JP3070740B2 - ３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法。 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ニュ−キノロン系抗菌
剤を始めとする医薬、農薬及び液晶材料等の中間原料と
して有用な3-ヒドロ キシ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸
の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】3-ヒドロキシ-2,4,5-トリフルオロ安息
香酸（以下、Ｆ_３ＨＢＡと略称することがある）の製造
法に関してはいくつかの方法が知られており、例えば、
特開昭63-264439号公報及び特開昭64-6235号公報には4-
ヒドロキシ-3,5,6-トリフルオロフタル酸（以下、Ｆ_３
ＨＰＡと略称することがある）の脱炭酸による製造法が
提案されている。

【０００３】しかしながら、特開昭63-264439号公報記
載の方法では、水の存在下、封管中で１４０℃まで加熱
するといった自然発生圧下での反応であり、また、特開
昭64-6235号公報記載の方法では、触媒として酸性物質
及びアルカリ性物質の存在下に反応を行っており、酸性
物質使用の場合には、例えば、７０重量％硫酸水溶液と
いった極強酸性水溶液中、還流下に約１５０℃の温度条
件での反応が開示され、一方、アルカリ性物質使用の場
合には水溶媒中、Ｆ_３ＨＰＡ１モルに対して０．０１〜
０．４モル程度のアルカリ性物質の存在下、１３０〜１
７０℃の温度で加圧下での反応を推奨するものである。

【０００４】このようにこれらの提案は、強酸性水溶液
中での高温反応あるいは加圧下の反応であるため、工業
化に当たっては高価なグラスライニング反応装置または
耐圧反応装置を使用しなければならない。

【０００５】さらに、Ｆ_３ＨＰＡ１モルに対して０．５
モル程度のアルカリ性物質を含有する水溶媒中、常圧
下、還流温度（約１０４℃）での反応では、反応速度が
十分ではなく反応終了まで多大の時間を要するという問
題があった。

【０００６】

【発明の解決しようとする問題点】本発明者等は、Ｆ_３
ＨＢＡの工業的製造に際して、従来技術の有していた、
特に反応装置上の前記問題点を解消すべく研究を行った
結果、

【０００７】（１）Ｆ_３ＨＰＡを水性溶媒中で加熱脱炭
酸反応させるに際して、該Ｆ_３ＨＰＡ１モルに対して
０．８〜２当量のアルカリ性物質を用いて常圧下で加熱
するだけで工業的に十分な速度で反応が進行し、容易に
Ｆ_３ＨＢＡを製造することができるので耐圧反応装置を
用いる必要はなく、また、この場合の反応系のｐＨは約
３〜８と中性に近いのでステンレス鋼製反応装置など安
価な反応装置を用いることができること、

【０００８】また、（２）テトラフルオロフタル酸（以
下、Ｆ_４ＰＡと略称することがある）とアルカリ性化合
物とを水性溶媒中で加熱してヒドロキシル化反応させる
に際して、アルカリ性化合物として水酸化ナトリウムな
どのアルカリ金属化合物とともに水酸化カルシウムなど
のアルカリ土類金属化合物を用いてヒドロキシル化反応
させ、得られる濾液に硫酸などの酸を添加して部分中和
し、これを常圧下で加熱脱炭酸反応させるだけで、途中
Ｆ_３ＨＰＡを単離することなく容易にＦ_３ＨＢＡを製造
することができ、この際にも耐圧反応装置を用いる必要
はなく、また、この場合の反応系のｐＨも約３〜８と中
性に近いのでステンレス鋼製反応装置など安価な反応装
置を用いることができること、などを見出し本発明を完
成した。

【０００９】すなわち本発明は、従来技術が有していた
前述したような問題点を解消して、ステンレス鋼製反応
装置など安価な反応装置を用いて常圧で反応を行うこと
ができるなどＦ_３ＨＢＡの工業的製造法としては極めて
優れた、新規な製造方法を提供することである。

【００１０】

【問題を解決するための手段】本発明における第１の発
明は、4-ヒドロキシ-3,5,6-トリフルオロフタル酸を水
性溶媒中で加熱脱炭酸して3-ヒドロキシ-2,4,5-トリフ
ルオロ安息香酸を製造する方法において、4-ヒドロキシ
-3,5,6-トリフルオロフタル酸１モルに対して１〜２当
量のアルカリ性物質を用い、常圧下に加熱することを特
徴とする3-ヒドロキシ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸の
製造方法に関するものである。

