JP2008514700A - 置換されたジピペリジンｃｃｒ２アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

ＣＣＲ２アンタゴニストであり、そして予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防すること、処置することもしくは改善することにおいて有用である、式（Ｉ）
【化１】

の置換されたジピペリジン化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。

Description

［関連出願へのクロスリファレンス］
本願は、その全部がそして全ての目的のために引用することにより本明細書に組み込まれる、２００４年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／６１３９２２の利益を請求する。

本発明は化学走性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである置換されたジピペリジン化合物、製薬学的組成物、およびその使用方法に関する。さらに特に、ＣＣＲ２アンタゴニストは、ＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防するか、処置するかもしくは改善するために有用な置換されたジピペリジンカルボン酸、アルコールおよびエステル化合物である。

ＣＣＲ２は、全て既知のケモカイン受容体であるように、受容体のＧＰＣＲファミリーのメンバーであり、そして単球およびメモリーＴリンパ球により発現される。ＣＣＲ２シグナル伝達系は、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ_２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）および脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。

化学走性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、細胞の移動を刺激する比較的小さいタンパク質（８〜１０ｋＤ）である。ケモカインファミリーは、第一および第二の高度に保存されたシステイン間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分類される。

単球化学走性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）はＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは隣接する第一および第二のシステインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、そして細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は、ＣＣＲ２に結合した後に、炎症の部位に向かう単球およびリンパ球移動（すなわち、化学走性）を媒介する強力な化学走性因子である。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔリンパ球、マクロファージなどによっても発現される。

単球が炎症組織に入り、そしてマクロファージに分化した後に、単球分化は腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一および第二のシステインの間の１個のアミノ酸残基を表す）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ_２およびＬＴＢ_４）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび補体成分を包含するいくつかの前炎症性モジュレーターの二次供給源を与える。

慢性炎症性疾患の動物モデル研究により、アンタゴニストによるＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の結合の阻害は炎症反応を抑制することが示されている。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器同種移植片拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張期心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再かん流障害、糸球体腎炎、充実性腫瘍および癌、慢性リンパ
球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、ならびに膀胱、乳房、頸部、結腸、肺、前立腺および胃の癌腫のような炎症性疾患病理に関与している（非特許文献１；および非特許文献２を参照）。

単球移動はＭＣＰ−１アンタゴニスト（抗体もしくはＭＣＰ−１の可溶性、不活性フラグメントのいずれか）により阻止され、それは関節炎、喘息およびブドウ膜炎の発症を抑制することが示されている。ＭＣＰ−１およびＣＣＲ２の両方のノックアウト（ＫＯ）マウスは、炎症性病変への単球浸潤が有意に減少されることを示している。さらに、そのようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳのモデル）、ゴキブリアレルゲン誘導性喘息、アテローム性動脈硬化症およびブドウ膜炎の発症に抵抗性である。関節リウマチおよびクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現および浸潤マクロファージの数の減少と相関する用量レベルでＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体および可溶性受容体）での処置の間に改善している。

ＭＣＰ−１は季節性および慢性アレルギー性鼻炎の発症に関与しており、チリダニアレルギーを有する大部分の患者の鼻粘膜において見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からヒスタミン放出を誘導することも見出されている。アレルギー症状の間に、アレルゲンおよびヒスタミンは両方とも、アレルギー性鼻炎を有する人々の鼻粘膜においてＭＣＰ−１および他のケモカインの発現を引き起こすこと（すなわち、アップレギュレーションすること）が示されており、そのような患者における正のフィードバックループの存在を示唆する。

炎症の部位へのＭＣＰ−１に誘導される単球およびリンパ球移動に起因するＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防するか、処置するかもしくは改善するための小分子ＣＣＲ２アンタゴニストの必要性が依然としてある。

本明細書に引用する全ての文書は、引用することにより組み込まれる。
Ｒｏｌｌｉｎｓ ＢＪ，Ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ １：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８ Ｄａｗｓｏｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３ Ｆｅｂ，７（１）：３５−４８

［発明の要約］
本発明は、ＣＣＲ２アンタゴニストでありそして予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防すること、処置することもしくは改善することにおいて有用である、式（Ｉ）

の置換されたジピペリジン化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその形態物（ｆｏｒｍ）、組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防するか、処置するかもしくは改善する方法も提供する。
［発明の詳細な記述]
本発明は式（Ｉ）

［式中、
Ｘ_１は存在しないか、アルキル、カルボニル、アルキルカルバモイルもしくはアルキルカルバモイルアルキルであり、
Ｒ_１はアリールもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルは場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子は場合により酸化されていてもよく、そしてここで、アリールおよびヘテロサイクリルは各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシ、スルホニルアルキル、アルキルカルボキシもしくはアルキルカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルキルカルボキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイルもしくはカルバモイルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく、
Ｘ_２は存在しないかもしくはアルキルであり、
Ｒ_２はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ（場合によりアルキル、ホルミル、アシル、スルホニルアルキルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、オキシアシル、オキシアシルアリール、オキシアクリリル、オキシアクリリルアリール（場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミ
ノアルキルの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）、オキシカルボニルアルコキシ、アミノアシルアミノ、アミノアシルアミノアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、尿素もしくは尿素アルキル（ｕｒｅａａｌｋｙｌ）であり、
Ｘ_３はカルボニル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アクリリル、カルボニルアルキニル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アルキルカルバモイル、チオカルバミルもしくはイミノメチルアミノカルボニルであり、ここで、Ｘ_３がカルボニルアルコキシである場合、Ｒ_３は場合により存在していてもよく、そして
Ｒ_３は各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキルもしくはアリール（場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルである］
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体に関する。

本発明の例は、Ｘ_１が存在しないか、アルキルもしくはアルキルカルバモイルアルキルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｘ_１がアルキルもしくはアルキルカルバモイルアルキルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｘ_１が存在しない式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_１がフェニルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、フェニルおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、ニトロ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシ、スルホニルアルキル、アルキルカルボキシもしくはアルキルカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルキルカルボキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイルもしくはカルバモイルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_１がアリールもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、アリールおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、ニトロ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシ、スルホニルアルキル、アルキルカルボキシもしくはアルキルカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルキルカルボキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、カル
ボキシ、アシルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_１がフェニルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、フェニルおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、ニトロ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシ、スルホニルアルキル、アルキルカルボキシもしくはアルキルカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルキルカルボキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、カルボキシ、アシルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_１がアリールもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、アリールおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシもしくはスルホニルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、カルボキシ、アシルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_１がフェニルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、フェニルおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシもしくはスルホニルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、カルボキシ、アシルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｘ_２が存在しない式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｘ_２がアルキルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_２がヒドロキシ、ハロゲン、アミノ（場合によりアルキル、ホルミル、アシル、スルホニルアルキルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、オキシアシル、オキシアシルアリール、オキシアクリリル、オキシアクリリルアリール（場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）、オキシカルボニルアルコキシ、アミノアシルアミノ、アミノアシルアミノアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、尿素もしくは尿素アルキルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_２がヒドロキシ、ハロゲン、アミノ（場合によりアルキル、ホルミル、アシル、スルホニルアルキルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、オキシアシル、オキシアクリリルアリール（場合によりハロゲンもしくはニトロの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）、オキシカルボニルアルコキシ、アミノアシルアミノ、アミノアシルアミノアルキル、カルバモイルもしくは尿素アルキルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_２がヒドロキシ、ハロゲン、アミノ（場合によりアルキル、ホルミル、アシル、スルホニルアルキルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、オキシアシル、オキシアクリリルフェニル（場合によりハロゲンもしくはニトロの１つもしくはそれ以上でフェニル上で置換されていてもよい）、オキシカルボニルアルコキシ、アミノアシルアミノ、アミノアシルアミノアルキル、カルバモイルもしくは尿素アルキルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｘ_３がカルボニル、アシル、アシルオキシ、アクリリル、カルボニルアルキニル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、チオカルバミルもしくはイミノメチルアミノカルボニルであり、ここで、Ｘ_３がカルボニルアルコキシである場合、Ｒ_３が場合により存在していてもよい式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｘ_３がカルボニル、アシル、アシルオキシ、アクリリル、カルボニルアルキニル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、チオカルバミルもしくはイミノメチルアミノカルボニルであり、ここで、Ｘ_３がカルボニルアルコキシである場合、Ｒ_３が場合により存在していてもよい式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキルもしくはフェニル（場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でフェニル上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキルもしくはアリール（場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アル
キルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキルもしくはフェニル（場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でフェニル上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ニトロ、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボニルアルコキシもしくはアリール（場合により１つもしくはそれ以上のハロゲンでアリール上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ニトロ、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボニルアルコキシもしくはアリール（場合により１つもしくはそれ以上のハロゲンでアリール上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が場合によりアリールで置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここで、アリールが場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が場合によりアリールで置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここで、アリールがハロゲンの1つもしくはそれ以上で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイルもしくはカルバモイルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイルもしくはカルバモイルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ニトロ、チオアルキル、チオアルキルトリハロもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ニトロ、チオアルキル、チオアルキルトリハロもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｒ_３が場合によりハロゲンの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、
Ｘ_１が存在しないか、アルキルもしくはアルキルカルバモイルアルキルであり、
Ｒ_１がアリールもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、アリールおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシもしくはスルホニルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、カルボキシ、アシルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく、
Ｘ_２が存在しないかもしくはアルキルであり、
Ｒ_２がヒドロキシ、ハロゲン、アミノ（場合によりアルキル、ホルミル、アシル、スルホニルアルキルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、オキシアシル、オキシアクリリルアリール（場合によりハロゲンもしくはニトロの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）、オキシカルボニルアルコキシ、アミノアシルアミノ、アミノアシルアミノアルキル、カルバモイルもしくは尿素アルキルであり、
Ｘ_３がカルボニル、アシル、アシルオキシ、アクリリル、カルボニルアルキニル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、チオカルバミルもしくはイミノメチルアミノカルボニルであり、ここで、Ｘ_３がカルボニルアルコキシである場合、Ｒ_３が場合により存在していてもよく、そして
Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ニトロ、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボニルアルコキシもしくはアリール（場合により１つもしくはそれ以上のハロゲンでアリール上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルである
式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、Ｘ_２Ｒ_２、Ｘ_１Ｒ_１およびＸ_３Ｒ_３が

から依存して選択される式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。

本発明の例は、以下のように表される式（Ｉ）の化合物およびその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である：

化学的定義
本明細書において用いる場合、以下の用語は下記の意味を有する。

「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する飽和脂肪族分枝鎖状もしくは直鎖状１価炭化水素基もしくは連結基置換基を意味し、ここで、該基は炭素原子からの１個の水素原子の除去によって得られ、そして該連結基は鎖における２個の炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去によって得られる。該用語には、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、イソプロピル、イソプロピレン、ｎ−ブチル、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチル、ｔ−ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘキシレンなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。アルキル置換基は、末端の炭素原子を介してもしくは鎖内の炭素原子を介してコア分子に結合することができる。同様に、利用可能な価数によって許容される場合には任意の数の置換基変記号をアルキル置換基に結合することができる。「低級アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル置換基を意味する。

「アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子および鎖における２個の隣接する炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去によって得られる１個の二重結合を有する部分的に不飽和のアルキル基もしくは連結基置換基を意味する。原子は、シス（Ｅ）も
しくはトランス（Ｚ）構造のいずれかで二重結合に関して配向することができる。該用語には、メチリデン、ビニル、ビニリデン、アリル、アリリデン、プロピリデン、イソプロペニル、イソ−プロピリデン、プレニル、プレニレン（３−メチル−２−ブテニレン）、メタリル、メタリレン、アリリデン（２−プロペニリデン）、クロチレン(ｃｒｏｔｙｌｅｎｅ)（２−ブテニレン）などが包含されるが、これらに限定されるものではない。アルケニル置換基は、末端の炭素原子を介してもしくは鎖内の炭素原子を介してコア分子に結合することができる。同様に、利用可能な価数によって許容される場合には任意の数の置換基変記号をアルケニル置換基に結合することができる。「低級アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル置換基を意味する。

「アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子および鎖における２個の隣接する炭素原子の各々からの２個の水素原子の除去によって得られる１個の三重結合を有する部分的に不飽和のアルキル基もしくは連結基置換基を意味する。該用語には、エチニル、エチニリデン、プロパルギル、プロパルギリデンなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。アルキニル置換基は、末端の炭素原子を介してもしくは鎖内の炭素原子を介してコア分子に結合することができる。同様に、利用可能な価数によって許容される場合には任意の数の置換基変記号をアルキニル置換基に結合することができる。「低級アルキニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル置換基を意味する。

「アルコキシ」という用語は、酸素連結原子を介して結合しているアルキル基もしくは連結基置換基を意味し、ここで、基は式−Ｏ−アルキルのものであり、そして連結基は式−Ｏ−アルキル−のものである。該用語には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。アルコキシ置換基は、コア分子に結合しそして許容される場合にはさらに置換することができる。

「シクロアルキル」という用語は、飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式、多環式もしくは架橋炭化水素環系基もしくは連結基を意味する。３〜２０個の炭素原子の環はＣ_３〜２０シクロアルキルで表すことができ；３〜１２個の炭素原子の環はＣ_３〜１２シクロアルキルで表すことができ、３〜８個の炭素原子の環はＣ_３〜８シクロアルキルで表すことができるなど。

シクロアルキルという用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニル（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニルとも呼ばれる）などが包含されるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル置換基は、コア分子に結合しそして許容される場合にはさらに置換することができる。

「アリール」という用語は、６、９、１０もしくは１４個の炭素原子の不飽和の、共役π電子単環式もしくは多環式炭化水素環系基もしくは連結基置換基を意味する。該用語には、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。アリール置換基は、コア分子に結合しそして許容される場合にはさらに置換することができる。

