか或は別法として、式(I)で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩または前記化合物または塩のプロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物が含まれ得る。
体対の各異性体の遊離塩基を生じさせ(続いて分別結晶化そして遊離塩基の再生を行い)、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを生じさせる(続いてクロマトグラフィーによる分離そしてキラル補助剤の除去を行う)か或は良く知られているいろいろなクロマトグラフィー方法を用いて出発材料または最終的化合物のいずれかの異性体混合物に分割を受けさせることが含まれる。
Press、1973、そしてT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1991に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
本発明に従う式(I)で表される化合物の薬学的に受け入れられる形態物またはこれの組成物もしくは薬剤はCCR2アンタゴニストである。前記組成物もしくは薬剤に含有させる式(I)で表される化合物がMCP−1とCCR2の結合に対して示す平均阻害定数(IC50)は約5μMから約1nM、約1μMから約1nM、約800nMから約1nM、約200nMから約1nM、約100nMから約1nM、約80nMから約1nM、約20nMから約1nM、約10nMから約1nMの範囲、または約1nMであり得る。
験体に式(I)で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を有効量で投与することを含んで成る。
本発明は、1種以上の本化合物と任意の薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物または薬剤を包含する。
プ、アンプル、オートインジェクターデバイスまたは座薬などであってもよい。
びe)他の賦形剤、例えば等張剤、緩衝剤、防腐剤および/またはpH調節剤の中の1種以上を含有させてもよい。そのような眼科用組成物のpHを望ましくは4から8の範囲内にする。
本発明の代表的な化合物の合成は以下に記述する一般的合成スキームに従って実施可能であり、それらを以下の具体的な実施例の中により詳細に説明する。この一般的スキームおよび具体的実施例は説明として示すものであり、本発明をその示す化学的反応および条件で限定するとして解釈されるべきでない。本スキームおよび実施例で用いるいろいろな出発材料の製造方法は本分野に精通した技術者の技術の充分に範囲内である。市販化学品の全部を商業的供給源から入手してさらなる精製無しに用いた。本実施例で用いる個々の装置部品、例えば反応槽などもまた商業的に入手可能である。
式(I)で表される化合物を調製する時、用いる出発材料に応じてか或は特定の反応条件が望まれる場合、スキームAに示す合成方法を用いる。
)。その有機層および水層に抽出を個別に受けさせる(溶媒、例えばEtOAcなどを用いて)。その有機層を食塩水で洗浄した後、乾燥(MgSO4、Na2SO4などを用いて)そして濾過する。溶媒を真空下で除去することで粗生成物を得た後、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOHが15:1からEtOAc:MeOHが6:1に至る溶媒比を用いた)または調製用TLC(EtOAc:MeOHがある比率の溶媒混合物を用いた)のいずれかで精製することで置換ベンズアミド化合物A6を得ることができる。
式(I)で表される化合物を調製する時、用いる出発材料に応じてか或は特定の反応条件が望まれる場合、スキームAの代替としてスキームBに示す合成方法を用いる。
えばジオキサンなどに入れた)を加えた後、その混合物を室温で約12時間撹拌する。溶媒を除去し、その残留物を塩基性にし(塩基、例えば2NのNaOH溶液などを用いて)た後、抽出する(溶媒、例えばEtOAcなどを用いて)。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてNa2SO4で乾燥させる。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで化合物B6を得る。
式(I)で表される化合物を調製する時、用いる出発材料に応じてか或は特定の反応条件が望まれる場合、スキームBの代替としてスキームCに示す合成方法を用いる。
式(I)で表される化合物を調製する時、用いる出発材料に応じてか或は特定の反応条件が望まれる場合、スキームAまたはBの代替としてスキームDに示す合成方法を用いる。
化合物A3の代わりに用いて進行させることで、X2が−CH2−である式(I)で表される目標化合物およびこれの薬学的に受け入れられるアニオン塩形態物を得る。
式(I)で表される化合物を調製する時、用いる出発材料に応じてか或は特定の反応条件が望まれる場合、スキームEに示す合成方法を用いる。
251(M+H,100%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.60−1.82(m,4H),2.21(s,3H),2.59−2.78(m,1H),3.38(dt,J=3.2Hz,J=11.2Hz,2H),3.68(s,2H),4.02−4.10(m,2H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),8.17(d,J=8.8Hz,2H)。
物をTHF(50mL)および水(30mL)で希釈した後、2NのNaOH溶液で塩基性にした。層分離を起こさせた後、その水層にEt2O(2x75mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで(4−アミノ−ベンジル)−メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン化合物1dを淡黄色の固体として得た。この固体を濾紙の上に置いて押し付けることで更に乾燥させることで生成物をオフホワイトの粉末として得た(4.22g、3段階で86%の収率)。 MS m/e 221(M+H,100%);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.52−1.70(m,4H),2.11(s,3H),2.50−2.61(m,1H),3.29(dt,J=3.2Hz,J=11.2Hz,2H),3.42(s,2H),3.54(br,2H),3.91−3.98(m,2H),6.58(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H)。
