CN102485739A - 7-去氢胆固醇新合成工艺 - Google Patents
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Abstract
7-去氢胆固醇新合成工艺采用酯化反应，高定位溴化反应，去溴化反应，皂化水解。该工艺高定位溴化采用高度定位的溴化剂N-溴化丁二酰亚胺(NBS)，该溴化剂具有高定位、活性溴含量高、贮存稳定性好、使用经济等优点，应用该溴化剂副反应少、反应的副产物少，省去了许多除去溴化副产物的步骤，而且该项目采用了苯甲酰氯酯化法，生产工艺简单，易于操作，设备投资小。通过以上创新工艺，我们的收率达到了75％，比其他厂家50％的收率提高了25％，产品含量达到了98％，比现有工艺含量95％，提高了3％。
Description
技术领域
本发明涉及到生物化工领域，特别涉及到7-去氢胆固醇新合成工艺。
技术背景
目前国内外生产7-去氢胆固醇的工艺均采用醋酐法，氧化法，腙化法，去腙化法。该方法存在的主要问题是：
(1)由于胆固醇是从羊毛脂或脑干中提取得到，会含有许多副产物.现有工艺均采用溴素，副反应多，质量差。而且需要增加许多步骤以除去溴化副产物，因此原有工艺的实际生产步骤繁多。
(2)采用以上方法生产7-去氢胆固醇，生产工艺十分复杂，不宜操作，设备投资大，效率很低。
发明内容
7-去氢胆固醇新合成工艺采用酯化反应，高定位溴化反应，去溴化反应，皂化水解。该工艺高定位溴化采用高度定位的溴化剂N-溴化丁二酰亚胺(NBS)，该溴化剂具有高定位、活性溴含量高、贮存稳定性好、使用经济等优点。应用该溴化剂副反应少、反应的副产物少，省去了许多除去溴化副产物的步骤。而且该项目采用了苯甲酰氯酯化法，生产工艺简单，易于操作，设备投资小。通过以上创新工艺，我们的收率达到了75％，比其他厂家50％的收率提高了25％。产品含量达到了98％，比现有工艺含量95％，提高了3％。
技术方案：
1、原料名称及配方物料比范围：
A酯化反应：所用原料胆固醇，苯甲酰氯。物料比范围：胆固醇∶苯甲酰氯1∶0.9----1∶1.9。
B高定位溴化反应：所用原料：胆固醇苯甲酸酯，NBS。物料比范围：胆固醇苯甲酸酯：NBS 1∶0.9-1∶1.6
C去溴化反应：所用原料：7-溴代胆固醇苯甲酸酯，吡啶。物料比范围：7-溴代胆固醇苯甲酸酯∶吡啶1∶1.0-1∶1.7
D皂化水解∶所用原料：7-去氢胆固醇苯甲酸酯，氢氧化钾。物料比范围：7-去氢胆固醇苯甲酸酯∶氢氧化钾1∶1.0-1∶1.9
2、生产工艺流程：
(1)酯化反应：
胆固醇+苯甲酰氯→胆固醇苯甲酸酯
(2)高定位溴化反应：
胆固醇苯甲酸酯+NBS→7-溴代胆固醇苯甲酸酯
(3)去溴化反应
7-溴代胆固醇苯甲酸酯+吡啶→7-去氢胆固醇苯甲酸脂
(4)皂化水解
7-去氢胆固醇苯甲酸脂+氢氧化钾→7-去氢胆固醇
3、主要性能指标及有关测试数据
含量 98.1％
熔点 150℃
比旋度 -110°
水分 0.9％，
有益效果
通过创新工艺，我们的收率达到了75％，比其他厂家50％的收率提高了25％。产品含量达到了98％，比现有工艺含量95％，提高了3％。为社会提供了优质的维生素原料，经济和社会效益显著。
具体实施方式
1酯化反应：
胆固醇+苯甲酰氯→胆固醇苯甲酸酯
胆固醇苯甲酯的合成分两步进行，一是苯甲酰氯的合成，二是以苯甲酰氯和胆固醇为原料合成胆固醇苯甲酸酯。具体实施方案如下：
将新蒸的氯化亚砜在室温下与苯甲酸在50±5℃反应1小时(氯化亚砜与苯甲酸的摩尔比为1.05∶1)，然后升温到90℃，反应2小时。常压蒸出过量的氯化亚砜，再减压蒸出苯甲酰氯，作为下一步反应的原料。
将胆固醇溶解于干燥的苯中，加入吡啶[W胆固醇(g)∶V苯(ml)∶V吡啶(ml)＝1∶4∶1]，再加入一定量的苯甲酰氯，在室温下反应15分钟，然后缓缓加热，升温至规定温度，在该温度下酯化反应一定时间。冷却后加入与苯等体积1NHCl溶液。分出有机层，水层用无水乙醚萃取三次。合并有机层和乙醚萃取液，用无水硫酸镁干燥后，蒸去乙醚、苯等有机溶剂，冷却后析出粗产品。用无水乙醇重结晶2-3次，获白色晶体，即胆固醇苯甲酸酯。
2高定位溴化反应：
胆固醇苯甲酸酯+NBS→7-溴代胆固醇苯甲酸酯
反应釜中通氮气保护，四氯化碳做溶剂，加入胆固醇苯甲酸酯，加热至84度，分次加入NBS，加入少许偶氮二异丁腈做引发剂，反应4个小时，过滤，用乙醇洗，即得7-溴代胆固醇苯甲酸酯。
3去溴化反应：
7-溴代胆固醇苯甲酸酯+吡啶→7-去氢胆固醇苯甲酸脂
7-溴代胆固醇苯甲酸酯和吡啶在乙醇中反应生成7-去氢胆固醇苯甲酸脂，优化后，反应时间为3小时，温度为78℃，得7-去氢胆固醇苯甲酸脂。4皂化水解：
7-去氢胆固醇苯甲酸脂+氢氧化钾→7-去氢胆固醇