「ヘテロサイクリル」という用語は、飽和した、部分的に不飽和の（ジヒドロ、トリヒドロ、テトラヒドロ、ヘキサヒドロなどの接頭辞を有して命名されるもののような）もしくは不飽和の単環式、多環式もしくは架橋炭化水素環系基もしくは連結基置換基を意味し、ここで、少なくとも1個の環炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子で置換されている。ヘテロサイクリル置換基にはさらに、４個までの窒素原子環員を有する環系または０〜３個の窒素原子環員および1個の酸素もしくは硫黄原子環員を有する環系が包含される。あるいはまた、２個までの隣接する環員はヘテロ原子であることができ、ここで、一方のヘテロ原子は窒素であり、そしてもう一方はＮ、ＯもしくはＳから選択される。ヘテロサイクリル基は、単一の炭素もしくは窒素環原子からの1個の水素原子の除去によって得られる。ヘテロサイクリル連結基は、炭素もしくは窒素環原子のいずれかの２つからの1個の水素原子の除去によって得られる。ヘテロサイクリル置換基は、炭素原子環員によりもしくは窒素原子環員によりコア分子に結合することができ、そして許容される場合にはさらに置換することができる。

ヘテロサイクリルという用語には、フラニル、チエニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、４−アザ−インドリル（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルとも呼ばれる）、６−アザ−インドリル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルとも呼ばれる）、７−アザ−インドリル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルとも呼ばれる）、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル（１Ｈ−インダゾリルとも呼ばれる）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、２Ｈ−クロメニル、３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピニル、１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルとしても知られている）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルもしくはベンゾ［１，４］ジオキシニルとしても知られている）、ベンゾ−ジヒドロ−フラニル（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルとしても知られている）、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ［ｂ］チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニウムなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。

「アクリリル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｃ−の連結基を意味する。

「アシル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基もしくは式−Ｃ（Ｏ）−アルキ
ル−の連結基を意味する。

「アシルオキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｏ−の連結基を意味する。

「アルコキシカルボニルアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基もしくは式−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−の連結基を意味する。

「アルコキシカルボキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキル−ＣＯ_２Ｈもしくは−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を意味する。

「アルキルアミノ」という用語は、式−アルキル−ＮＨ_２の基もしくは式−アルキル−ＮＨ−の連結基を意味する。

「アルキルアミノアルキル」という用語は、式−アルキル−ＮＨ−アルキルもしくは−アルキル−Ｎ（アルキル）_２の基または式−アルキル−ＮＨ−アルキル−もしくは−アルキル−Ｎ（アルキル）−アルキル−の連結基を意味する。

「アルキルカルバモイル」という用語は、式−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の基もしくは式−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−の連結基を意味する。

「アルキルカルバモイルアルキル」という用語は、式−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルもしくは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２の基または式−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−アルキル−の連結基を意味する。

「アルキルカルボニルアルコキシ」という用語は、式−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基もしくは式−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−の連結基を意味する。

「アルキルカルボキシ」という用語は、式−アルキル−ＣＯ_２Ｈもしくは−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を意味する。

「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−アルキル−ＳＯ_２−ＮＨ_２の基を意味する。

「アルキルスルホニルアミノアルキル」という用語は、式−アルキル−ＳＯ_２−ＮＨ−アルキルもしくは−アルキル−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）_２の基または式−アルキル−ＳＯ_２−ＮＨ−アルキル−もしくは−アルキル−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）−アルキル−の連結基を意味する。

「アミノ」という用語は、式−ＮＨ_２の基を意味する。

「アミノアシルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ_２の基もしくは式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−の連結基を意味する。

「アミノアシルアミノアルキル」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−アルキルもしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ（アルキル）_２の基または式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−アルキル−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ（アルキル）−アルキル−の連結基を意味する。

「アミノアルキル」という用語は、式−ＮＨ−アルキルもしくは−Ｎ（アルキル）_２の基または式−ＮＨ−アルキル−もしくは−Ｎ（アルキル）−アルキル−の連結基を意味す
る。

「カルバモイル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の基もしくは式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−の連結基を意味する。

「カルバモイルアルキル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２の基または式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−アルキル−の連結基を意味する。

「カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−の連結基を意味する。

「カルボニルアルコキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基もしくは式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−の連結基を意味する。

「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈの基を意味する。

「カルボキシル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の連結基を意味する。

「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味する。

「イミノメチルアミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）−を有する連結基を有する。

「オキシアシル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）−アルキルの基もしくは式−ＯＣ（Ｏ）−アルキル−の連結基を意味する。

「オキシアシルアリール」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）−アルキル−アリールの基を意味する。

「オキシアクリリル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）−アルケニルの基もしくは式−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル−の連結基を意味する。

「オキシアクリリルアリール」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル−アリールの基を意味する。

「オキシカルボニルアルコキシ」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキルの基もしくは式−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−の連結基を意味する。

「スルホニルアルキル」という用語は、式−ＳＯ_２−アルキルの基もしくは式−ＳＯ_２−アルキル−の連結基を意味する。

「スルホニルアミノ」という用語は、式−ＳＯ_２−ＮＨ_２の基を意味する。

「スルホニルアミノアルキル」という用語は、式−ＳＯ_２−ＮＨ−アルキルもしくは−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）_２の基または式−ＳＯ_２−ＮＨ−アルキル−もしくは−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）−アルキル−の連結基を意味する。

「チオアルキル」という用語は、式−Ｓ−アルキルの基もしくは式−Ｓ−アルキル−の
連結基を意味する。

「チオカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２もしくは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２の基または式−−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−の連結基を意味する。

「尿素」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２の基を意味する。

「尿素アルキル」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルもしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）_２の基を意味する。

「置換された」という用語は、コア分子上の1個もしくはそれ以上の水素原子が1個もしくはそれ以上の基もしくは連結基で置換されていることを意味し、ここで、連結基はまた、定義によれば、さらに置換される。

「依存して選択される」という用語は、１個もしくはそれ以上の置換基変記号が特定の組み合わせ（例えば、表のリストに一般的に表示される置換基の群）において存在することを意味する。

本発明の開示において使用する置換基名称は、当業者に周知である命名規則（例えばＩＵＰＡＣ）を用いて得られた。
化合物形態
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代わりにもしくはそれに加えて、式（Ｉ）の化合物の塩またはそのような化合物もしくは塩のプロドラッグもしくは活性代謝産物を含んでなることができる形態で存在することができる。

本発明の化合物は、塩形態で存在することができる。薬剤における使用に関して、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容しうる塩」をさす。ＦＤＡに認可された製薬学的に許容しうる塩形態には、製薬学的に許容しうる酸性／陰イオン性もしくは塩基性／陽イオン性塩が包含される。

製薬学的に許容しうる酸性／陰イオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩などが包含されるが、これらに限定されるものではない。

有機もしくは無機酸にはまた、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸、トリフルオロ酢酸なども包含され、そしてこれらに限定されるものではない。

製薬学的に許容しうる塩基性／陽イオン性塩には、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
、トロメタンもしくは「ＴＲＩＳ」としても知られている）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ_３、ＮＨ_４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルヘキサン酸塩（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、亜鉛などが包含され、そしてこれらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、その製薬学的に許容しうるプロドラッグおよび代謝産物の形態で存在することができる。一般に、そのようなプロドラッグおよび代謝産物は、活性化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の機能誘導体である。

「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物（もしくはその塩）の機能誘導体の製薬学的に許容しうる形態を意味し、ここで、プロドラッグは：１）活性プロドラッグ成分にインビボで転化する比較的活性の前駆体；２）活性プロドラッグ成分にインビボで転化する比較的不活性の前駆体；もしくは３）インビボで（すなわち、代謝産物として）利用可能になった後に治療生物活性に寄与する化合物の比較的活性の低い成分であることができる。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための通常の方法は、例えば、“「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記述されている。

「代謝産物」という用語は、本発明の化合物（もしくはその塩）の代謝誘導体の製薬学的に許容しうる形態を意味し、ここで、該誘導体は、インビボで利用可能になった後に治療生物活性に寄与する化合物の比較的活性の低い成分である。

本発明にはまた、様々な立体異性体もしくは互変異性体の式（Ｉ）の化合物も意図される。本発明には、本質的に純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物および互変異性体の形態の活性化合物もしくはその製薬学的に許容しうる形態を包含する、全てのそのようなＣＣＲ２阻害化合物が包含される。

「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／もしくは化学的性質において異なる化合物をさす。そのような物質は、同じ数および種類の原子を有するが、構造において異なる。構造の差は、化学構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）において（幾何異性体）もしくは偏光面を回転させる能力において(立体異性体)であることができる。

「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配置において異なる同一の化学構造の異性体をさす。鏡像異性体およびジアステレオマーは、非対称的に置換された炭素原子がキラル中心として役割を果たす立体異性体である。「キラル」という用語は、その鏡像上に重ねて置くことができない分子をさし、対称の軸および面もしくは中心の欠如を意味する。「鏡像異性体」という用語は、相互の鏡像でありそして重ねて置くことができない１対の分子種の一方をさす。「ジアステレオマー」という用語は、鏡像として関係していない立体異性体をさす。「Ｒ」および「Ｓ」という記号は、キラル炭素原子（１つもしくは複数）の周りの置換基の立体配置を表す。「Ｒ^＊」および「Ｓ^＊」という記号は、キラル炭素原子（１つもしくは複数）の周りの置換基の相対立体配置を示す。

「ラセミ化合物」もしくは「ラセミ混合物」という用語は、２つの鏡像異性体種の等モル量の化合物をさし、ここで、該化合物は光学活性がない。「光学活性」という用語は、
キラル分子もしくはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をさす。

「幾何異性体」という用語は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対するもしくは架橋二環系に対する関係において置換基原子の幾何学的配置が異なる異性体をさす。炭素−炭素二重結合のそれぞれの側の置換基原子（Ｈ以外）は、ＥもしくはＺ立体配置であることができる。「Ｅ」立体配置において、置換基は炭素−炭素二重結合に対する関係において反対側にあり；「Ｚ」立体配置において、置換基は炭素−炭素二重結合に対する関係において同じ側に置かれる。

炭化水素環に結合している置換基原子（Ｈ以外）は、シスもしくはトランス立体配置であることができる。「シス」立体配置において、置換基は環平面に対する関係において同じ側にあり；「トランス」立体配置において、置換基は環平面に対する関係において反対側にある。「シス」および「トランス」種の混合物を有する化合物は、「シス／トランス」と示される。架橋二環系に結合している置換基原子（Ｈ以外）は、「エンド」もしくは「エキソ」立体配置であることができる。「エンド」立体配置において、架橋（橋頭ではない）に結合している置換基は２つの残りの架橋の大きい方に向き；「エキソ」立体配置において、架橋に結合している置換基は２つの残りの架橋の小さい方に向く。

本発明の化合物を製造するために使用する様々な置換基立体異性体、幾何異性体およびその混合物は市販されているか、市販されている出発材料から合成的に製造することができるか、もしくは異性体混合物として製造しそして次に当業者に周知である技術を用いて分割された異性体として得ることができると理解される。

異性体記述子「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ^＊」、「Ｒ^＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、「トランス」、「エキソ」および「エンド」は、本明細書において用いる場合、コア分子に対する原子立体配置を示し、そして文献において定義されるとおり用いられるものとする。

本発明の化合物は、異性体特異的合成により個々の異性体として製造するかもしくは異性体混合物から分割することができる。通常の分割技術には、光学活性塩を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基を形成すること（続いて、分別結晶化および遊離塩基の再生）、異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミドを形成すること（続いて、クロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去）または様々な周知のクロマトグラフィー方法を用いて出発材料もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することが包含される。

さらに、本発明の化合物は、複数の多形もしくは無定形結晶形態を有することができ、そしてそのようなものとして本発明の範囲に包含されるものとする。さらに、化合物のあるものは水（すなわち、水和物）もしくは一般的な有機溶媒と複数の溶媒和物を形成することができ、そのようなものもまた本発明の範囲内に包含されるものとする。

本発明の化合物の製造の工程のいずれかの間に、関係している分子のいずれか上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要でありそして／もしくは望ましい可能性がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されているもののような、通常の保護基を用いて成し遂げることができる。保護基は、当該技術分野において既知である方法を用いて都合のよいその後の段階で取り除くことができる。

治療的使用
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤は、ＣＣＲ２アンタゴニストである。式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤は、約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；もしくは約１０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間のＣＣＲ２へのＭＣＰ−１結合に対する平均阻害定数（ＩＣ_５０）を有することができる。

式（Ｉ）の化合物またはその組成物もしくは薬剤は、ＭＣＰ−１誘導性単球化学走性を減少する。式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤は、約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；もしくは約１０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間のＭＣＰ−１誘導性単球化学走性の減少のＩＣ_５０を有することができる。

式（Ｉ）の化合物またはその組成物もしくは薬剤は、ＭＣＰ−１細胞内カルシウム動員を減少する。式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤は、約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；もしくは約１０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間のＭＣＰ−１誘導性細胞内カルシウム動員の減少のＩＣ_５０を有することができる。

従って、式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤は、式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防するか、処置するかもしくは改善する方法において有用である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防するか、処置するかもしくは改善する方法に関する。

本発明の方法に関して「投与すること」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤を用いることにより本明細書に記述されるような症候群、障害もしくは疾患を治療的にもしくは予防的に予防するか、処置するかもしくは改善する方法を意味する。そのような方法には、治療の経過中の異なる時点でもしくは組み合わせ形態において同時に該化合物、化合物形態物、組成物もしくは薬剤の有効量を投与することが包含される。本発明の方法は、全ての既知の治療処置処方計画を包含すると理解される。

「患者」という用語は、処置、観察もしくは実験の対象でありそして上昇したＭＣＰ−１発現もしくはＭＣＰ−１過剰発現と関連する症候群、障害もしくは疾患を発症する危険がある（もしくは起こしやすい）動物、典型的には哺乳類、典型的にはヒトであることができる患者、または上昇したＭＣＰ−１発現もしくはＭＣＰ−１過剰発現と関連する症候群、障害もしくは疾患に付随する炎症症状を有する患者をさす。