4.71,N 5.23,I 23.71;測定値:C 46.83,H 4.57,N 5.18,I 23.38。
S m/e 407(M,100%);1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.95−2.01(m,2H),2.22−2.25(m,2H),2.97(s,6H),3.48(t,J=11.7Hz,2H),3.65−3.72(m,1H),4.14−4.18(m,2H),4.53(s,2H),7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.86−7.92(m,3H),8.12(d,J=2.1Hz,1H);下記として計算した分析値:C21H25Cl3N2O2:C 56.83,H 5.68,N 6.31,Cl 23.97;測定値:C 56.93,H 5.72,N 6.02,Cl 23.67(測定I%は<0.1%であった)。
を加えた。その結果として生じた懸濁液を室温で12時間撹拌した。この反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた(MS m/e 251、100%)。
で生じさせた溶液を2分かけて滴下した。その結果として生じた懸濁液を室温に一晩温めた後、2NのNaOH溶液で塩基性にしそしてEtOAc(10mL)で抽出した。その水層にEtOAc(2x10mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで3,4−ジクロロ−N−(4−{2−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−ベンズアミド化合物2dを黄色固体として得た。この生成物を調製用TLC(10:1のEtOAc:MeOH)で精製した(0.06g、73%)。
MS m/e 407(M+H,100%);
ミリモル、0.8mL)に続いてNaB(OAc)3H(3.5ミリモル、0.75g)を加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した後、2NのNaOH溶液で塩基性にし、そしてCH2Cl2で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてNa2SO4で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することでメチル−(4−ニトロ−ベンジル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミン化合物4cを黄色油として得た(0.63g、85%の収率)。MS m/e 265(M+H、100%)。
チル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ベンズアミド化合物4eを黄色固体として得た。この生成物を調製用TLC(10:1のEtOAc:MeOH;Rf0.4)で精製した(0.04g、52%)。MS m/e 407(M+H、100%)。
H),8.22(s,1H)。
5−6.62(d,1H),6.70(m,2H),7.05−7.12(t,1H)。
ル、1.0mL)を加えた。その結果として生じた溶液を一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。生成物をEt2O(10mL)で洗浄した後、真空オーブンに入れて12時間乾燥させることで化合物7をオレンジ色の固体として得た(0.0326g、90.3%)。MS m/e 407(M、100%)。
機層を水(2x20mL)に続いて5%のNaOH溶液(10mL)そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで残留物を得て、それを調製用TLC(15:1のCH2Cl2:MeOH)で精製することで4−クロロ−N−(4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド化合物7d(0.06g、63%)を淡黄色の固体として得た。MS m/e 427(M+H、100%)。
ル−アンモニウム(化合物73)
m/e 391(M+H、100%)。
合物1d(0.25ミリモル、0.06g)と1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボン酸化合物13a(0.22ミリモル、0.06g)とHOBt(0.22ミリモル、0.03g)をDMF(5.0mL)に入れることで生じさせた0℃の懸濁液にEDCI(0.33ミリモル、0.07g)を一度に加えた。その結果として生じた懸濁液を室温に温めた後、DMAPの結晶およびEt3N(0.65ミリモル、0.1mL)を加え、そしてその反応混合物を一晩撹拌した。そのオレンジ−黄色の懸濁液を水の中に注ぎ込んだ後、EtOAc(25mL)で抽出した。その有機層を水(2x20mL)に続いて5%のNaOH溶液(10mL)そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た残留物を調製用TLC(15:1のCH2Cl2:MeOH)で精製することで化合物13b(0.07g、71%)を淡黄色の固体として得た。MS m/e 454(M+H、100%)。
m/e 469(M+H、100%)。
ヘキシルアミン化合物10a(10.5ミリモル、1.2mL)と氷酢酸(5滴)をCH2Cl2(40mL)に入れることで生じさせた混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(11.0ミリモル、2.33g)を加えた後、その結果として生じた懸濁液を室温で12時間撹拌した。その反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた(MS m/e 235、100%)。その反応混合物を2NのNaOH溶液で塩基性にした後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、分離した後、Na2SO4で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することでシクロヘキシル−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン化合物14aを黄色の油(1.56g、67%)として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