【００１１】上記第１の発明の脱炭酸反応において用い
ることのできるアルカリ性物質としては、アルカリ土類
金属化合物を含有してなるアルカリ性化合物、すなわ
ち、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バ
リウム等のアルカリ土類金属水酸化物；例えば、酸化マ
グネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム等のアルカ
リ土類金属酸化物；例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；
例えば、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、
炭酸水素バリウム等のアルカリ土類金属炭酸水素塩；例
えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩；例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；な
どの無機アルカリ性化合物の外に、例えば、トリメチル
アミン、ジメチルアミン、メチルアミン、トリエチルア
ミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリプロピルア
ミン、ジプロピルアミン、プロピルアミン、モルホリ
ン、ピロリジン、ピペラジン等のアミン類；などの有機
アルカリ性化合物を用いることができる。しかしなが
ら、工業的スケ−ル反応を行った場合の操作性、コス
ト、生成したＦ_３ＨＢＡの 単離の容易さなどの観点か
ら、アルカリ金属化合物、中でも、水酸化ナトリウムの
使用が最も好ましい。

【００１２】上記のアルカリ性物質の使用量は、Ｆ_３Ｈ
ＰＡ１モルに対して０．８〜２当量であることが必要で
あり、好ましくは１〜１．９５当量、特に好ましくは
１．５〜１．９当量であるのがよい。

【００１３】アルカリ性物質の使用量が該上限値を超え
て多過ぎては、目的物であるＦ_３ＨＢＡの収率が低下す
る場合があり、一方、該下限値未満と少なすぎては反応
速度が低下する傾向にあるので、該アルカリ性物質の使
用量は該使用量範囲内で適宜決定するのがよい。

【００１４】前記第１の発明において用いることのでき
る水性溶媒としては、水、または、水と水溶性有機溶媒
との混合溶媒を使用でき、この水溶性有機溶媒の使用に
より、後記するようにこの第１の発明の脱炭酸反応を還
流温度条件下で行う場合には、還流温度を調節すること
も可能である。

【００１５】このような水溶性有機溶媒としては、水１
００重量部に対して５０重量部以上溶解するものなら特
に制限なく使用することができ、

【００１６】例えば、メチルアルコ−ル、エチルアルコ
−ル、n-もしくはi-プロピルアルコ−ル等の炭素数１〜
３の脂肪族一価アルコ−ル；例えば、アリルアルコ−
ル、フルフリルアルコ−ル等のその他の一価アルコ−
ル；例えば、エチレングリコ−ル、1,2-プロピレングリ
コ−ル、1,3-プロピレングリコ−ル、グリセリン等の炭
素数２〜３の脂肪族多価アルコ−ル；例えば、室温で液
状のポリエチレングリコ−ル；例えば、エチレングリコ
−ルモノメチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノエチ
ルエ−テル、エチレングリコ−ルモノブチルエ−テル、
エチレングリコ−ルジメチルエ−テル等のエチレングリ
コ−ルと炭素数１〜４の脂肪族一価アルコ−ルとのモノ
もしくはジエ−テル化物；例えば、ジエチレングリコ−
ルモノメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルモノエチ
ルエ−テル、ジエチレングリコ−ルモノブチルエ−テ
ル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレ
ングリコ−ルジエチルエ−テル等のジエチレングリコ−
ルと炭素数１〜４の脂肪族一価アルコ−ルとのモノもし
くはジエ−テル化物；例えば、1-グリセリンモノメチル
エ−テル等のグリセリンと炭素数１〜３の脂肪族一価ア
ルコ−ルとのモノエ−テル化物；例えば、テトラヒドロ
フラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン等の環状エ−
テル類；などの外に、例えば、アセトン、アセトニトリ
ル、ラクトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホオキシド、ジエチルスルホオキシドなどのそ
の他の水溶性有機溶媒を挙げることができる。

【００１７】これらの有機溶剤は、それぞれ単独でまた
は２種以上混合して用いることができる。これらの有機
溶剤を用いる場合には、これらのうち、入手の容易性や
経済的観点より脂肪族一価アルコ−ル類が特に好適に使
用できる。

【００１８】前記第１の発明における水性溶媒の使用量
は、特に限定されるものではなく一般にこの発明におけ
る出発原料であるＦ_３ＨＰＡの仕込み重量の０．５〜１
０倍量程度の量であるが、１〜５倍量であるのが好まし
く、１．５〜３倍量であるのが特に好ましい。

【００１９】該水性溶媒の使用量が該下限値以上であれ
ば、該Ｆ_３ＨＰＡおよび生成物Ｆ_３ＨＢＡが完全に溶解
するので反応の操作が容易となり、また、該上限値以下
であれば反応速度があまり低下することがないので該水
性溶媒の使用量は、該範囲内で適宜決定するのが好まし
い。