「有効量」という用語は、処置する症候群、障害もしくは疾患の症状を予防すること、処置することもしくは改善することを包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医
により求められている、組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは薬剤反応を引き出す活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量を意味する。

そのような治療方法における本発明の化合物の有効量は、約０．１ｎｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。

予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防するか、処置するかもしくは改善する方法において有用な式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤の例は：

よりなる群から選択される。

本発明には、予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防するか、処置するかもしくは改善するための組成物もしくは薬剤の製造のための本発明の化合物の使用が包含され、ここで、該組成物もしくは薬剤は本発明の１つもしくはそれ以上の化合物および任意の製薬学的に許容しうる担体の混合物を含んでなる。

「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分および１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる担体または本発明の化合物の任意のそのような代替物およびその製薬学的に許容しうる担体のそのような組み合わせに直接もしくは間接的に由来する任意の生成物のような、本発明の少なくとも１つの化合物を含んでなる生成物を意味する。

「薬剤」という用語は、ＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防すること、処置することもしくは改善することにおける使用のための生成物を意味する。

「製薬学的に許容しうる」という用語は、本発明の組成物もしくは薬剤の製剤における使用のために十分な純度および品質のものでありそして動物もしくはヒトに適切に投与した場合に、不都合な、アレルギー性もしくは他の有害な反応を引き起こさない分子存在および組成物を意味する。ヒトおよび獣医学的使用の両方が本発明の範囲内に包含されるので、製薬学的に許容しうる製剤には、ヒトもしくは獣医学的使用のいずれかのための式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤が包含される。

「ＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患」という用語は、上昇したＭＣＰ−１発現、ＭＣＰ−１過剰発現と関連する症候群、障害もしくは疾患または上昇したＭＣＰ−１発現もしくはＭＣＰ−１過剰発現と関連する症候群、障害もしくは疾患に付随する炎症症状を意味するが、これらに限定されるものではない。

「上昇したＭＣＰ−１発現」もしくは「ＭＣＰ−１過剰発現」という用語は、ＭＣＰ−１結合の結果としての調節されていないかもしくはアップレギュレーションされたＣＣＲ２活性化を意味する。

「調節されていない」という用語は、多細胞生物に害（不快感もしくは減少した平均寿
命のような）をもたらす多細胞生物における望ましくないＣＣＲ２活性化を意味する。

「アップレギュレーションされた」という用語は：１）増加したもしくは調節されていないＣＣＲ２活性もしくは発現、または２）望ましくない単球およびリンパ球移動をもたらす増加したＣＣＲ２発現を意味する。不適切なもしくは異常なレベルのＭＣＰ−１もしくはＣＣＲ２の活性の存在は、当該技術分野において周知である方法により決定される。

ＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患には、眼科疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器同種移植片拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張期心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再かん流障害、糸球体腎炎、充実性腫瘍および癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、ならびに膀胱、乳房、頸部、結腸、肺、前立腺もしくは胃の癌腫が包含されるが、これらに限定されるものではない。

「ブドウ膜炎」という用語は、一般に、眼に関する任意の炎症性疾患をさす。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づき：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）もしくは汎ブドウ膜炎（１６％）、そして疾患の経過に従って、急性（１６％）、再発性（２６％）もしくは慢性（５８％）のいずれかとして臨床的に異なるサブタイプに分類することができる（パーセンテージは、これらのカテゴリーに適合することが既知である患者に対応する）。前部ブドウ膜炎にかかっているもの（〜１９％）は、積極的処置にもかかわらず片眼の失明（９％）、両眼の失明（２％）、または片眼もしくは両眼の視力障害（８％）のような不治の視力損傷を最終的に発症する。ブドウ膜炎の大部分の症例は特発性であるが、既知の原因には感染（例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルスなど）または全身炎症性および／もしくは自己免疫疾患（例えば、若年性ＲＡ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連脊椎関節症、サルコイドーシスなど）の成分としての発症が包含される。

前部ブドウ膜炎にかかっている患者は、眼の房水に大量に存在するＭＣＰ−１を有する。ＭＣＰ−１の量は臨床症状の重症度と相関し、そして多数の単核細胞が細胞浸潤物に存在する。ブドウ膜炎はまた、白内障手術に起因する予測される合併症でもあり、そして抗生物質およびコルチコステロイドの予防的使用はそのような患者に一般的である。現在、前部ブドウ膜炎にかかっている大部分の患者は、局所コルチコステロイドで最初に処置される。注入もしくは経口ステロイドは重度の症例において、もしくは疾患が再発性もしくは慢性である場合に使用することができる。ステロイドが効果のない場合、特に患者の視力が危機に瀕している場合、免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミドなど）が使用される。これらの薬剤は全て、特に子供において、潜在的に重度の副作用を有し、そして安全で且つ有効なステロイド代用品もしくはステロイド節約剤の満たされていない医学的必要性が存在するという一般的合意がある。

本発明の例は、式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される眼科疾患（ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎などのような）、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周病（歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患などのような）を予防するか、処置するかもしくは改善する方法である。

本発明の別の例は、式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介されるブドウ膜炎（ここで、ブドウ膜炎には急性、再発性もしくは慢性ブドウ膜炎（前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎などのような）が包含されるが、これらに限定されるものではない）を予防するか、処置するかもしくは改善する方法である。

本発明の例は、式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される急性ブドウ膜炎、再発性ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周炎、歯肉炎もしくは歯肉疾患を予防するか、処置するかもしくは改善する方法である。

本発明には、１つもしくはそれ以上の治療薬との組み合わせ生成物において式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防するか、処置するかもしくは改善する方法が包含される。

「組み合わせ生成物」という用語は、ＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防するか、処置するかもしくは改善するための治療薬および任意の担体と混合した式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤をさす。

「治療薬」という用語は、１つもしくはそれ以上の抗炎症薬（小分子、抗生物質、コルチコステロイド、ステロイドなどのような）、抗感染薬もしくは免疫抑制剤をさす。

ＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防するか、処置するかもしくは改善することに関して組み合わせ生成物において式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物もしくは薬剤および治療薬を使用することには、化合物および薬剤の共投与、化合物および薬剤の逐次投与、化合物および薬剤を含有する組成物の投与または化合物および薬剤を含有する別個の組成物の同時投与が包含されるが、これらに限定されるものではない。

組み合わせ生成物を含んでなる成分の有効量は独立して最適化され、そして相乗効果を得るように組み合わされることができ、それにより、組み合わせ生成物の成分を単独で使用する場合よりも病状が減少されることを当業者は理解する。
製薬学的組成物
本発明には、本発明の化合物の１つもしくはそれ以上および任意の製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物もしくは薬剤が包含される。

本発明にはさらに、本発明の化合物の１つもしくはそれ以上および任意の製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物もしくは薬剤を製造する方法が包含され；そしてそのような方法から得られる組成物もしくは薬剤が包含される。意図される方法には、通常のおよび非通常の製薬学的技術の両方が包含される。

組成物もしくは薬剤は、眼球（コンタクトレンズなどのような送達装置を介する）、鼻腔内（送達装置を介する）、経皮、閉鎖したもしくはしない局所、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内もしくは非経口）などが包含されるがこれらに限定されるものではない眼球、鼻腔内（吸入もしくは吸送による）、舌下、
経口、非経口もしくは直腸投与の方法をもたらすために多種多様な形態をとることができる。

組成物もしくは薬剤は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、リポソーム、生物分解性担体、イオン交換樹脂、滅菌溶液など（即時放出、時限放出もしくは持続放出を促進する）、非経口液剤もしくは懸濁剤、定量エアロゾルもしくは液状スプレー、ドロップ、アンプル剤、自己注射器装置または座薬のような投与単位においてであることができる。

経口投与に適当な組成物もしくは薬剤には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、時限放出および持続放出製剤を包含する）、顆粒剤および散剤のような固形形態ならびに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤のような液状形態が包含される。経鼻投与に有用な形態には、滅菌液剤もしくは鼻送達装置が包含される。眼球投与に有用な形態には、滅菌液剤もしくは眼球送達装置が包含される。非経口投与に有用な形態には、滅菌液剤、乳剤および懸濁剤が包含される。

あるいはまた、組成物もしくは薬剤は週に１回もしくは月に１回の投与に適当な形態において投与することができる。例えば、活性化合物の不溶性の塩は、筋肉内注射用のデポー製剤（例えば、塩形態）を提供するためにまたは経鼻もしくは眼球投与用の液剤（例えば、第四級アンモニウム塩）を提供するために適合させることができる。

その組成物もしくは薬剤を含有する投与形態物（錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、コンタクトレンズ、パッチ、リポソーム、イオン交換樹脂、座薬、茶さじ１杯分など）は、治療効果を与えるために必要な有効成分の有効量を含有する。

組成物もしくは薬剤は、本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる形態物の約０．０００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ（好ましくは、約０．０００１〜約５００ｍｇ）の有効量を含有することができ、そして必要とする患者に選択される投与方法に適当な任意の形態に構成することができる。

有効量の意図される範囲には、１日当たり約０．０００１ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重が包含される。意図される範囲にはまた、１日当たり約０．０００３〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重も包含される。別の意図される範囲には、１日当たり約０．０００５〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重が包含される。組成物もしくは薬剤は、１日当たり約１〜約５回の投与処方計画に従って投与することができる。

経口投与に関して、組成物もしくは薬剤は、好ましくは、処置する患者への投薬量の症状調整のために例えば０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態においてである。

投与する最適な投薬量は当業者によって容易に決定されることができ、そして使用する特定の化合物、投与の方法、製剤の強度および疾患症状の進行により異なる。さらに、患者の性別、年齢、体重、食事、投与の時間および随伴疾患を包含する、処置する特定の患者と関連する因子は、投薬量を調整する必要性をもたらす。毎日の投与もしくは定期的投与後（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれかの使用を用いることができる。

眼球投与について、組成物は好ましくは眼球用組成物の形態である。眼球用組成物は、好ましくは、点眼薬製剤として調合され、そして眼への投与を容易にするために適切な容
器、例えば適当なピペットがついている滴瓶に入れられる。

合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記述する一般的な合成スキームに従って合成することができ、そしてその後に続く特定の実施例においてさらに特に説明される。一般的なスキームおよび特定の実施例は、説明のために提供され；本発明は、表される化学反応および条件により限定されると解釈されるべきではない。スキームおよび実施例において使用する様々な出発材料を製造する方法は、当該技術分野に精通している者の技量の十分に範囲内である。

以下の略語および式は、示される意味を有する：

化合物Ａ１（ここで、Ｘａはハロゲンのような適当な脱離基である）を約０℃で化合物Ａ２（ＴＥＡ、塩化メチレンなどのような溶媒もしくは溶媒の混合物中）の溶液と反応させ、そして室温で約８〜１０ｈｒ攪拌してジ置換ピペリジン化合物Ａ３（Ｘ_２が存在せず、そしてＲ_２がカルボニルアルコキシである式（Ｉ）の中間化合物を代表する）を生成せしめる。

化合物Ａ３の溶液を約−７８℃で試薬溶液（ＴＨＦなどのような溶媒中のＬＨＭＤＳのような）に滴下して加え、そして約−７８℃で約３〜４ｈｒ攪拌する。試薬（ＴＭＳＣｌなどのような）を約−７８℃で混合物に滴下して加える。混合物を約１ｈｒ攪拌し、次にハロゲン試薬溶液（ＴＨＦなどのような溶媒中のＮＢＳ、ＮＣＳ、臭素などのような）を約−７８℃で滴下して加える。混合物を約２ｈｒ攪拌し、次に氷水浴に移し、そして約３０分間攪拌して化合物Ａ４をラセミ化合物として生成せしめる（ここで、Ｘｂはハロゲンのような適当な脱離基である）。

化合物Ａ５（市販されているか、もしくは当業者に周知である方法に従って製造する；ＣＨ_３ＣＮなどのような溶媒中）の溶液およびＴＥＡを化合物Ａ４（アセトニトリルなどのような溶媒中）の溶液と還流で約５ｈｒ反応させてラセミ化合物の化合物Ａ６（Ｘ_２が存在せず、そしてＲ_２がカルボニルアルコキシである式（Ｉ）の化合物を代表する）を生成せしめる。ラセミ化合物の化合物Ａ６は、当業者に既知である通常の分割技術を用いてクロマトグラフィー的に分離することができる。

化合物Ａ４（ここで、Ｘｂはハロゲンのような適当な脱離基である）の溶液を約室温で水性試薬溶液（ＴＨＦ、ＭｅＯＨなどのような溶媒もしくはその混合物中のＬｉＯＨのような）と反応させる。反応混合物を約室温で約４ｈｒ攪拌し、次に酸性化して（ＨＣｌなどのような酸を用いる）化合物Ｂ１を生成せしめる。

スキームＡの方法を用いて、化合物Ｂ１を化合物Ａ４の代わりに使用する。化合物Ｂ１を化合物Ａ５と反応させてラセミ化合物の化合物Ｂ２（Ｘ_２が存在せず、そしてＲ_２がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を代表する）を生成せしめる。

ラセミ化合物の化合物Ｂ２を当業者に既知である通常の分割技術を用いてクロマトグラフィー的に分離して別個の鏡造異性体化合物Ｂ３および化合物Ｂ４を生成せしめることができる。

化合物Ｂ２、Ｂ３もしくはＢ４について、当業者に既知である技術を用いて他の官能基での置換を行って本発明の範囲を代表する化合物を生成せしめることができる。

スキームＡの方法を用いて、化合物Ｃ１（ここで、ＰＧは保護基であり、Ｘ_３はカルボニルアルコキシでありそしてＲ_３は存在しないなどを表す）を化合物Ａ３の代わりに使用する。