H、100%)。
得た(0.05g、96%)。MS m/e 437(M+H、100%)。
空下で除去することで褐色の固体(1.27g)を得て、それをEt2Oで取り上げることで黄褐色の沈澱物を生じさせた。TLC分析(30%Et2O/ヘキサン)は前記沈澱物が高純度であることを示していた(0.800g)。その褐色固体の残りをフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%Et2O/ヘキサン)で精製することで7,8−ジクロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−4−カルボン酸メチルエステル化合物16f(0.231g)を黄褐色の固体として得た。 沈澱物の1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.68−2.75(t,2H),3.85(s,3H),4.32−4.38(t,2H),7.12(s,1H),8.08(s,1H),13.15(s,1H)。
とで7,8−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−4−カルボン酸メチルエステル化合物16h(0.408g、86.1%)を黄色の油として得た。 1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.95−3.00(t,2H),3.82(s,3H),4.22−4.28(t,2H),7.10(s,1H),7.40(s,1H),7.48(s,1H)。
8−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−4−カルボン酸(4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アミド化合物16j(0.040g、41%)を黄色固体として得た。 MS m/e 461(M+H,90%),(M+Na,100%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.58−1.80(m,5H),2.16(s,3H),2.58−2.69(m,1H),3.00−3.08(m,2H),3.30−3.41(m,2H),3.52(s,2H),4.00−4.08(m,2H),4.25−4.31(m,2H),7.02(s,1H),7.10(s,1H),7.28−7.38(t,3H),7.50−7.55(d,2H)。
本発明の化合物にいろいろな代表的生物学的試験を受けさせた。これらの試験結果は本発明を非限定様式で示すことを意図する。
THP−1細胞をAmerican Type Culture Collection(Manassas、VA、米国)から入手した。このTHP−1細胞をウシ胎仔血清を10%補充しておいたRPMI−1640に入れてCO2が5%の湿った雰囲気の中で37℃で増殖させた。細胞の密度を0.5x106個の細胞/mLに維持した。
24穴走化性用チャンバを用いてMCP−1誘発走化性実験を実施した。下方のチャンバにMCP−1(0.01μg/mL)を加えかつ上方のチャンバにTHP−1細胞(1x107個の細胞/mL)を100μL加えた。前記上方および下方のチャンバに試験化合物をいろいろな濃度で添加した。細胞を37℃において5%のCO2下で3時間走化させた。前記下方のチャンバに遊走した細胞を一定分量で取り出して数を数えた後、それを媒体のそれと比較した。
ポリ−Dリシンで被覆しておいた底が透明な黒色の96穴プレートにTHP−1細胞を8x105個の細胞/ml(100μL/穴)の密度で入れて平板培養した。前記細胞に5μMのfluo−3を45分間充填した。前記fluo−3を洗い流した後、細胞をいろいろな濃度の試験化合物と一緒にして15分間インキュベートした。MCP−1を0.2μM添加した時の[Ca2+]iの変化をFLIPRで測定して、それを媒体のそれと比較した。
リポ多糖体(LPS細菌内毒素)誘発ブドウ膜炎マウスモデルを用いて本発明の化合物
がMCP−1で前眼に誘発させる炎症を抑制するか否かの試験を実施する(Tuaillon N,Shen de F,Berger RB,Lu B,Rollins BJ
および Chan CC,MCP−1 expression in endotoxin−induced uveitis,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2002年5月,43(5):1493−8)。
試験化合物を食塩水に溶解(5mg/mL)させた後、LPS注射を基準にして0、4および8時間の時にそれを前記注射した眼に10μL(50μg)の量で局所的に投与した。対照グループには媒体である食塩水を用いた処置を局所的に受けさせた(試験化合物無し)。化合物を最後に投与してから1時間後(即ち注射してから9時間後)にマウスを屠殺して、眼の中の白血球、好中球および単核細胞の数を数えかつ蛋白質の濃度を測定した。
2回の試験で本化合物は白血球の侵入を66%(±1%)抑制した。蛋白質の蓄積を52%(±14%)抑制した。細胞白血球百分率は、好中球が眼の中に入り込む量が67%抑制されると同時に単核細胞が入り込む量が40%抑制されることを示していた。組織学的検定で細胞流入が抑制されたことを実証した。
本発明の試験化合物はマウスにおけるオボアルブミン(Ova)誘発喘息の異なる2種類のモデルで活性を示した。
マウスにOVA(10μg)を食塩水に入れて1日置き(0、2、4、6、8、10、12日目)にi.p.注射することで感作を受けさせた。マウスのグループの各々にOVAを鼻内注入することによるチャレンジを受けさせた(40、43、46日目)。化合物17を連日(42、43、44、45、46日目)i.p.注射(30mg/kg)することで投与した。媒体のそれに比べて、白血球の流入が95%および55%(個別の2検定で)抑制され、LTC4の流入が90%抑制されそしてIL−4の流入が85%抑制された。
