CN102603611B - 一种三氟甲基代哌啶类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三氟甲基代哌啶类化合物的制备方法，将哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶剂，按质量比1∶1.5～3∶1～8混合：搅拌下升温至50～150℃反应3～4小时后，降温至室温，将反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至pH值为10，再用萃取剂萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品。本发明工艺流程短，反应压力较低，产品易分离，产率较高，产品质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有三氟甲基基团的杂环化合物的制备方法，尤其涉及一种三氟甲基代哌啶类化合物的制备方法。
背景技术
三氟甲基代哌啶化合物是有机合成的重要中间体，三氟甲基代哌啶化合物主要用于医药中间体，有机溶剂的合成中，也可应用于染料、农药及香料的生产中。由三氟甲基代哌啶化合物出发可合成多种新型精细化工中间体，其中许多都属于高附加值的医药、农药和橡胶助剂中间体。三氟甲基代哌啶化合物在农药行业主要用于合成稻田除草剂，在医药行业用于合成消化系统药物、心血管疾病用药、神经用药和缓释制剂等。
根据文献资料在哌啶中引入三氟甲基的方法主要有下几种方法：
1.以三氯甲基哌啶为原料，金属氟化物或无水氟化氢为氟化剂，气相或液相氟化得到三氟甲基代哌啶。该方法反应温度和压力较高，对操作及设备有较高的要求。
2.以哌啶或氯代哌啶为原料，碱金属催化下，与三氟碘甲烷反应引入三氟甲基，生成三氟甲代哌啶。该方法使用三氟碘甲烷，价格昂贵，成本较高。
3.以氯代哌啶为原料，在DMF等溶剂中，与氟磺酰二氟乙酸甲酯等三氟甲基化试剂反应得到三氟甲基代哌啶。该方法原料价格昂贵，成本高。
以含三氟甲基的丁烯酮为砌块与卤代烷基腈反应，再经成环得到三氟甲基代哌啶。该方法工艺流程长，收率较低，不适于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺流程短，反应压力低，产品易分离，产率高，产品质量稳定的三氟甲基代哌啶类化合物的制备方法。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种三氟甲基代哌啶类化合物的制备方法，将哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶剂，按质量比1∶1.5～3∶1～8混合：搅拌下升温至50～150℃反应3～4小时后，降温至室温，将反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用萃取剂萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品。
本发明的原料哌啶甲酸选自2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸中的一种。
本发明的原料一氯代吡啶甲酸选自2-氯-4哌啶甲酸、3-氯-2哌啶甲酸、2-氯-4哌啶甲酸中的一种。
本发明采用无水氢氟酸和氯代甲烷的混合溶剂，其中无水氢氟酸与氯代甲烷的质量比为1∶1～1∶10；氯代甲烷为二氯甲烷或三氯甲烷。
本发明采用的萃取剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
进一步的，本发明中哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶剂的质量比优选为1∶2.1～2.7∶2～5。
本发明的反应温度优选为75～105℃。
由于四氟化硫可以有选择的氟化有机化合中的某些官能团，是其它氟化剂不可代替的。根据SF4氟化特性，羧基能被SF4氟化成三氟甲基。反应式如下：
R-COOH+SF4→R-COF+SOF2+HF
R-COF+SF4→R-CF3+SOF2
其中R为哌啶、吡啶、一氯代哌啶或吡啶。随着R的碳链的增长，氟化温度及时间要求越高。反应产物经碱中和、萃取、精馏得到三氟甲基代哌啶或吡啶。
由于SF4及产物SOF2都是沸点较低的腐蚀性气体，在无溶剂条件下70℃时其蒸气压可达3Mpa以上，整个反应是在高压下进行的，这对反应设备的要求较高。因此有必要选择一种或多种溶剂来降低反应压力，提高反应安全系数。通过对各种溶剂的考察，本发明人发现无水氟化氢与氯代甲烷的混合物能有效降低反应压力，缩短反应时间，且三氟甲基代哌啶的收率随着溶剂用量的增加而提高，但若溶剂的量过高则收率上升不明显。在无水氟化氢与氯代甲烷混合物中，首先HF与哌啶甲酸进行络合反应，对哌啶甲酸起到保护作用，使氨基不被SF4破坏，提高收率。因此本发明中哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸与混合溶剂的质量比为1∶1～1∶8，优选为1∶2～1∶5。
增加SF4的投料量，能有效提高反应产物的收率。当二者质量比大于1∶3.0时，产物收率不再增加，造成SF4的浪费。因此本发明中哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸与SF4的摩尔比为1∶1.5～1∶3.0，优选为1∶2.1～1∶2.7。
反应温度是影响反应速度及产物收率的重要因素。因使用了溶剂，反应压力得以降低，可以提高反应温度，缩短反应时间。但提高反应温度的同时也增加了副产物的产生量，反应温度不宜超过150℃。因此本发明控制反应温度在50～150℃之间，优选75～105℃。
与现有技术相比，本发明的优点在于工艺流程短，反应压力较低，产品易分离，产率较高，产品质量稳定。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明并不限于所述的实施例。
实施例1：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 4-哌啶甲酸，150g三氯甲烷和50g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入270g四氟化硫，在搅拌下升温至85℃后反应3h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用三氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品4-(三氟甲基)哌啶100g，含量95％，以4-哌啶甲酸计算产率为80.1％。
实施例2：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入150g 4-哌啶甲酸，200g二氯甲烷和100g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入380g四氟化硫，在搅拌下升温至85℃后反应3h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用二氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品4-(三氟甲基)哌啶121g，含量97.8％，以4-哌啶甲酸计算产率为66.5％。
实施例3：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 2-哌啶甲酸，50g三氯甲烷和50g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入270g四氟化硫，在搅拌下升温至75℃后反应4h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用三氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品2-(三氟甲基)哌啶76g，含量95.8％，以2-哌啶甲酸计算产率为40.9％。