化合物Ｃ１をハロゲン試薬溶液と反応させて化合物Ｃ２（ここで、Ｘｃはハロゲンのような適当な脱離基である）をラセミ化合物として生成せしめる。ラセミ化合物の化合物Ｃ２は、当業者に既知である通常の分割技術を用いて２つの鏡像異性体に分離することができる。

スキームＡの方法を用いて、化合物Ｃ２を化合物Ａ４の代わりに使用する。

化合物Ｃ２を化合物Ａ５と反応させて化合物Ｃ３をラセミ化合物として生成せしめる。

化合物Ｃ３（ここで、Ｘ_２は存在せず、そしてＲ_２はカルボニルアルコキシもしくはカルボキシから選択される）を還元剤（水素化アルミニウムリチウムなどのような）と反応させてＸ_２がアルキルでありそしてＲ_２がヒドロキシである中間体を生成せしめる。

ラセミ化合物の化合物Ｃ３は、当業者に既知である通常の分割技術を用いて２つの鏡像異性体に分離することができる。

化合物Ｃ３について、分割の前もしくは後のいずれかに、当業者に既知である技術を用いて他の官能基への転化を行って本発明の範囲を代表する化合物を生成せしめることができる。

適当な時点で、当業者に既知である手段を用いて保護基を取り除きそして塩形態に転化して、さらなる置換のために修正可能にされた（ｍａｄｅ ａｍｅｎｄａｂｌｅ）中間化合物Ｃ４を生成せしめることができる。

適当な塩基（Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどのような）の存在下で化合物Ｃ４（ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨ_３ＣＮ、ＤＭＦなどのような適当な溶媒もしくはその混合物中）の溶液をＸｄ置
換された化合物Ｃ５（ここで、Ｘｄはイソシアナト、イソチオシアナト、Ｎ−（イミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−アミノカルボニル、アクリリルクロリドなどのような適当な反応基であり、ここで、Ｘｄのある部分は反応の生成物としてＸ_３に導入される）と適当な条件下で反応させて式（Ｉ）の化合物を生成せしめる。

本発明の範囲内に包含されるのは、本発明に記述される前述の中間体もしくは化合物のいずれかについての当該技術分野で既知の官能基転化である。

市販されている化合物Ｄ２および化合物Ｄ１（ここで、Ｘｅはハロゲンのような適当な脱離基である）の溶液を試薬（ＤＩＰＥＡなどのような）の存在下で還流して（アセトニトリルなどのような溶媒中）化合物Ｄ３をラセミ化合物として生成せしめる。

化合物Ｄ３の溶液を酸化して（ＣＨ_２Ｃｌ_２などにおいて塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびＴＥＡのような酸化剤を使用する）化合物Ｄ４を生成せしめる。

反応順序の段階１において、化合物Ｄ４を化合物Ｄ５（ここで、Ｘ_１は存在しないかもしくはアルキルであり、そしてＭａはハロゲン化マグネシウムまたは他の金属もしくは金属ハロゲン化物基などを表す）と反応させてＲ_１置換された中間体（ここで、第三級ヒドロキシル基はピペリジン環上のＸ_１Ｒ_１の結合点で存在する）を生成せしめる。

反応順序の段階２において、化合物Ｄ４ Ｒ_２エステル基を還元試薬（水素化アルミニウムリチウムなどのような）と反応させ、それによりエステルをヒドロキシメチル基に転化する。

反応順序の段階３において、化合物Ｄ４保護基を取り除き、酸性塩形態に転化し、そして第三級ヒドロキシルを酸（トリフルオロ酢酸もしくは塩酸などのような）で同時に取り除く。

反応順序の段階４において、第三級ヒドロキシル除去から得られる化合物Ｄ４二重結合を適当な触媒（炭素上パラジウムなどのような）の存在下で水素化する。

スキームＣの方法および化合物Ｃ４の代わりに化合物Ｄ６を用いることにより、当業者は本発明の範囲を代表する他の化合物を製造することができる。

反応順序の段階１において、−７８℃で適当なリチオ化アミン塩基（ＴＨＦなどのような溶媒中のＬＨＭＤＳなどのような）を用いて化合物Ｄ４をエノール化する。

反応順序の段階２において、エノール化中間体をＮ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミドと反応させてビニルトリフレート化合物Ｅ２を生成せしめる。

反応順序の段階１において、化合物Ｅ２を遷移金属触媒（テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのような）の存在下で化合物Ｅ３（ここで、Ｘ_１は存在しないかもしくは−ＣＨ_２−であり、そしてＭｂはハロゲン化亜鉛もしくは他のメタル化基などを表す）もしくは化合物Ｅ４（ここで、Ｘ_１は存在せず、そしてＢ（ＯＲ）_２はボロンエステルもしくはボロン酸基などを表す）のいずれかと連結して中間生成物を生成せしめ、次にそれをスキームＤの方法に従って、反応２〜４において進め、化合物Ｄ６（ここで、Ｘ_１は化合物Ｅ３もしくは化合物Ｅ４についてそれぞれ定義されるとおりである）を生成せしめる。

化合物Ｅ２をジボラン［４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（ビス−ピナコラト−ジボロンとも呼ばれる）などのような］およびパラジウム触媒（ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムなど）と反応させて化合物Ｆ１を生成せしめる。

反応１において、化合物Ｆ１を遷移金属触媒（テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのような）の存在下で化合物Ｆ２（ここで、Ｘ_１は存在せず、そしてＭｃはトリフレート、ハロゲン化物などを表す）と連結して中間生成物を生成せしめ、次にそれをスキームＤの方法に従って、反応２〜４において進め、化合物Ｄ６（ここで、Ｘ_１は存在しない）を生成せしめる。

本発明は以下の実施例を参照することによりさらに定義され、それらは単に実例となるものとし、限定するものではない。

［実施例］

［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（Ｃｐｄ６）

０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のピペリジン−４−イル−酢酸エチルエステル化合物１ｂ（１．２８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（トリエチルアミン）（１．８９ｍＬ、１３，５６ｍｍｏｌ）の溶液に３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイルクロリド化合物１ａ（１．５０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して｛１−［３，４，５−トリフルオロ−フェニル）アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸エチルエステル化合物１ｃ（１．８０ｇ、７５％の収率）を生成せしめた。ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

−７８℃でＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ、４．９ｍＬ）の溶液にＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物１ｃ（０．９６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応混合物を−７８℃で３．５ｈｒ攪拌した。ＴＭＳＣｌ（０．６２ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に滴下して加え、次に混合物を１ｈｒ攪拌し、そしてＢｒ_２（０．１７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で２ｈｒ攪拌し、次に氷水浴中で０．５ｈｒ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。有機層を水（１´１００ｍＬ）およびブライン（１´１００ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルカラム上で精製してブロモ−｛１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸エチルエステル化合物１ｄ（０．７ｇ、５９．８％）を生成せしめた。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

室温でＭｅＯＨ（１８ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物１ｄ（０．７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に水（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で４ｈｒ攪拌し、そしてＭｅＯＨおよびＴＨＦ溶媒を蒸発させることにより濃縮した。水溶液を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（１´１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に濾過し、そして濃縮してブロモ−｛１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸化合物１ｅ（０．６４ｇ、９８％）を生成せしめた。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物１ｅ（０．２６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｆ（１５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を５ｈｒ還流し、次に濃縮し、そして冷却して白色の沈殿物を生成せしめた。沈殿物をＥｔＯＡｃおよび水で洗浄して化合物６（０．２３ｇ、６７％）をラセミ化合物として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）。

実施例１の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

（Ｓ）−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］｝−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（Ｃｐｄ１３）
（Ｒ）−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］｝−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（Ｃｐｄ１４）

ラセミ化合物［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸化合物６（２５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_３ＯＨ ８５／１５で溶出する）で２つの鏡像異性体化合物１３（１１０ｍｇ、８６．３％）および化合物１４（１１０ｍｇ、８６．３％）に分離した。

化合物１３：ＭＳ ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋、５４８（Ｍ＋Ｎａ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）。

化合物１４：ＭＳ ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋、５４８（Ｍ＋Ｎａ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）。

［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸メチルエステル（Ｃｐｄ８７）

実施例１の方法およびピペリジン−４−イル−酢酸メチルエステルをピペリジン−４−イル−酢酸エチルエステル化合物１ｆの代わりに用いてブロモ−｛１−［（２Ｅ）３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸メチルエステル化合物３ａを生成せしめた。

３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｆ（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）中の化合物３ａ（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を４８ｈｒ還流し、そして次に真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨＣｌ_３）にかけて化合物８７（１．５ｇ、５６％）を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）。

実施例３の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド（Ｃｐｄ１０７）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のブロモ−｛１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸化合物１ｅ（０．３８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ_２（１ｍＬ）を加えた。得られる反応混合物を３ｈｒ還流し、真空中で濃縮して酸塩化物中間体（０．３９ｇ、９８．９％）を生成せしめた。アセトン（１０ｍＬ）中の中間体（０．３９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化アンモニウム（３９ｍＬ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で２ｈｒ攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に濾過し、そして濃縮して２−ブロモ−２−｛１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド化合物４ａ（０．３８ｇ、９４％）を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物４ａ（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｆ（１３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４ｈｒ還流し、そして次に真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（７０％ＣＨ_３ＣＯ_２Ｅｔ／ヘキサン）を用いて残留物を精製して化合物１０７（８ｍｇ、２５％）を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：７．３８−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９２−７．１０（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３，４０（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２，３９（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．４９（ｍ、２Ｈ）。

実施例４の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（Ｃｐｄ１０２）

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−メトキシカルボニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物５ａ（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）に加え、そして反応混合物を−７８℃で３ｈｒ攪拌した。ＴＭＳＣｌ（０．８９ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を−７８℃で１ｈｒ攪拌し、次にＢｒ_２（０．２４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で２ｈｒ攪拌し、次に０℃まで温めておき、そしてさらに３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、次にＨ_２Ｏで洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に乾燥剤を濾過し、そして溶媒を真空中で除いて黄色の固体を生成せしめた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４−（ブロモ−メトキシカルボニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物５ｂを淡黄色の油（１．０ｇ、７７％）として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ
３５８（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．１５（ｂｒ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）。

水性ＬｉＯＨ溶液（７ｍＬのＨ_２Ｏ中０．６２４ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２１ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の化合物５ｂ（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除いて白色の固体を生成せしめ、それを１ＮのＨＣｌで酸性化した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を真空中で除き、４−（ブロモ−カルボキシ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物５ｃ（０．６６３ｇ、６６％）を白色の固体として生成せしめた。生成物（ＮＭＲにより＞９０％の純度）をさらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３４４；３４６（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．０−４．２（ｍ、３Ｈ）、２．６−２．８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．９−２．１（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２−１．３（ｍ、２Ｈ）。

ＣＨ_３ＣＮ中の化合物５ｃ（０．３３５ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｆ（０．２０８ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を５ｈｒ還流した。溶媒を真空中で除いて黄色の固体を生成せしめた。生成物を最小量のメタノールで洗浄して残存する出発材料を除いて４−｛カルボキシ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１
−イル］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物５ｄ（２７％、０．４５９ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中２．０ＭのＨＣｌをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の化合物５ｄ（０．１２５ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除いて黄褐色の固体生成物を生成せしめた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピペリジン−４−イル−酢酸化合物５ｅ（０．１０８ｇ、１００％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２中の化合物５ｅ（２８．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に１−フルオロ−４−イソシアナト−２−メチル−ベンゼン化合物５ｆ（１０．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。溶媒を真空中で除き、黄色がかった白色の固体を残した。固体をＨ_２Ｏで洗浄し、それをデカンテーションし、そして次に５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、それをデカンテーションして化合物１０２（７６％、０．０２６ｇ）を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６０−３．０５（ｍ、８Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）。

実施例５の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

［１−（３，５−ジクロロ−フェニルチオカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（Ｃｐｄ４５）

ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピペリジン−４−イル−酢酸化合物６ａ（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＦＡ塩およびＥｔ_３Ｎ（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液を３，５−ジクロロ−フェニルイソチオシアネート化合物６ｂ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理した。混合物を１６ｈｒ攪拌し、そして次にＭｅＣＮで希釈し、黄褐色の沈殿物の形成をもたらした。沈殿物を濾過により集め、ＭｅＣＮで洗浄し、そして乾燥させて化合物４５（３０ｍｇ、７３％）を黄褐色の固体として生成せしめた。ＭＳ：ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１０．７６（１Ｈ、ｓ）、９．４１（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｍ）、２．９３（３Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．３６（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ、ｍ）、１．９５（３Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．２６（２Ｈ、ｍ）。

実施例６の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

｛１−［（３，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−イミノ−メチル］−ピペリジン−４−イル｝−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（Ｃｐｄ５１）

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のピラゾール−１−カルボキサミジン化合物７ａ（１４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３４８μＬ、２．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次に３，５−ジフルオロ−ベンゾイル−クロリド化合物７ｂ（１２６μＬ、１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を攪拌しながら加えた。４８ｈｒ後に、混合物をＥｔＯＡｃおよび希薄ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ込んだ。水層を取り除き、有機層をブラインで２回洗浄し、次に無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。固体を濾過により取り除き、そして濾液を蒸発させて黄色がかった白色の固体を生成せしめた。粗生成物を最小量の３：２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中で加熱し、そして次に室温まで冷却した。沈殿物が形成し、そして濾過により集めて３，５−ジフルオロ−Ｎ−（イミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−ベンズアミド化合物７ｃ（１０５ｍｇ、４２％）を白色の固体として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピペリジン−４−イル−酢酸化合物６ａ（３４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＦＡ塩およびＤＢＵ（２６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の溶液を化合物７ｃ（１９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で処理し、そして２４ｈｒ攪拌した。次に、反応物をＭｅＣＮで希釈し、黄褐色の沈殿物の形成をもたらした。沈殿物を濾過により集め、ＭｅＣＮで洗浄し、そして乾燥させて化合物５１（２８ｍｇ、５５％）のＤＢＵ塩を黄褐色の固体として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）^＋；５４６（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１０．７６（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０１−７．０５（２Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．２４（２Ｈ、ｍ）、２．９４−２．８０（３Ｈ、ｍ）、２．７７−２．５９（５Ｈ、ｍ）、２．４９（隠れた（ｏｂｓｃｕｒｅｄ））−２．４０（１Ｈ、ｍ）、１．９９−１．８２（６Ｈ、ｍ）、１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．７０−１．４８（８Ｈ、ｍ）、１．
０８（２Ｈ、ｍ）。