7-去氢胆固醇苯甲酸脂和氢氧化钾在乙醇中反应生成7-去氢胆固醇，优化后，反应时间为3小时，温度为78℃，得7-去氢胆固醇。
Claims (5)
1.7-去氢胆固醇新合成工艺，其特征在于，它是通过以下方式完成的：
(1)酯化反应：胆固醇+苯甲酰氯→胆固醇苯甲酸酯；
(2)高定位溴化反应：胆固醇苯甲酸酯+NBS→7-溴代胆固醇苯甲酸酯；
(3)去溴化反应：7-溴代胆固醇苯甲酸酯+吡啶→7-去氢胆固醇苯甲酸脂；
(4)皂化水解：7-去氢胆固醇苯甲酸脂+氢氧化钾→7-去氢胆固醇。
2.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇新合成工艺，其特征在于其酯化反应是由以下方式完成的：
将新蒸的氯化亚砜在室温下与苯甲酸在50±5℃反应1小时(氯化亚砜与苯甲酸的摩尔比为1.05∶1)，然后升温到90℃，反应2小时。常压蒸出过量的氯化亚砜，再减压蒸出苯甲酰氯，作为下一步反应的原料；
将胆固醇溶解于干燥的苯中，加入吡啶[W胆固醇(g)∶V苯(ml)∶V吡啶(ml)＝1∶4∶1]，再加入一定量的苯甲酰氯，在室温下反应15分钟，然后缓缓加热，升温至规定温度，在该温度下酯化反应一定时间，冷却后加入与苯等体积1NHCl溶液，分出有机层，水层用无水乙醚萃取三次。合并有机层和乙醚萃取液，用无水硫酸镁干燥后，蒸去乙醚、苯等有机溶剂，冷却后析出粗产品，用无水乙醇重结晶2-3次，获白色晶体，即胆固醇苯甲酸酯。
3.根据权利要求1、2所述的7-去氢胆固醇新合成工艺，其特征在于其高定位溴化反应是由以下方式完成的：
反应釜中通氮气保护，四氯化碳做溶剂，加入胆固醇苯甲酸酯，加热至84度，分次加入NBS，加入少许偶氮二异丁腈做引发剂，反应4个小时，过滤，用乙醇洗，即得7-溴代胆固醇苯甲酸酯。
4.根据权利要求1、2、3所述的7-去氢胆固醇新合成工艺，其特征在于其去溴化反应是由以下方式完成的：
7-溴代胆固醇苯甲酸酯和吡啶在乙醇中反应生成7-去氢胆固醇苯甲酸脂，优化后，反应时间为3小时，温度为78℃，得7-去氢胆固醇苯甲酸脂。
5.根据权利要求1、2、3、4所述的7-去氢胆固醇新合成工艺，其特征在于其皂化水解是由以下方式完成的：
7-去氢胆固醇苯甲酸脂和氢氧化钾在乙醇中反应生成7-去氢胆固醇，优化后，反应时间为3小时，温度为78℃，得7-去氢胆固醇。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105742194A CN102485739A (zh) | 2010-12-06 | 2010-12-06 | 7-去氢胆固醇新合成工艺 |
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Publications (1)
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| CN102485739A true CN102485739A (zh) | 2012-06-06 |
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Country Status (1)
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|---|---|
| CN (1) | CN102485739A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102702295A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 河南利伟生物药业股份有限公司 | 一种7-去氢胆固醇的制备方法 |
| CN103319555A (zh) * | 2013-07-01 | 2013-09-25 | 淮海工学院 | 一种2′-甲氧基腺苷的制备方法 |
| CN106496298A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-15 | 四川省玉鑫药业有限公司 | 一种7‑去氢胆固醇的生产方法 |
| CN109721635A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-05-07 | 厦门金达威维生素有限公司 | 一种7-去氢胆固醇和维生素d3的制备方法 |
-
2010
- 2010-12-06 CN CN2010105742194A patent/CN102485739A/zh active Pending
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