实施例4：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 3-哌啶甲酸，700g三氯甲烷和100g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入270g四氟化硫，在搅拌下升温至105℃后反应3h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用三氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品3-(三氟甲基)哌啶96g，含量96.2％，以3-哌啶甲酸计算产率为77.9％。
实施例5：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 3-哌啶甲酸，300g三氯甲烷和100g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入270g四氟化硫，在搅拌下升温至95℃后反应4h。降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用三氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品3-(三氟甲基)哌啶98g，含量97.2％，以3-哌啶甲酸计算产率为80.6％。
实施例6：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 2-哌啶甲酸，100g三氯甲烷和50g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入270g四氟化硫，在搅拌下升温至65℃后反应3h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用三氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品2-(三氟甲基)哌啶66g，含量98.9％，以2-哌啶甲酸计算产率为54.5％。
实施例7：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 2-氯-4哌啶甲酸，300g三氯甲烷和100g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入210g四氟化硫，在搅拌下升温至85℃后反应3h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用二氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品2-氯-4-(三氟甲基)哌啶65g，含量95.7％，以2-氯-4哌啶甲酸计算产率为53.9％。
实施例8：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 3-氯-2哌啶甲酸，100g三氯甲烷和100g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入210g四氟化硫，在搅拌下升温至95℃后反应3h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用三氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品3-氯-2-(三氟甲基)哌啶72g，含量96.3％，以3-氯-2哌啶甲酸计算产率为60.5％。
实施例9：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 4-哌啶甲酸，100g三氯甲烷和90g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入270g四氟化硫，在搅拌下升温至150℃后反应3h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用三氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品4-(三氟甲基)哌啶93.2g，含量95.2％，以4-哌啶甲酸计算产率为74.6％。
实施例10：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 4-哌啶甲酸，100g二氯甲烷和90g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入170g四氟化硫，在搅拌下升温至85℃后反应3h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用三氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品4-(三氟甲基)哌啶72g，含量96.7％，以4-哌啶甲酸计算产率为58.7％。
实施例11：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 4-哌啶甲酸，100g三氯甲烷和100g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入250g四氟化硫，在搅拌下升温至95℃后反应3h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用三氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品4-(三氟甲基)哌啶91g，含量97.1％，以4-哌啶甲酸计算产率为75％。
实施例12：
在1L不锈钢(316L材质)高压反应釜中投入100g 2-氯-4哌啶甲酸，100g二氯甲烷和100g无水氢氟酸混合溶剂，搅拌15分钟，再加入210g四氟化硫，在搅拌下升温至95℃后反应3h，降温至室温，副产亚硫酰氟及未反应的四氟化硫用碱液吸收，反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用三氯甲烷萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品2-氯-4-(三氟甲基)哌啶60g，含量96.5％，以2-氯-4哌啶甲酸计算产率为50.2％。
Claims (5)
1.一种三氟甲基代哌啶类化合物的制备方法，将哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶剂，按质量比1:1.5～3:1～8混合：搅拌下升温至50～150℃反应3～4小时后，降温至室温，将反应液通入冰水中，用氢氧化钠中和至PH值为10，再用萃取剂萃取，萃取液经蒸馏分离得到产品，其特征在于所述的哌啶甲酸选自2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸中的一种，所述的一氯代哌啶甲酸选自2-氯-4哌啶甲酸、3-氯-2哌啶甲酸、2-氯-4哌啶甲酸中的一种，所述的混合溶剂为无水氢氟酸和氯代甲烷，其中无水氢氟酸与氯代甲烷的质量比为1:1～1:10。
2.根据权利要求1所述的三氟甲基代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于所述的氯代甲烷为二氯甲烷或三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的三氟甲基代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于所述的萃取剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的三氟甲基代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于所述的哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶剂的质量比为1:2.1～2.7：2～5。
5.根据权利要求4所述的三氟甲基代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于所述的反应温度为75～105℃。
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