実施例７の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

［４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（Ｃｐｄ２１）

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物８ａ（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液をＮａＨ（１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で処理し、そして３０分間攪拌した。無水酢酸（３３μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、そして反応混合物を３ｈｒ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして水層を捨てた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に濾過し、そして濾液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による粗残留物の精製により４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物８ｂ（９８ｍｇ、８９％）を油として生成せしめた。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中の化合物８ｂ（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃に冷却し、そして攪拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。４ｈｒ攪拌した後に、反応混合物を室温まで温めておき、揮発性物質を除いて４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン化合物８ｃのＴＦＡ塩を油として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１の方法を用いて、化合物８ｃを化合物１ｆの代わりに使用し、そして進めて化合物２１を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２Ｅ）−１−（４−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−３−（３，４，５−トリルオロ−フェニル）−プロペノン（Ｃｐｄ１１２）

４−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物９ａ（１２．４ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、８２ｍＬ、８２．３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を攪拌しながら滴下して加えた。４５分後に、ＴＭＳＣｌ（１０．４ｍＬ、８２．３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）をリチウムエノラートに加え、そして得られる溶液を−７８℃で１ｈｒ攪拌した。次に臭素（２．３ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、そして反応物を−７８℃で２ｈｒ攪拌した。次に、混合物を３０分にわたって室温まで温め、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。水層を除き、そしてＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて濃橙色の油を生成せしめ、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４：１〜１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して４−（ブロモ−エトキシカルボニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物９ｂ（１２．３ｇ、８２％）を淡黄色の油として生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：４．０６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．９６（２Ｈ、ブロードなｍ）；３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；２．５３（２Ｈ、ｍ）；１．８６（２Ｈ、ｍ）；１．４７（１Ｈ、ｍ）；１．２８（９Ｈ、ｓ）；１．１３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．１４−０．９６（２Ｈ、ｍ）。

化合物９ｂ（７．２５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｆ（４．１４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．８ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＭｅＣＮ（６０ｍＬ）に加え、そして得られる溶液を還流で４８ｈｒ加熱した。次に、反応物を室温に冷却して溶液から未反応の化合物１ｆを沈殿させた。沈殿物を濾過により取り除き、そして濾液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（３：２：１〜３：１．５：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により４−｛エトキシカルボニル−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物９ｃ（４．７３ｇ、４９％）を淡い（ｐａｌｅ）泡として生成せしめた。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋、４９２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

化合物９ｃ（６４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（２．０６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の１Ｍ溶液を化合物９ｃの溶液に滴下して加えた。混合物を１．５ｈｒ攪拌し、追加のＬｉＡｌＨ_４溶液（０．５ｍＬ）を加え、そして反応混合物をさらに１ｈｒ攪拌した。水（０．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の順次添加により反応物をクエンチした。混合物を３０分間攪拌して沈殿物を形成した。セライトのパッドを通した濾過により沈殿物を除いた。次にパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして得られる濾液をブラインで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させて４−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物９ｄ（４９２ｍｇ、８３％）を白色の泡として生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物９ｄ（２７３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を攪拌しながら滴下して加え、そして反応物を室温までゆっくりと温めておいた。３ｈｒ後に、揮発性物質を真空中で除いて２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イル−エタノール化合物９ｅのビス−トリフルオロ酢酸塩を橙色の油として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物９ｅ（８０５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロ−シンナモイルクロリド化合物１ａ（３２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液をゆっくりと加えた。一晩攪拌した後に、反応物を室温まで温めておき、揮発性物質を真空中で除き、そして得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過して固体を除いた。濾液を蒸発させ、そして得られる残留物をＰＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中８％のＭｅＯＨ）を用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物バンドの単離の後にＣＨ_２Ｃｌ_２中１０〜１５％のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除き、そして残留物をメタノールで研和して化合物１１２（１５４ｍｇ、２１％）を白色の固体として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；５３４（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１０．７４（１Ｈ、ｓ）、７．８１（
２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０９−７．０１（２Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ブロードなｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．３５−４．２７（２Ｈ、ｍ）、３．７０−３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．６２−３，５４（１Ｈ、ｍ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、２．９４−２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．７７−２．５９（３Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｔ（部分的に隠された）、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．９６−１．７４（４Ｈ、ｍ）、１．７０−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．２５−０．９９（２Ｈ、ｍ）。

実施例９の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

４−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボチオ酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｃｐｄ１２０）

２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イル−エタノール、ビス−トリフルオロ酢酸塩化合物９ｅ（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をアセトニト
リル（１ｍＬ）に溶解した。３−トリフルオロメチル−フェニルイソチオシアネート化合物１０ａ（１７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で１回洗浄し、そしてブラインで２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。固体を濾過により除き、そして濾液を蒸発させて油を生成せしめ、ＰＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中８％のＭｅＯＨ）を用いてそれをクロマトグラフィーにかけた。生成物バンドの単離の後にＣＨ_２Ｃｌ_２中１０〜１５％のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除いて化合物１２０（３５ｍｇ、６０％）を黄色の固体として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

３，４−ジクロロ−Ｎ−［（４−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−イミノ−メチル］−ベンズアミド（Ｃｐｄ１２８）

２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イル−エタノール、ビス−トリフルオロ酢酸塩化合物９ｅ（５６ｍｇ、０．１０
ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＢＵ（４９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。３，４−ジクロロ−Ｎ−（イミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−ベンズアミド化合物１１ａ（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除き、そして得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で、そして２回ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過して固体を除いた。濾液を蒸発させ、そして得られる残留物をＰＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中８％のＭｅＯＨ）を用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物バンドの単離の後にＣＨ_２Ｃｌ_２中１０〜１５％のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除いて化合物１２８を油として生成せしめた。

油をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そしてジオキサン中４ＮのＨＣｌを加えて沈殿物を形成し、それを濾過により集め、そしてジクロロメタンで洗浄して化合物１２８（２８ｍｇ、４８％）の塩酸塩を白色の固体として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−｛２−ジメチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（Ｃｐｄ１３０）

４−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物９ｄ（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（１８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下して加え、そして反応混合物を１．５ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびジメチルアミン塩酸塩（４３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、そして混合物を１６ｈｒ攪拌した。揮発性物質を真空中で除き、そして得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した後に、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を蒸発させて粗油を生成せしめ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％の２Ｎメタノール性アンモニア）により精製して４−｛２−ジメチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１２ａ（５９ｍｇ、６２％）を油として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１２ａ（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を攪拌しながら滴下して加え、そして反応物を３ｈｒにわたって室温まで温めておいた。揮発性物質を真空中で除き、そして得られる残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、そして溶液を０℃に冷却した。３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイルクロリド化合物１２ｂ（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、そして混合物を４８ｈｒ攪拌した。反応混合物を室温まで温めておき、溶媒を真空中で除き、そして得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で、そして２回ブラインで洗浄し、次に有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を蒸発させて粗油を生成せしめ、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０〜１５％の２Ｎメタノール性アンモニア）により精製して化合物１３０（３０ｍｇ、４４％）を青白い泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．２、８．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、８．２、８．２）、７．０４−６．９４（３Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｍ）、４．６９（１Ｈ、ブロードなｓ）、４．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ、ｍ）、２．８７−２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．４３（２Ｈ、ｍ）、２．４３−２，３２（１Ｈ、ｍ）、２．２３（６Ｈ、ｓ）、２．２７−２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．１２−１．９４（３Ｈ、ｍ）、１．９３−１．８２（１Ｈ、ｍ）、１．８０−１．５８（３Ｈ、ｍ）、１．４７−１．２３（２Ｈ、ｍ）。

Ｎ−｛２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ−メタンスルホニル−メタンスルホンアミド（Ｃｐｄ１３４）

４−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物９ｄ（８６９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（８５４μＬ、６．０９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（１７２μＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下して加え、そして混合物を２ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして残留物をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（３３０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、そして反応混合物を室温で１６ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次に有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を蒸発させて粗油を生成せしめ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１．５：１〜３：１：１．５ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して４−｛２−アジド−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１３ａ（５６０ｍｇ、６１％）を青白い泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ボトル中の無水エタノール（２０ｍＬ）中の化合物１３ａ（５６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を窒素で１０分間パージした。Ｐｄ−Ｃ（炭素上パラジウム）（重量で１０％、２６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、そしてボトルを水素で６０ｐｓｉまで加圧した。圧力を解除し、そしてボトルに再び水素を６０ｐｓｉまで補充した。加圧および解除をもう２回繰り返し、次に、ボトルを６０ｐｓｉのＨ_２で室温で４ｈｒ振盪した。水素圧力の解除後に、溶液を窒素でパージし、そしてセライトを通して濾過した。真空中での溶媒の蒸発により４−｛２−アミノ−１−［４−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１３ｂ（５１０ｍｇ、９６％）を青白い泡として生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１３ｂ（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（５３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を４８ｈｒ攪拌し、次に揮発性物質を真空中で除き、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に供して４−｛１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（ジメタンスルホニル）−アミノ−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１３ｃ（８１ｍｇ、７３％）を黄色の泡として生成せしめた。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ａｐｐ ｄｔ、Ｊ＝０．９、７．８、７．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ａｐｐ ｄｔ、Ｊ＝０．９、７．８、７．８Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．２５−４．０７（１Ｈ、ブロードなｍ）、４．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．４、１１．１Ｈｚ）、３．４６（６Ｈ、ｓ）、３．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ、ａｐｐ
ｔ、Ｊ＝１１．７）、２．９２−２．７８（３Ｈ、ｍ）、２．７８−２．５９（２Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、２．１９−２．０４（２Ｈ、ａｐｐ ｔ）、１．９９−１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．５０（５Ｈ、ｍ）、１．５１−１．３７（１Ｈ、ｍ（９Ｈシングレットにより隠された））、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．３５−１．１７（２Ｈ、ｍ）。

化合物１３ｃ（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を攪拌しながら滴下して加え、そして反応物を３ｈｒにわたって室温まで温めておいた。揮発性物質を真空中で除いて油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応において使用した。脱保護した化合物１３ｃ（４１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解した。溶液にＥｔ_３Ｎ（２７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、続いて３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイルクロリド化合物１２ｂ（１７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。一晩攪拌した後に、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に濾過し、そして濾液を蒸発させて粗油を生成せしめ、それをＰＴＬＣ（３：２．５：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物バンドの単離の後に３：２ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を真空中で除いて化合物１３４（２１ｍｇ）を青白い泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ６４９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．００（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、７．１、１．１Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８、１．１Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、１５．２Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｍ）、４．７６（１Ｈ、ブロードなｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．２０−４．１０（１Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．９、１０．９Ｈｚ）、３．４５（６Ｈ、ｓ）、３．２５−３．０８（２Ｈ、ｍ）、３．０４−２．７８（４Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．１１（３Ｈ、ｍ）、１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．６１（３Ｈ、ｍ）、１．５５（１Ｈ、ｍ）、１．３５（１Ｈ、ｍ）。

４−｛２−アセトキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃｐｄ２３４）

ＴＥＡ（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５．０ｍＬ）中の４−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物９ｄ（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をｒ．ｔ．で２ｈｒ攪拌し、次に反応物を水でクエンチした。有機層を０．５ＮのＨＣｌ（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。塩化メチレンを蒸発させて化合物２３４（０．４７ｇ、９９％）を白色の固体として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

酢酸２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（Ｃｐｄ２３６）

塩化メチレン（７．０ｍＬ）中の化合物２３４（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を２ｈｒ攪拌し、そして次に真空中で濃縮した。得られる残留物を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１ｇ）に溶解し、そして３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイルクロリド化合物１ａ（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。粗生成物を調製し、次にクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して化合物２３６（０．０８ｇ、６８％）を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

（２Ｅ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペノン（Ｃｐｄ２４９）
炭酸２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルエステルメチルエステル（Ｃｐｄ２５０）

実施例９の方法および３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｆの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジンを用いて化合物２４９を製造した。ＭＳ
ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＮａＨ（５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物２４９（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２４ｈｒ還流し、次に真空中で０．５ｈｒ濃縮した。得られる残留物を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）によって精製して化合物２５０（１５ｍｇ、３３％）を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−｛２−メトキシ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（Ｃｐｄ２５５）

実施例９の方法および３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｆの代わりに４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジンを用いて、４−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１７ａを製造した。

化合物１７ａ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を窒素下でＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中５０％、２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をｒ．ｔ．で加え、そして得られる懸濁液を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（２９μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、そして溶液を１６ｈｒ攪拌した。追加量の水素化ナトリウム（２２ｍｇ、１．３ｅｑ）、続いて追加のヨウ化メチル（２９μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、そして混合物を１ｈｒ攪拌した。最終分の水素化ナトリウム（２２ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、そして懸濁液を１ｈｒ攪拌した。反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を除き、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を希薄ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して４−｛２−メトキシ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１７ｂ（４７ｍｇ、３０％）を粘性のある油として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１７ｂ（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（５００μＬ）で滴下して処理した。混合物を２ｈｒ攪拌し、そして溶媒を蒸発させて粗残留物を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そして３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸化合物１７ｃ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｅｔ_３Ｎ（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物をｒ．ｔ．までゆっくりと温めておき、そして３日間攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成せしめ、それをＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を除き、次にブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を濾過し、次に濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１：１〜１：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して化合物２５５（４１ｍｇ、８２％）を青白い泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２Ｅ）−１−｛４−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン（Ｃｐｄ１８９）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４９３μＬ、６．９５ｍｍｏｌ、４．４ｅｑ）の溶液を−７８℃に冷却した。塩化オキサリル（２７６μＬ、３．１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下して加え、そして混合物を２５分間攪拌した。

