CN107840828B - 一种2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利用5‑氯吡嗪‑2‑羧酸与无水氟化氢、四氟化硫合成2‑氯‑5‑三氟甲基吡嗪的方法，该合成2‑氯‑5‑三氟甲基吡嗪的方法工艺简洁，原料易得，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法。
背景技术
现有技术中2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成是以5,6-二氨基-4-羟基嘧啶硫酸盐和1,1-二溴-2,2,2-三氟丙酮为原料经缩合水解，得到2-氨基-5-三氟甲基吡嗪；经重氮化水解得到2-羟基-5-三氟甲基吡嗪；再用三氯氧磷氯化得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪。反应式如下：
具体的反应过程中，第一步，5,6-二氨基-4-羟基嘧啶硫酸盐和1,1-二溴-2,2,2-三氟丙酮为原料，经过三步反应得到目标产物，缩合水解，得到2-氨基-5-三氟甲基吡嗪收率15％；第二步重氮化水解得到2-羟基-5-三氟甲基吡嗪收率70％；第三步用三氯氧磷氯化得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪收率75％，三步总收率不足8％。因此，会产生大量的三废，而且反应步骤较长，收率低，成本高。
尽管已有将氢氟酸和四氟化硫作为三氟甲基化的试剂，然而在现有的反应条件下产物收率不高一直是存在的问题。例如，专利CN102875453A公开了一种2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法，使用6-羟基烟酸与氢氟酸、四氟化硫在100-120℃、0.1～0.3MPa压力下反应，加水得到2-羟基-5-三氟甲基吡啶；再与N-氯代丁二酰亚胺反应，用水沉淀得到3-氯-5-三氟甲基-2-羟基吡啶；然后加入过量三溴氧磷，145-160℃反应5-8小时。
为克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法。
发明内容
本发明提供一种2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法，所述的合成方法工艺简洁，原料易得，收率高。
一种2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法，所述的合成方法的步骤包括：
(1)5-氯吡嗪-2-羧酸与无水氟化氢、四氟化硫的反应；
(2)后处理得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪。
优选的，所述的步骤(1)中包括：
将原料5-氯吡嗪-2-羧酸加入到高压釜中，然后加入无水氟化氢，高压釜密封后，加入四氟化硫，然后升温反应。
反应式如下：
更优选的，所述的步骤(1)中包括：
将原料5-氯吡嗪-2-羧酸加入到高压釜中，然后降温到10℃以下加入无水氟化氢，高压釜密封后，将反应釜降温至-40℃，加入四氟化硫，然后升温到0～100℃进行反应。
优选的，所述的原料5-氯吡嗪-2-羧酸加入到高压釜中，然后降温到0～10℃。
优选的，所述的反应温度为10～100℃，更优选的，所述的反应温度为55～80℃，最优选的，所述的反应温度为75～80℃。令人惊讶的是，通过发明人大量的实验表明，反应温度过高会阻碍产物的收率，而反应温度为75～80℃时能够产生最佳的效果。
优选的，所述的反应时间为0.5～20小时，更优选的，所述的反应时间为1～8小时，特别优选的，所述的反应时间为4～6小时，最优选的，所述的反应时间为6小时。
优选的，所述的反应压力为1～2MPa。
进一步的，所述的步骤(1)中5-氯吡嗪-2-羧酸：无水氟化氢：四氟化硫的摩尔比为1：5～20：1～10，优选的，所述的5-氯吡嗪-2-羧酸：无水氟化氢：四氟化硫的摩尔比为1：7～15：2～8，更优选的，所述的5-氯吡嗪-2-羧酸：无水氟化氢：四氟化硫的摩尔比为1：7.5～12：1.5～2.2，特别优选的，所述的5-氯吡嗪-2-羧酸：无水氟化氢：四氟化硫的摩尔比为1：12：2.2。本领域技术人员可以理解，氟化试剂的加入量对反应的将产生不可预期的影响，而发明人通过大量的实验表明，当5-氯吡嗪-2-羧酸：无水氟化氢：四氟化硫的摩尔比为1：12：2.2，反应产物的收率最高。
优选的，所述的步骤(2)中包括：
降温进行后处理得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪。