マウスにOVAをアジュバントに入れて乳化させてi.p.注射(1および14日目)することで感作を受けさせた。マウスのグループの各々にOVAを鼻内注入することによ
るチャレンジを受けさせた(25、26、27日目)。化合物17をi.p.注射(10および30mg/kg)することで投与した後、各々に鼻内チャレンジを受けさせた(25、26、27日目)。媒体のそれに比べて、白血球の流入が用量に応じてそれぞれ40%および70%抑制された。
BALB/cマウスにOVAをみょうばんに入れて乳化させてi.p.注射(0、5、14、21日目)することで感作を受けさせた。マウスのグループの各々にOVAを鼻内注入することによるチャレンジを受けさせた(22−35、38日目)。対照グループのマウスには等体積の媒体を鼻内注入で与えた。最後の鼻内注入を行った時(38日目)から5分間に渡って、鼻の症状(くしゃみの数および前足で鼻を擦る回数)を数えた。
鼻内チャレンジ(22−35日目)を行う1時間前および6時間前の2回(1日当たり)、鼻内チャレンジ(36、37日目)を行う前に日に1回そして次に鼻内チャレンジ(38日目)を行う1時間および6時間前に化合物17(PBSに入れた)を両方の鼻孔に鼻内注入(10および30μg/鼻孔)することで投与した。ヒスタミン受容体アンタゴニストであるAstelin(商標)を正の対照として用いた。
化合物17の投与を鼻炎の症状が現れるまで遅らせた(29日目)。次に、鼻内チャレンジ(29−38日目)を行う前に日に4回、化合物17(PBSに入れた)を両方の鼻孔に鼻内注入(10μm/鼻孔)することで投与した。抗ヒスタミン薬であるPyralimineおよびマスト細胞安定剤であるKetotifenを正の対照として用いた。
Claims (25)
- 式(I)
Aは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり、
Xは、結合または−CH=CH−であり、
R1は、
(1)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいアリール、
(2)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいC5−C15シクロアルキル、および
(3)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリルであって、かつ、フラニル、チエニル、2H−ピロリル、2H−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、1,3−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、1H−インダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、2H−クロメニル、3H−ベンゾ[f]クロメニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼパニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]オキセピニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾ−ジヒドロ−フラニル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[b]チエニル、5,6,7−トリヒドロ−4H−シクロヘキサ[b]チエニル、5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チエニル、2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウムおよびモルホリニウムからなる群より選択されるヘテロシクリル、
から選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
Yは、結合または−CH2−であり、
X2は、−(CH2)m−(ここで、mは1または2である)であり、
R2は、−N+(R4R5)−ZR3であり、
Zは、−(CH2)p−(ここで、pは0、1または2である)であり、
R3は、
(1)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいアリール、
(2)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいC5−C15シクロアルキル、および
(3)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルが炭素原子環員を通して結合しておりかつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接して位置する時にはpは1または2である)、]
から選択され、
R4およびR5は、各々個別に、低級アルキルまたは低級アルケニルであるか、または
R4とR5は、式(I)の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の1個を含有していてもよい全環原子数が5から9のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子は低級アルキルまたは低級アルケニルの中の1個で置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ZR3は存在せず、そして前記ヘテロシクリル環は場合によりアリール(これは場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ、環R3に関してヘテロシクリルはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルオリニル、ピペリジニル、チエニルまたはピペラジニルである]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - Aがカルボニルである請求項1記載の化合物。