実施例９の方法および３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｆの代わりにピペリジン−４−オールを使用して４−［エトキシカルボニル−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１８ａを製造した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の化合物１８ａ（５８６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を−７８℃でＤＭＳＯ中の塩化オキサリルの溶液に滴下して加えた。混合物を２０分間攪拌し、そしてＥｔ_３Ｎ（１．３ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を滴下して加えた。混合物を室温まで温め、そして次にＣＨ_２Ｃｌ_２とブラインとの間で分配した。有機層を除き、そして２．５ＮのＮａＯＨで水層をより塩基性にし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させて粗残留物を生成せしめ、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜２：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して４−［エトキシカルボニル−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１８ｂ（５０３ｍｇ、８６％）を結晶性固体として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）^＋。

ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルマグネシウムブロミド化合物１８ｃ（１：１のトルエン：ＴＨＦ中１Ｍ、１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃でＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物１８ｂ（３７８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の攪拌溶液に滴下して加えた。１ｈｒ後に、追加の化合物１８ｃ（６００μＬ）を加え、そして混
合物をもう３０分間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を除き、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させて粗生成物を生成せしめ、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜５０：５０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して４−［（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシカルボニル−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１８ｄ（３３５ｍｇ、６６％）を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の化合物１８ｄ（１６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃に冷却し、そしてＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍ、５００μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理した。混合物を２ｈｒ攪拌し、その期間中に氷浴は融解し、そして反応物を水（２２μＬ）、１５％ＮａＯＨ（２２μＬ）および水（６６μＬ）で順次クエンチした。クエンチした反応混合物を３０分間攪拌し、次に固体をセライトを通した濾過により除き、そしてその後ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させ、そして粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％〜１０％の２Ｍ ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）によって精製して４−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１８ｅ（７２ｍｇ、４９％）を油として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の化合物１８ｅ（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次に蒸発させて２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−ピペリジン−４−イル−エタノール化合物１８ｆ（８９ｍｇ、定量的（ｑｕａｎｔ））のビス−トリフルオロ酢酸塩を黄色の油として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１８ｆ（８９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして水酸化パラジウム（炭素上２０％、水で５０％ｗ／ｗ、４０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を入れた。混合物を窒素および水素で順次パージし、次に水素（５０ｐｓｉ）下で４ｈｒ振盪した。窒素でパージした後に、セライトを通して混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させて粘性のある油を生成せしめた。粗生成物（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の一部をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリル酸化合物１８ｇ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、続いてＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｅｔ_３Ｎ（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）およびＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６ｈｒ攪拌し、次に溶媒を蒸発させた。得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を除き、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再び抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させた。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中４％〜１２％の２Ｍ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ）によって精製して化合物１８９（２４ｍｇ、５８％）を黄褐色の泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（Ｃｐｄ１９２）

４−［エトキシカルボニル−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１８ｂ（５０３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１０．５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を化合物１８ｂ溶液に滴下して加え、そして−７８℃で２０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド（５３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を攪拌しながら滴下して加えた。得られる混合物を０℃まで温め、そして０℃で３ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして得られる残留物を中性アルミナ（３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにより精製して４−［エトキシカルボニル−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１９ａ（４３２ｍｇ、６３％）を粘性のある油として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

ＤＭＥ（３．３ｍＬ）中の化合物１９ａ（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および４−フルオロ−フェニルボロン酸（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（０．６８ｍＬ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を入れた。混合物を２．５ｈｒ加熱して還流し、次に冷却し、そしてＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層を除き、そして水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、次にシリカゲルクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して４−｛エトキシカルボニル−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１９ｂ（７９ｍｇ、５２％）を粘性のある油として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の化合物１９ｂ（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液をＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍ、２７０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理し、そして２ｈｒ攪拌し、次に水（１３μＬ）、１５％ＮａＯＨ（１３μＬ）および水（３９μＬ）を順次加えた。反応混合物を１ｈｒ攪拌し、次にクエンチした反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて４−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１９ｃ（６５ｍｇ、８９％）を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の化合物１９ｃ（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を３ｈｒ攪拌し、次に溶媒を真空中で除いて２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イル−エタノール化合物１９ｄ（８８ｍｇ、定量的）のビス−トリフルオロ酢酸塩を粘性のある油として生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１９ｄ（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および水酸化パラジウム（４０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１８ｅｑ）の溶液に窒素および水素を順次パージし、次に水素（５０ｐｓｉ）下で１６ｈｒ振盪した。窒素パージの後に、反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を蒸発させて２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イル−エタノール化合物１９ｅのビス−トリフルオロ酢酸塩を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。化合物１９ｅ（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の一部をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸化合物１７ｃ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、続いてＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｅｔ_３Ｎ（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）およびＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で７２ｈｒ攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成せしめ、それをＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を除き、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再び抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ
、次に濾過し、そして蒸発させた。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中４％〜１２％の２Ｍ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ）により精製して化合物１９２（１１ｍｇ、２９％）を黄褐色の泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−｛４−［２−ヒドロキシ−１−（４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロペノン（化合物１９４）

−７８℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のチアゾール（４３μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．０５Ｍ、６９５ｍＬ、１．７ｅｑ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を２０分間攪拌した。新たに粉末にした塩化亜鉛（２４６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、４．２ｅｑ）を加え、そして混合物を攪拌しながら室温まで温めた。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−［エトキシカルボニル−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メチル］−ピペリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１９ａ（２１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を溶液に加えた。混合物を還流で１ｈｒ加熱し、次に冷却し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を除き、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させた。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：２〜２：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して４−［エトキシカルボニル−（４−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２０ａ（１７４ｍｇ、９３％）を黄色の泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２０ａ（１６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃に冷却し、そして攪拌しながらＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍ、５７０μＬ、１．５ｅｑ）で処理した。混合物を１ｈｒ攪拌し、次に室温まで温め、そしてさらに１ｈｒ攪拌した。反応物を水（３０μＬ）、１５％ＮａＯＨ（３０μＬ）および水（９０μＬ）で順次クエンチした。クエンチした反応混合物を３０分間攪拌し、次にセライトパッドを通して濾過し、そしてパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させ、そして得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中４％〜１２％の２Ｍ ＭｅＯＨ・ＮＨ_３）によって精製して粗生成物の分離できない混合物を生成せしめた。生成物混合物をＭｅＯＨおよびＰｄ（ＯＨ）_２（３５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ）に溶解し、そして窒素でパージした。混合物を通して水素を泡立て、そして混合物を水素下で３ｈｒ攪拌した。混合物を窒素でパージし、次にセライトを通して濾過し、そして蒸発させて（２段階において）４−［２−ヒドロキシ−１−（４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２０ｂ（８２ｍｇ、５５％）を青白い泡として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物２０ｂ（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そして攪拌しながら０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下して加え、そして室温まで温めながら混合物を３ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除いて粗残留物を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。残留物（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の一部をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸化合物１７ｂ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、続いてＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｅｔ_３Ｎ（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）およびＥＤＣＩ（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６ｈｒ攪拌し、次に溶媒を蒸発させた。得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を除き、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再び抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させた。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％〜１０％の２Ｍ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ）によって精製して化合物１９４（１１ｍｇ、３４％）を黄褐色の泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ
４６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（化合物２０３）

実施例２０の方法ならびにチアゾール−２−イルおよび塩化亜鉛の代わりに２−メトキシ−フェニルおよびヨウ化亜鉛を使用して４−｛エトキシカルボニル−［４−（２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２１ａを製造した。

メタノール（３ｍＬ）中の化合物２１ａ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および水酸化パラジウム（炭素上２０％、５０ｗｔ．％Ｈ_２Ｏ、７０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１１ｅｑ）の溶液を窒素および水素で順次パージし、次に水素（５０ｐｓｉ）下で加圧し、混合物を２４ｈｒ振盪した。窒素でパージした後に、セライトを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。得られる残留物をシリカのプラグを通して濾過して（３：２：１〜３：１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）４−｛エトキシカルボニル−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２１ｂ（５８ｍｇ、２９％）を粘性のある油として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２１ｂ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃に冷却し、そして攪拌しながらＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍ、１９０μＬ、１．５ｅ
ｑ）で処理した。１ｈｒ後に、混合物を室温まで温め、そしてさらに１ｈｒ攪拌した。反応物を水（９μＬ）、１５％ＮａＯＨ（９μＬ）および水（２７μＬ）で順次クエンチした。混合物を３０分間攪拌し、次にセライトパッドを通して濾過し、そしてパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させ、そしてメタノール（２ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液を攪拌しながら滴下して加えた。混合物を３ｈｒ攪拌し、次に溶媒を真空中で除き、そして残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸化合物１７ｃ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｅｔ_３Ｎ（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成せしめ、それをＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を除き、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再び抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させた。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％〜１０％の２Ｍ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ）により精製して化合物２０３（１２ｍｇ、２３％）を青白い泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

Ｎ−｛２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド（Ｃｐｄ２１４）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の４−｛２−アミノ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１３ｂ（４３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を無水酢酸（５７２μＬ、６．０６ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を滴下して加えて処理し、続いてＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、揮発性物質を真空中で除き、そして得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後に、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％〜１０％の２Ｍ ＭｅＯＨ・ＮＨ_３）に供して４−｛２−アセチルアミノ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２２ａ（３８５ｍｇ、８１％）を白色の泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の化合物２２ａ（３５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、そして反応混合物を室温で４ｈｒ攪拌した。混合物を蒸発乾固させてＮ−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イル−エチル｝−アセトアミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩化合物２２ｂ（４４２ｍｇ、９９％）を暗色の（ｄａｒｋ）油として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物２２ｂ（６６ｍｇ、０
．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸化合物１７ｃ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液をトリエチルアミン（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で処理し、そして反応物を室温で１６ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を除き、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて粗残留物を生成せしめ、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２ＭのＭｅＯＨ・ＮＨ_３の２％〜１０％の勾配）によって精製して化合物２１４（２９ｍｇ、４９％）を黄褐色の泡として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

［４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（Ｃｐｄ１５０）

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール化合物２３ａ（２．４２ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、９．６ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を攪拌しながら滴下して加えた。混合物を２０分間攪拌し、そして４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物２３ｂ（１．８７ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、そして混合物をさらに２０分間攪拌した。溶液を１．５ｈｒ攪拌しながら室温まで温めた。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして水層を除いた。ＥｔＯＡｃでの水層の抽出の後に有機層を合わせ、そしてブラインで２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に濾過した。濾液を蒸発させ、そして粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して４−ヒドロキシ−４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物２３ｃ（２．７１ｇ、７４％）を透明な油として生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：７．３９−７．２８（５Ｈ、ｍ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６、２．６Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、１．７Ｈｚ）、６．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、１．５Ｈｚ）、５．１４（２Ｈ、ｓ）、３．８４（２Ｈ、ブロードなｓ）、３，４６（２Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．０４−１．８１（４Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｍ）、１．０８（１８Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

トルエン（３６ｍＬ）中の化合物２３ｃ（５５７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液をＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）で処理し、そして室温で３０分間攪拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、そして水層を捨てた。有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を蒸発させて褐色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。油（０．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＢＡＦ・Ｈ_２Ｏ（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を捨て、そして有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を蒸発させて黄褐色の油を生成せしめ、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル化合物２３ｄ（１５０ｍｇ、８７％）を２段階において油として生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：７．３８−７．２６（５Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．７Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４、２．８Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ、ｓ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、２．４０（２Ｈ、ｓ）。

ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中の化合物２３ｄ（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（炭素上２０ｗｔ．％、４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）の溶液を窒素（１０分）および水素で順次パージし、次に水素（６０ｐｓｉ）で加圧し、そして１６ｈｒ振盪した。圧力を解除し、そして溶液を窒素でパージし、次にセライトを通して濾過、そして蒸発させて４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピペリジン化合物２３ｄ（３２ｍｇ、９４％）を白色の固体として生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３Ｏ
Ｄ、４００ＭＨｚ）δ：６．６３（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、５．９９（１Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）。

実施例１の方法およびブロモ−｛１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸化合物１ｅの代わりに化合物２３ｄを用いて化合物１５０を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２Ｅ）−１−｛４−［１−（４−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン（Ｃｐｄ２４８）

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［エトキシカルボニル−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１９ａ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（ビス−ピナコラト−ジボロンとも呼ばれる）化合物２４ａ（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、酢酸カリウム（１１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）の溶液を８０℃で４ｈｒ加熱した。反応混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層を除き、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させて粗残留物を生成せしめ、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３：１〜２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して４−｛エトキシカルボニル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２４ａ（１３７ｍｇ、７２％）を粘性のある油として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オン化合物２４ｃ（１２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を−７８℃に冷却し、そしてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下して加えて処理した。混合物を３０分間攪拌し、次にＮ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド（３６１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、そして反応物を０℃まで温めた。次に、混合物を０℃で１ｈｒ攪拌し、次に蒸発乾固させた。得られる粗残留物を中性アルミナクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製してトリフルオロ−メタンスルホン酸フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルエステル化合物２４ｄを生成せしめ、それを次の段階においてすぐに使用した。