更优选的，所述的步骤(2)中包括：
将反应釜降温，用5％～30％碳酸钠水溶液进行中和，然后进行水蒸汽蒸溜，分出有机层后进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪。
在本发明的一个实施方式中，本发明所述的2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法包括：在高压釜中加入5-氯吡嗪-2-羧酸，降温至0～10℃，加入无水氟化氢，继续降温至-40℃，通入四氟化硫，所述的5-氯吡嗪-2-羧酸：无水氟化氢：四氟化硫的摩尔比为1：5～20：1～10，然后升温至55～80℃，保温反应4～6h，反应结束，将反应液压入到冰水中，用5％～30％碳酸钠水溶液进行中和，然后进行水蒸汽蒸溜，分出有机层后进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪。
在本发明的一个实施方式中，本发明所述的2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法包括：在高压釜中，加入5-氯吡嗪-2-羧酸2.0mol，降温至0～10℃，加入无水氟化氢24mol，继续降温至-40℃，通入四氟化硫4.4mol，然后缓慢升温至75～80℃，保温反应6h，反应结束，将反应液压入到冰水中，用10％的碳酸钠水溶液进行中和至pH＝7，分离出有机层，进行水蒸汽蒸溜，所得产物进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪。
本发明提供的2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法工艺简洁，原料易得，收率高，利用本发明提供的合成方法得到的产品纯度可以达到99％，收率达到90％。
具体实施方式
实施例1
在一个2L的不锈钢高压釜中，加入5-氯吡嗪-2-羧酸158.5g(1.0mol)，降温至0～10℃，加入无水氟化氢240g(12mol)，继续降温至-40℃，通入四氟化硫238g(2.2mol)。然后缓慢升温至80～90℃，保温反应4h。反应结束，将反应液压入到冰水中，用10％的碳酸钠水溶液进行中和至pH＝7，分离出有机层，进行水蒸汽蒸溜，所得产物进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪146g,含量99％，收率80％。其结构表征如以下数据所示：
2-氯-5-三氟甲基吡嗪产物结构确证：1H-NMR(400MHz,CDCl3)σ：8.74ppm(s,1H)；8.70(s,1H)。
实施例2
在一个2L的不锈钢高压釜中，加入5-氯吡嗪-2-羧酸317g(2.0mol)，降温至0～10℃，加入无水氟化氢480g(24mol)，继续降温至-40℃，通入四氟化硫476(4.4mol)g。然后缓慢升温至75～80℃，保温反应6h。反应结束，将反应液压入到冰水中，用10％的碳酸钠水溶液进行中和至pH＝7，分离出有机层，进行水蒸汽蒸溜，所得产物进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪329g,含量99％，收率90％。其结构表征如以下数据所示：
2-氯-5-三氟甲基吡嗪产物结构确证：1H-NMR(400MHz,CDCl3)σ：8.74ppm(s,1H)；8.70(s,1H)。
实施例3
在一个2L的不锈钢高压釜中，加入5-氯吡嗪-2-羧酸317g(2.0mol)，降温至0～10℃，加入无水氟化氢300g(15mol)，继续降温至-40℃，通入四氟化硫476(4.4mol)g。然后缓慢升温至75～80℃，保温反应6h。反应结束，将反应液压入到冰水中，用10％的碳酸钠水溶液进行中和至pH＝7，分离出有机层，进行水蒸汽蒸溜，所得产物进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪274g,含量99％，收率75％。其结构表征如以下数据所示：
2-氯-5-三氟甲基吡嗪产物结构确证：1H-NMR(400MHz,CDCl3)σ：8.74ppm(s,1H)；8.70(s,1H)。
实施例4
在一个2L的不锈钢高压釜中，加入5-氯吡嗪-2-羧酸317g(2.0mol)，降温至0～10℃，加入无水氟化氢300g(15mol)，继续降温至-40℃，通入四氟化硫324(3.0mol)g。然后缓慢升温至75～80℃，保温反应6h。反应结束，将反应液压入到冰水中，用10％的碳酸钠水溶液进行中和至pH＝7，分离出有机层，进行水蒸汽蒸溜，所得产物进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪245g,含量99％，收率67％。其结构表征如以下数据所示：