- Aがカルボニルであり、Xが結合であり、R1が1個以上の低級アルキルまたはハロゲンで置換されているアリール、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC5−C15シクロアルキル、または場合により1個以上の低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、Yが結合であり、X2が−CH2−であり、R2が−N+(R4R5)−R3であり、R3がC5−C15シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択されそしてR4およびR5が各々個別に低級アルキルである請求項2記載の化合物。
- Aがカルボニルであり、Xが結合であり、R1が場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、Yが結合であり、X2が−CH2−であり、R2が−N+(R4R5)−R3であり、R3がヘテロシクリルでありそしてR4およびR5が各々個別に低級アルキルである請求項1記載の化合物。
- R1が
(1)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいアリール、および
(2)場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいC5−C15シクロアルキル、
から選択される請求項1記載の化合物。 - nが0である請求項1記載の化合物。
- pが0または1である請求項1記載の化合物。
- R3がC5−C15シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが炭素原子環員を通して結合しておりかつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接して位置する時にはpが1である請求項1記載の化合物。
- R4およびR5が各々個別に低級アルキルまたはアリルである請求項1記載の化合物。
- R4とR5が式(I)の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の1個を含有していてもよい全環原子数が5から9のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子が低級アルキルで置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ZR3が存在せず、そして前記ヘテロシクリル環が場合によりアリール(これは場合により1個以上の低級アルキル、−(CH2)n−CF3、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- R4とR5が式(I)の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の1個を含有していてもよい全環原子数が5から9のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子が低級アルキルで置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ZR3が存在せず、そして前記ヘテロシクリル環が場合によりアリール(これは場合により低級アルコキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずかに記載の化合物を有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る組成物。
- 局所投与組成物、鼻内投与組成物または眼投与組成物から選択される請求項13記載の組成物。
- 請求項13記載の組成物を製造する方法であって、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合する段階を含んで成る方法。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物を有効成分として含んで成る、CCR2媒介型炎症症候群、疾患または病気を予防、治療または改善するための製薬学的製剤であって、かつ、前記症候群、疾患または病気が眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、同種器官移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、心臓拡張性心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再かん流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍および癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌および胃癌から選択される、上記製剤。
- 有効成分が0.001mg/kg/日から300mg/kg/日でそれを必要とする被検体に投与されるための請求項16記載の製剤。
- 請求項16記載の製剤であって、更にCCR2媒介型眼疾患、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周病の予防、治療または改善を必要としている被験体に該有効成分を投与するためのものでもある、上記製剤。
- 請求項16記載の製剤であって、前記眼疾患がブドウ膜炎またはアレルギー性結膜炎から選択されそして前記歯周病が歯周炎、歯肉炎または歯肉疾患から選択される、上記製剤。
- ブドウ膜炎が急性、再発性または慢性ブドウ膜炎から選択される請求項19記載の製剤。
- ブドウ膜炎が前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎または汎ブドウ膜炎から選択される請求項19記載の製剤。
- 請求項16記載の製剤であって、更にCCR2媒介型急性ブドウ膜炎、再発性ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周炎、歯肉炎または歯肉疾患の予防、治療または改善を必要としている被験体に前記有効成分が投与されるためのものである、上記製剤。
- 請求項16記載の製剤であって、更にCCR2媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体に前記有効成分を、1種以上の抗炎症薬、抗感染薬または免疫抑制薬を用いた組み合わせ治療に有効な量で投与するためのものである、上記製剤。
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