２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４ｍＬ）中の化合物２４ｂ（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２４ｄ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）の溶液ならびに１，４−ジオキサン（２ｍＬ）をマイクロ波反応溶液に加えた。溶液をマイクロ波照射（２５０Ｗ ｐＭａｘ、１１０℃、４．５分傾斜（ｒａｍｐ）、５分保持）に供し、そして次に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、そして有機層を除いた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させた。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に供して４−［エトキシカルボニル−（４−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２４ｅ（５１ｍｇ、５４％）を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２４ｅ（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および炭素上１０％パラジウム（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．４３ｅｑ）の溶液を窒素および水素で順次パージし、そして水素のバルーン雰囲気（ｂａｌｌｏｏｎ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）下で１６ｈｒ攪拌した。反応混合物を窒素でパージし、セライトを通して濾過し、次に蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１：１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に供して４−［エトキシカルボニル−（４−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２４ｆ（１４ｍｇ、２７％）を油として生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物２４ｆ（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、そして０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０４５ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を攪拌しながら滴下して加え、続いて追加の水素化アルミニウムリチウム溶液（０．０７５ｍＬ）を２ｈの期間にわたって加えた。反応物を水（５μＬ）、１５％ＮａＯＨ（５μＬ）および水（１５μＬ）の順次添加によりクエンチした。溶液を１ｈｒ攪拌し、次にセライトを通して濾過し、そして固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて４−［１−（４−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２４ｇ（１３ｍｇ、定量的）を透明なフィルムとして生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の化合物２４ｇ（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を０℃で１ｈｒ、次に室温で２ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、ＨＯＢｔ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリル酸化合物１８ｇ（６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、そして反応物を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、そして反応混合物を１６ｈｒ攪拌し、室温までゆっくりと温めた。溶媒を真空中で除き、次に得られる残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で分配した。有機層を除き、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させて粗残留物を生成せしめ、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して化合物２４８（７ｍｇ、４５％）を青白い泡として生成せしめた。

（２Ｅ）−１−（４−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン（Ｃｐｄ１８７）
（２Ｅ）−１−（４−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン（Ｃｐｄ１８８）

ラセミ化合物の４−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物９ｄ（２２０ｍｇ）を鏡像異性的に分離してＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（移動相：エタノール中１５％のヘプタン）を用いてキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって４−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２５ａ（６０ｍｇ、５５％）および４−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２５ｂ（６０ｍｇ、５５％）を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋（各鏡像異性体について）．

実施例９の方法および化合物９ｄの代わりに化合物２５ａを用いて化合物１８７を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９の方法および化合物９ｄの代わりに化合物２５ｂを用いて化合物１８８を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２５の方法（移動相をエタノール中１５％のヘプタンからヘプタン中１５％のエタノールに変えることを除いて）ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

［４−（ベンジルカルバモイル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（Ｃｐｄ１４８）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のベンジルアミン（６５５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２６ａ（４８７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液をＥＤＣＩ（４２２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で処理した。混合物を１６ｈｒ攪拌し、次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ込み、そして１ＮのＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発させて４−（ベンジルカルバモイル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２６ｂ（４５５ｍｇ、６９％）を白色の固体として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中の化合物２６ｂ（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下して加え、そして反応混合物を４ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除いてＮ−ベンジル−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩化合物２６ｃ（９６ｍｇ、９９％）を透明な油として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。

実施例１の方法および３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイルクロリド化合物１ａの代わりに３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイルクロリド化合物１２ｂを用いてブロモ−｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸化合物２６ｄを製造した。

実施例１の方法、ブロモ−｛１−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸化合物１ｅの代わりに化合物２６ｃおよび３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｆの代わりに化合物２６ｃを用いて化合物１４８を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２６の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

（２Ｅ）−１−（４−｛２−クロロ−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン（Ｃｐｄ２４７）

Ｅｔ_３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２７ａ（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２ｈｒ攪拌し、次に真空中で０．５ｈｒ濃縮した。得られる残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで分取ＴＬＣによって精製して化合物２４７（７ｍｇ、３２％）を生成せしめた。ＭＳ ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２７の方法ならびに既知の適切な試薬および出発材料を用いて、本発明の以下の化合物を製造した：

生物活性
本発明の化合物を様々な代表的生物学的試験に供した。これらの試験の結果は、限定されないように本発明を説明するものとする。

ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ＴＨＰ−１細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）から入手した。ＴＨＰ−１細胞を３７℃で加湿５％ＣＯ_２大気中で１０％のウシ胎仔血清を補足したＲＰＭＩ−１６４０において培養した。細胞密度は、０．５´１０^６細胞／ｍＬの間で維持した。

ＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートにおいて各種濃度の非標識ＭＣＰ−１（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）もしくは試験化合物のいずれかの存在下で０．５ｎＭの^１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１ （Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）と３０℃で２時間インキュベーションした。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、乾燥させ、そして２０mＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０を各ウェルに加えた。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ、マイクロプレートシンチレーション＆発光カウンター（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ＆ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）において計数した。ブランク値（バッファーのみ）を全ての値から差し引き、そして薬剤処理値を賦形剤処理値と比較した。１mＭのコールドＭＣＰ−１を非特異的結合に使用した。

表１は、本発明の試験化合物について得られたＣＣＲ２へのＭＣＰ−１結合の阻害のＩＣ_５０を記載する。ＩＣ_５０値が特定の化合物について得られなかった場合、パーセント阻害は２５μＭの試験濃度で与えられる。

ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１誘導性カルシウム動員
ＴＨＰ−１細胞を８ｘ１０^５細胞／ｍＬ（１００μＬ／ウェル）の密度でポリ−Ｄリシン被覆クリアーボトム、ブラック９６ウェルプレートに平板培養した。細胞に５μＭのｆｌｕｏ−３を４５分間負荷した。ｆｌｕｏ−３を洗浄して除き、そして細胞を各種濃度の試験化合物と１５分間インキュベーションした。０．２μＭのＭＣＰ−１の添加の際のカルシウムイオン濃度の変化をＦＬＩＰＲを用いて決定し、そして賦形剤と比較した。

表２は、ＭＣＰ−１誘導性カルシウムイオン流入の阻害のＩＣ_５０値を記載する。ＩＣ_５０値が特定の化合物について得られなかった場合、パーセント阻害は２５μＭの試験濃度で与えられる。

ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１誘導性化学走性
ＭＣＰ−１誘導性化学走性を２４ウェル化学走性チャンバーにおいて実行した。ＭＣＰ−１（０．０１mｇ／ｍＬ）を下側のチャンバーに加え、そして１００mＬのＴＨＰ−１細胞（１ｘ１０^７細胞／ｍＬ）を上側のチャンバーに加えた。各種濃度の試験化合物を上側および下側のチャンバーに加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２で３時間化学走性を可能にした（ａｌｌｏｗｅｄ ｔｏ ｃｈｅｍｏｔａｘ）。下側のチャンバーに移動した細胞のアリコートを取り、そして計数し、次に賦形剤と比較した。

表３は、ＭＣＰ−１誘導性化学走性の阻害のＩＣ_５０値を記載する。ＩＣ_５０値が特定の化合物について得られなかった場合、パーセント阻害は２５μＭの試験濃度で与えられる。

コラーゲン誘導関節炎モデル
マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎モデルにおいて、ＤＢＡ１マウスを０日目にウシＩＩ型コラーゲンで免疫感作し、２１日目にリポ多糖（ＬＰＳ）を注射し（ｓｃ）、そして２０日目から３５日目まで２５、５０もしくは１００ｍｇ／ｋｇのいずれかで試験化合物を投与した（ｉｐ、ｂｉｄ）。体重をモニターし、そして臨床疾患スコアを２０日目に開始して２〜３日ごとに記録した。

試験化合物を２つの賦形剤の一方において投与した：
１）１０％のＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅ：２０％のＰＥＧ−４００：７０％の水におけるＴｗｅｅｎ−８０の１％溶液；もしくは、
２）３０％のＰＥＧ−４００：２０％のＳｏｌｕｔｏｌ：５０％のＮａＨＣＯ_３の０．１Ｎ溶液。

１００ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物６（いずれかの賦形剤中）は関節炎の発症を９０％より大きく抑制した（３５日目での臨床疾患スコア）。

化合物１３（Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ賦形剤のみ）は、それぞれ、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇの用量で関節炎の発症を２３％、５０％および７９％抑制した（３５日目での臨床疾患スコア）。組織学的分析により、これらの化合物は関節への単球およびリンパ球の浸潤を有意に抑制するが、多形核白血球による浸潤には有意に影響を及ぼさないことが示された。

アジュバント誘導関節炎モデル（０〜１４日目から投与する）
アジュバント誘導関節炎モデルにおいて、７週齢のオスのルイスラットに流動パラフィン油（５０μｌ）中の熱殺菌したマイコバクテリウム・ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）（０．５ｍｇ）の混合物を右後ろのフットパッドにおいて注射した。反対側の（注射していない）後ろ足の容積の増加は、関節炎重症度の尺度である。

体重および後ろ足容積（水銀プレチスモグラフィー容積置換により測定されるような）は、典型的に、０、３、７、１０、１２、１４および１６日目に記録される。動物に試験化合物６（ｉｐ、ｂｉｄ、１００ｍｇ／ｋｇ）を０〜１４日目から、もしくは賦形剤コントロールを投与した。抑制の陽性コントロールとして、ラットの別個の群にインドメタシン（経口的、１日に１回、３ｍｇ／ｋｇ）を１０〜１４日目から注射した。

化合物６を投与した動物は、反対側の足のわずかな腫脹および注射した足における腫脹
の４０％の減少を示した。インドメタシンは、反対側の足の腫脹を７２％、そしてアジュバントを注射した足における腫脹を３８％抑制した。

アジュバント誘導関節炎モデル（７〜１４日目からの予防的投与）
実施例３２の方法に従って、動物に試験化合物１３（ｉｐ、ｂｉｄ、１００ｍｇ／ｋｇ）を、もしくは賦形剤のみを、７〜１４日目から投与した。これらの条件下で、化合物１３は反対側の足の腫脹を９４％抑制した。

アジュバント誘導関節炎モデル（１２〜１６日目からの治療的投与）
実施例３２の方法に従って、動物に試験化合物６（ｉｐ、ｂｉｄ、１００ｍｇ／ｋｇ）を、もしくは賦形剤のみを、１２〜１６日目（反対側の足が関節炎の結果としてすでに腫れ始めた後）から投与した。この場合も同様に、インドメタシン（経口的、１日に１回、３ｍｇ／ｋｇ）を陽性コントロールとして使用した。

これらの条件下で、化合物６は反対側の足の腫脹を５１％抑制し、そして注射した足における腫脹を４０％減少した。インドメタシンは、反対側の足の腫脹を６９％抑制し、そしてアジュバントを注射した足の腫脹を４０％抑制した。

アレルギー性喘息のマウスモデル：
気道炎症および過敏反応性の関数として喘息反応への治療効果について本発明の化合物を試験するためにマウスにおけるアレルギー性喘息モデルを使用した（Ｍａｌａｖｉｙａ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２０００、２９５：９１２−９２６）。喘息患者における気道過敏反応性はアレルギー性喘息の主要な特徴であり、そして持続する気道炎症の結果として維持される。好酸球は気道炎症に関与する顕著な細胞であり、そして唾液および気管支肺胞洗浄液に多数存在する。

気道反応性は、ＢｉｏＳｙｓｔｅｍプレチスモグラフィー機器（ＢＵＸＣＯ、 Ｔｒｏｙ、ＮＹ）を用いて非侵襲的全身プレチスモグラフィーにより非拘束マウスにおいて測定した。各動物をプレチスモグラフィー機器チャンバーに個々に置き、そして胸部容積膨張もしくは収縮と呼吸中にチャンバーから除かれるかもしくは加えられる気積との間の差の尺度としてチャンバー圧力を用いた。時間に関するこの関数の微分（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）は、胸部容積膨張の割合と鼻気流との間の差に比例した擬似流動値をもたらした（Ｈａｍｅｌｍａｎｎ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１９９７、１５６：７６６−７７５）。

動物および方法：
ＢＡＬＢ／ｃメスマウス（６〜８週齢）の３つの処置群を３２日の研究において試験した：
群１：賦形剤コントロール リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で感作し、そしてＰＢＳで攻撃したマウス；
群２：陽性コントロール オボアルブミン（ＯＶＡ）で感作し、そしてＯＶＡで攻撃したマウス；および
群３：化合物１３で処置した、ＯＶＡで感作し、そしてＯＶＡで攻撃したマウス。

使用した賦形剤は、２０％のＳｏｌｕｔｏｌ、３０％のＰＥＧ４００および５０％の０．１Ｎ ＮａＨＣＯ_３の混合物であった。
０および１４日目：
群１マウスは、ＰＢＳで注射（ｉｐ）により感作し；そして
群２マウスは、２．２５ｍｇの明礬上に吸着させたＰＢＳに溶解したＯＶＡ（２０μｇ）の注射（ｉｐ）によりＯＶＡで感作した。
２８、２９および３０日目：

攻撃段階
群１マウスは、２０分間超音波噴霧によりＰＢＳで攻撃した。

群２マウスの第一のサブセットは、２０分間ＯＶＡ（５ｍｇ／ｍＬ）の超音波噴霧によりＯＶＡで攻撃した。

群２マウスの第二のサブセットもまた、２０分間ＯＶＡ（５ｍｇ／ｍＬ）の超音波噴霧によりＯＶＡで攻撃した。

処置段階
群１マウスは、ＰＢＳ攻撃の３０分前にそして６ｈｒ後に賦形剤で注射（ｉｐ）により処置した。

群２（第一のサブセット）マウスは、ＯＶＡ攻撃の３０分前にそして６ｈｒ後に賦形剤で注射（ｉｐ）により処置した。

群２（第二のサブセット）マウスは、ＯＶＡ攻撃の３０分前にそして６ｈｒ後に化合物１３（１００ｍｇ／ｋｇ）で注射（ｉｐ）により処置した。次に、第二のサブセットを処置群３と表した。

３１日目：
群１および群２（第一のサブセット）マウスに賦形剤のみを２回投与し、各群の第二の投与は第一の投与後６ｈｒで投与し；そして
群３マウスに化合物１３（１００ｍｇ／ｋｇ）を２回投与し、第二の投与は第一の投与後６ｈｒで投与した。