2-氯-5-三氟甲基吡嗪产物结构确证：1H-NMR(400MHz,CDCl3)σ：8.74ppm(s,1H)；8.70(s,1H)。
实施例5
在一个2L的不锈钢高压釜中，加入5-氯吡嗪-2-羧酸317g(2.0mol)，降温至0～10℃，加入无水氟化氢480g(24mol)，继续降温至-40℃，通入四氟化硫476(4.4mol)g。然后缓慢升温至55～60℃，保温反应6h。反应结束，将反应液压入到冰水中，用10％的碳酸钠水溶液进行中和至pH＝7，分离出有机层，进行水蒸汽蒸溜，所得产物进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪266g,含量99％，收率73％。其结构表征如以下数据所示：
2-氯-5-三氟甲基吡嗪产物结构确证：1H-NMR(400MHz,CDCl3)σ：8.74ppm(s,1H)；8.70(s,1H)。
实施例6
在一个2L的不锈钢高压釜中，加入317g(2.0mol)5-氯吡嗪-2-羧酸，降温至0～10℃，加入无水氟化氢480g(24mol)，继续降温至-40℃，通入四氟化硫476(4.4mol)g。然后缓慢升温至90～100℃，保温反应6h。反应结束，将反应液压入到冰水中，用10％的碳酸钠水溶液进行中和至pH＝7，分离出有机层，进行水蒸汽蒸溜，所得产物进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪219g,含量99％，收率60％。其结构表征如以下数据所示：
2-氯-5-三氟甲基吡嗪产物结构确证：1H-NMR(400MHz,CDCl3)σ：8.74ppm(s,1H)；8.70(s,1H)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (4)
1.一种2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法，所述的合成方法的步骤包括：
(1)5-氯吡嗪-2-羧酸与无水氟化氢、四氟化硫的反应；
(2)后处理得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪，
所述的步骤(1)中5-氯吡嗪-2-羧酸：无水氟化氢：四氟化硫的摩尔比为1：12：2.2，所述的步骤(1)中包括：将原料5-氯吡嗪-2-羧酸加入到高压釜中，然后加入无水氟化氢，高压釜密封后，加入四氟化硫，然后升温到75～80℃进行反应；
所述的步骤(2)中包括：将反应釜降温，用5％～30％碳酸钠水溶液进行中和，然后进行水蒸汽蒸溜，分出有机层后进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪。
2.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中反应时间为4～6小时。
3.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的步骤包括：在高压釜中加入5-氯吡嗪-2-羧酸，降温至0～10℃，加入无水氟化氢，继续降温至-40℃，通入四氟化硫，所述的5-氯吡嗪-2-羧酸：无水氟化氢：四氟化硫的摩尔比为1：12：2.2，然后升温至75～80℃，保温反应4～6h，反应结束，将反应液压入到冰水中，用5％～30％碳酸钠水溶液进行中和，然后进行水蒸汽蒸溜，分出有机层后进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪。
4.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-三氟甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的步骤包括：在高压釜中，加入5-氯吡嗪-2-羧酸2.0mol，降温至0～10℃，加入无水氟化氢24mol，继续降温至-40℃，通入四氟化硫4.4mol，然后缓慢升温至75～80℃，保温反应6h，反应结束，将反应液压入到冰水中，用10％的碳酸钠水溶液进行中和至pH＝7，分离出有机层，进行水蒸汽蒸溜，所得产物进行精馏，得到2-氯-5-三氟甲基吡嗪。
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