３２日目：
メタコリン吸入を用いて気道を介して３つの処置群を攻撃し、そして喘息反応を気道過敏反応性の関数として測定した。

ベースライン段階
３つの処置群におけるマウスの各々について５分の期間にわたるベースライン読み取りをプレチスモグラフィー機器において行い、次にベースライン読み取りを平均した。

攻撃段階
群１マウスに２分の期間にわたって増加する用量（１〜３０ｍｇ／ｍｌ）で食塩水を噴霧した。

群２（第一のサブセット）および群３マウスに２分の期間にわたって増加する用量（１〜３０ｍｇ／ｍｌ）でメタコリンを噴霧した。

攻撃後段階
マウスの各々について５分の攻撃後読み取りを行い、そして読み取りを平均した。

気道過敏反応性の減少は、以下の式：

に従って計算した。気道炎症は、３つの群からのマウスの気管支肺胞食塩水洗浄サンプル（１ｍｌ）における好酸球細胞計数により測定した。洗浄液を遠心分離し、そして上清を除いた。０．１％のＢＳＡを含有する食塩水に細胞ペレットを懸濁し、次に細胞懸濁液からサイトスピン塗沫を行い、そしてギムザで染色した。好酸球の数を計数し、そして細胞濃度を０．１×１０^６／ｍＬに調整した。

気道過敏反応性結果：
群１マウス（６６１±８０；ｎ＝４）；
群２マウス（１４２５±１２８；ｎ＝７）；および
群３マウス（１１４７±４９；ｎ＝４）。

化合物１３で処置したマウスの結果は、非処置マウスと比較して気道過敏反応性のほぼ平均３６％の減少を示す。

好酸球浸潤結果：
群１マウス（０±０ｘ１０^５／ｍＬ；ｎ＝４）；
群２マウス（０．８±０．２ｘ１０^５／ｍＬ；ｎ＝９）；および
群３マウス（０．２±０．１ｘ１０^５／ｍｌ；ｎ＝３）。

化合物１３で処置したマウスの結果は、非処置マウスと比較して気道炎症の平均７５％の減少を示す。

マウスにおけるオボアルブミン誘導アレルギー性鼻炎の抑制
ＢＡＬＢ／ｃマウスを明礬に乳化したＯＶＡのｉ．ｐ．注射により感作する（０、５、１４、２１日目）。マウスの群をＯＶＡの鼻腔内注入により各々攻撃する（２２〜３５、３８日目）。コントロール群マウスには、鼻腔内注入により等容量の賦形剤を与える。鼻症状（くしゃみおよび前足により鼻をこする出来事の数）を最後の鼻腔内注入（３８日目）後に５分の期間の間計数する。

予防的効果
試験化合物（ＰＢＳ中）を鼻腔内攻撃の１ｈｒおよび６ｈｒ前に毎日２回（２２〜３５日目）、鼻腔内攻撃の前に１日１回（３６、３７日目）、次に鼻腔内攻撃の１ｈｒおよび６ｈｒ前に（３８日目）両方の鼻腔に鼻腔内注入（１０および３０μｇ／鼻腔）により投与する。１つもしくはそれ以上の適当な抗アレルゲン薬を陽性コントロールとして用いる。

賦形剤および陽性コントロールと比較して、試験化合物は鼻症状（くしゃみ／こすること）を抑制する。

治療的効果
試験化合物の投与は、鼻炎の症状が現れる（２９日目）まで遅らせる。次に、試験化合物（ＰＢＳ中）を鼻腔内攻撃の前に１日に４回両方の鼻腔への鼻腔内注入（１０μｇ／鼻腔）により投与する（２９〜３８日目）。１つもしくはそれ以上の適当な抗アレルゲン薬を陽性コントロールとして用いる。

賦形剤および陽性コントロールと比較して、試験化合物は鼻症状（くしゃみ／こすること）を抑制する。

前述の明細書は本発明の原理を教示し、実施例は説明の目的のために提供されるが、本発明の実施には以下の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るような通常のバリエーション、適応および／もしくは改変の全てが包含されることが理解される。

Claims (44)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｘ_１は存在しないか、アルキル、カルボニル、アルキルカルバモイルもしくはアルキルカルバモイルアルキルであり、
   Ｒ_１はアリールもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルは場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子は場合により酸化されていてもよく、そしてここで、アリールおよびヘテロサイクリルは各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシ、スルホニルアルキル、アルキルカルボキシもしくはアルキルカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルキルカルボキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイルもしくはカルバモイルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく、
   Ｘ_２は存在しないかもしくはアルキルであり、
   Ｒ_２はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ（場合によりアルキル、ホルミル、アシル、スルホニルアルキルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、オキシアシル、オキシアシルアリール、オキシアクリリル、オキシアクリリルアリール（場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）、オキシカルボニルアルコキシ、アミノアシルアミノ、アミノアシルアミノアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、尿素もしくは尿素アルキル（ｕｒｅａａｌｋｙｌ）であり、
   Ｘ_３はカルボニル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アクリリル、カルボニルアルキニル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アルキルカルバモイル、チオカルバミルもしくはイミノメチルアミノカルボニルであり、ここで、Ｘ_３がカルボニルアルコキシである場合、Ｒ_３は場合により存在していてもよく、そして
   Ｒ_３は各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキルもしくはアリール（場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルである］
   の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
2. Ｘ_１が存在しないか、アルキルもしくはアルキルカルバモイルアルキルである請求項１の化合物。
3. Ｘ_１がアルキルもしくはアルキルカルバモイルアルキルである請求項１の化合物。
4. Ｘ_１が存在しない請求項１の化合物。
5. Ｒ_１がフェニルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、フェニルおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、ニトロ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシ、スルホニルアルキル、アルキルカルボキシもしくはアルキルカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルキルカルボキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイルもしくはカルバモイルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい請求項１の化合物。
6. Ｒ_１がアリールもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、アリールおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、ニトロ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシ、スルホニルアルキル、アルキルカルボキシもしくはアルキルカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルキルカルボキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、カルボキシ、アシルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい請求項１の化合物。
7. Ｒ_１がフェニルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、フェニルおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、ニトロ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシ、スルホニルアルキル、アルキルカルボキシもしくはアルキルカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルキルカルボキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、カルボキシ、アシルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい請求項１の化合物。
8. Ｒ_１がアリールもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、アリールおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシもしくはスルホニルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、カルボキシ、アシルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置
   換されていてもよい請求項１の化合物。
9. Ｒ_１がフェニルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、フェニルおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシもしくはスルホニルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、カルボキシ、アシルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい請求項１の化合物。
10. Ｘ_２が存在しない請求項１の化合物。
11. Ｘ_２がアルキルである請求項１の化合物。
12. Ｒ_２がヒドロキシ、ハロゲン、アミノ（場合によりアルキル、ホルミル、アシル、スルホニルアルキルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、オキシアシル、オキシアシルアリール、オキシアクリリル、オキシアクリリルアリール（場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）、オキシカルボニルアルコキシ、アミノアシルアミノ、アミノアシルアミノアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、尿素もしくは尿素アルキルである請求項１の化合物。
13. Ｒ_２がヒドロキシ、ハロゲン、アミノ（場合によりアルキル、ホルミル、アシル、スルホニルアルキルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、オキシアシル、オキシアクリリルアリール（場合によりハロゲンもしくはニトロの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）、オキシカルボニルアルコキシ、アミノアシルアミノ、アミノアシルアミノアルキル、カルバモイルもしくは尿素アルキルである請求項１の化合物。
14. Ｒ_２がヒドロキシ、ハロゲン、アミノ（場合によりアルキル、ホルミル、アシル、スルホニルアルキルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、オキシアシル、オキシアクリリルフェニル（場合によりハロゲンもしくはニトロの１つもしくはそれ以上でフェニル上で置換されていてもよい）、オキシカルボニルアルコキシ、アミノアシルアミノ、アミノアシルアミノアルキル、カルバモイルもしくは尿素アルキルである請求項１の化合物。
15. Ｘ_３がカルボニル、アシル、アシルオキシ、アクリリル、カルボニルアルキニル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、チオカルバミルもしくはイミノメチルアミノカルボニルであり、ここで、Ｘ_３がカルボニルアルコキシである場合、Ｒ_３が場合により存在していてもよい請求項１の化合物。
16. Ｘ_３がカルボニル、アシル、アシルオキシ、アクリリル、カルボニルアルキニル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、チオカルバミルもしくはイミノメチルアミノカルボニルであり、ここで、Ｘ_３がカルボニルアルコキシである場合、Ｒ_３が場合により存在していてもよい請求項１の化合物。
17. Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、
    カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキルもしくはフェニル（場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でフェニル上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物。
18. Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキルもしくはアリール（場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物。
19. Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキルもしくはフェニル（場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上でフェニル上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物。
20. Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ニトロ、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボニルアルコキシもしくはアリール（場合により１つもしくはそれ以上のハロゲンでアリール上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物。
21. Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ニトロ、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボニルアルコキシもしくはアリール（場合により１つもしくはそれ以上のハロゲンでアリール上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物。
22. Ｒ_３が場合によりアリールで置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここで、アリールが場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい請求項１の化合物。
23. Ｒ_３が場合によりアリールで置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここで、アリールが場合によりハロゲンの1つもしくはそれ以上で置換されていてもよい請求項１の化合物。
24. Ｒ_３が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイルもしくはカルバモイルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいアリールである請求項１の化合物。
25. Ｒ_３が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボキシ、アシル、カルボニルアルコキシ、カルバモイルもしくはカルバモイルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニルである請求項１の化合物。
26. Ｒ_３が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ニトロ、チオアルキル、チオアルキルトリハロもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいアリールである請求項１の化合物。
27. Ｒ_３が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ニトロ、チオアルキル、チオアルキルトリハロもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニルである請求項１の化合物。
28. Ｒ_３が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくはアミノアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいヘテロサイクリルである請求項１の化合物。
29. Ｒ_３が場合によりハロゲンの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいヘテロサイクリルである請求項１の化合物。
30. Ｘ_１が存在しないか、アルキルもしくはアルキルカルバモイルアルキルであり、
    Ｒ_１がアリールもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、ヘテロサイクリルが場合により存在していてもよい窒素原子を有し、そしてここで、窒素原子が場合により酸化されていてもよく、そしてここで、アリールおよびヘテロサイクリルが各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（場合によりアルキル、アシル、カルボニルアルコキシもしくはスルホニルアルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、カルボキシ、アシルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく、
    Ｘ_２が存在しないかもしくはアルキルであり、
    Ｒ_２がヒドロキシ、ハロゲン、アミノ（場合によりアルキル、ホルミル、アシル、スルホニルアルキルもしくはカルボニルアルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、オキシアシル、オキシアクリリルアリール（場合によりハロゲンもしくはニトロの１つもしくはそれ以上でアリール上で置換されていてもよい）、オキシカルボニルアルコキシ、アミノアシルアミノ、アミノアシルアミノアルキル、カルバモイルもしくは尿素アルキルであり、
    Ｘ_３がカルボニル、アシル、アシルオキシ、アクリリル、カルボニルアルキニル、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、チオカルバミルもしくはイミノメチルアミノカルボニルであり、ここで、Ｘ_３がカルボニルアルコキシである場合、Ｒ_３が場合により存在していてもよく、そして
    Ｒ_３が各々場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルトリハロ、アルコキシトリハロ、ニトロ、チオアルキル、チオアルキルトリハロ、カルボニルアルコキシもしくはアリール（場合により１つもしくはそれ以上のハロゲンでアリール上で置換されていてもよい）の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロサイクリルである
    請求項１の化合物。
31. 

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    よりなる群から選択される化合物。
32. 請求項１の化合物の有効量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる組成物。
33. 局所的に適用される組成物、鼻腔内に適用される組成物もしくは眼球に適用される組成物から選択される請求項３２の組成物。
34. 請求項１の化合物および製薬学的に許容しうる担体を混合する段階を含んでなる請求項３３の組成物の製造方法。
35. 請求項１の化合物またはその組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防、処置もしくは改善する方法。
36. 有効量が約０．１ｎｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３５の方法。
37. 症候群、障害もしくは疾患が上昇したＭＣＰ−１発現もしくはＭＣＰ−１過剰発現と関連するか、または上昇したＭＣＰ−１発現もしくはＭＣＰ−１過剰発現と関連する症候群、障害もしくは疾患に付随する炎症症状である請求項３５の方法。
38. 症候群、障害もしくは疾患が眼科疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器同種移植片拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張期心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再かん流障害、糸球体腎炎、充実性腫瘍および癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、または膀胱、乳房、頸部、結腸、肺、前立腺もしくは胃の癌腫から選択される請求項３５の方法。
39. 請求項１の化合物またはその組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される眼科疾患、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周病を予防、処置もしくは改善することをさらに含んでなる請求項３５の方法。
40. 眼科疾患がブドウ膜炎もしくはアレルギー性結膜炎から選択され、そして歯周病が歯周炎、歯肉炎もしくは歯肉疾患から選択される請求項３９の方法。
41. ブドウ膜炎が急性、再発性もしくは慢性ブドウ膜炎から選択される請求項４０の方法。
42. ブドウ膜炎が前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎もしくは汎ブドウ膜炎（ｐａｎｕｖｅｉｔｉｓ）から選択される請求項４０の方法。
43. 請求項１の化合物またはその組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される急性ブドウ膜炎、再発性ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周炎、歯肉炎もしくは歯肉疾患を予防、処置もしくは改善することをさらに含んでなる請求項３５の方法。
44. １種もしくはそれ以上の抗炎症薬、抗感染薬もしくは免疫抑制剤との組み合わせ治療において請求項１の化合物またはその組成物もしくは薬剤の有効量を患者に投与することを含んでなる予防、処置もしくは改善を必要とする患者におけるＣＣＲ２に媒介される炎症性症候群、障害もしくは疾患を予防、処置もしくは改善することをさらに含んでなる請求項３５の方法。