【００２０】この脱炭酸反応は、一般に５０℃以上の温
度で行うことができ、反応速度の速さの観点から７０℃
〜水性溶媒の還流温度の範囲で反応させるのが好まし
い。

【００２１】反応時間は、特に制限されるものではない
が、一般に１５分〜３０時間、好ましくは３０分〜１０
時間程度の範囲で行うのがよい。

【００２２】こうして得られた反応液は、Ｆ_３ＨＢＡ塩
の水性溶液であり、これに硫酸、塩酸等の無機酸の水溶
液を加えてｐＨ約１〜４にした後、エ−テル、i-プロピ
ルエ−テル、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて常法によ
り抽出し、得られる有機層を分液、濃縮、乾燥すること
により目的とする3-ヒドロキシ-2,4,5-トリフルオロ 安
息香酸を単離することができる。

【００２３】得られたＦ_３ＨＢＡは、必要に応じて、水
性溶媒中でメチル化し次いでけん化することにより、抗
菌剤等の原料として有用な3-メトキシ-2,4,5-トリフル
オロ安息香酸を製造することができる。また、Ｆ_３ＨＢ
Ａを単離することなく、上記 の反応液であるＦ_３ＨＢ
Ａ塩の水性溶液をそのまま用いて3-メトキシ-2,4,5-ト
リフルオロ安息香酸を製造することもできる。

【００２４】本発明における第２の発明は、テトラフル
オロフタル酸とアルカリ土類金属化合物を含んでなるア
ルカリ性化合物とを水性溶媒中で加熱して反応させ、次
いで反応系中の沈澱物を濾別して、得られる濾液に酸を
添加して部分中和した後、常圧下で加熱脱炭酸すること
を特徴とする3-ヒドロキシ-2,4,5-トリフルオロ安息香
酸の製造方法に関するものである。

【００２５】上記第２の発明は、先ず、Ｆ_４ＰＡとアル
カリ土類金属化合物を含んでなるアルカリ性化合物とを
水性溶媒中で加熱してヒドロキシル化反応させる。

【００２６】上記の「アルカリ土類金属化合物を含んで
なるアルカリ性化合物」としては、アルカリ土類金属化
合物とアルカリ金属化合物とからなるものであるのが好
ましい。該アルカリ土類金属化合物としては、例えば、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウ
ム等のアルカリ土類金属の水酸化物；例えば、酸化マグ
ネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム等のアルカリ
土類金属酸化物；例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；例
えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウ
ム等のアルカリ土類金属炭酸水素塩などが例示すること
ができる。これらのうち、出発原料のＦ_４ＰＡ及び生成
物のＦ_３ＨＰＡと水不溶性の塩を形成することのないマ
グネシウムまたはカルシウムの化合物が好ましく、入手
が容易で且つフッ素イオンと最も難溶性の塩を作るカル
シウムの化合物、例えば、マグネシウムまたはカルシウ
ムの化合物の使用が好ましく、特にはカルシウムの化合
物、例えば、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸
カルシウムなどの使用が好ましい。

【００２７】上記のアルカリ土類金属化合物とともに用
いることのできるアルカリ金属化合物としては、例え
ば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物；例えば、炭酸リチウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩；例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；などを
例示することができる。これらのうち、入手の容易さや
反応操作性の良さ、反応性の良さ等の観点から、水酸化
ナトリウムの使用が最も好ましい。

【００２８】アルカリ土類金属化合物として水酸化カル
シウムを用い、これにアルカリ金属化合物として水酸化
ナトリウムを併用した場合、このヒドロキシル化反応は
次式１に従って進行するものと考えられる。

【００２９】

【化１】

【００３０】上記アルカリ性化合物の使用量は、第２の
発明の出発原料であるＦ_４ＰＡ１モルに対して、一般に
４〜３０当量であるが、前記第１の発明におけると同様
の理由により、好ましくはアルカリ土類金属化合物１〜
１０当量（より好ましくは１〜４当量、特に好ましくは
１〜２当量）及びアルカリ金属化合物３〜２０当量（よ
り好ましくは３〜１０当量、特に好ましくは３〜５当
量）用いるのがよい。

【００３１】アルカリ土類金属化合物の使用量が上記上
限値以下であれば、副生する上記のアルカリ土類金属フ
ッ化物及び未反応アルカリ土類金属化合物等の沈澱物の
濾別に際して濾過性が低下することがなく、また、上記
下限値以上であれば、該濾別により得られる濾液中の溶
存フッ素イオン濃度を極微量に抑えることができるの
で、該アルカリ土類金属化合物の使用量は上記使用量範
囲内で適宜決定するのが好ましい。

【００３２】また、上記アルカリ金属化合物の使用量が
上記上限値以下であれば、後記するＦ_３ＨＰＡ塩の水性
溶液からＦ_３ＨＰＡを単離する工程で使用する酸の量
や、本発明の第２の発明での、前記ヒドロキシル化反応
に引き続いての脱炭酸反応に先立つ部分中和の工程にお
いて使用する酸の量が少なくてすみ、また、これらの工
程における操作性、収率及び反応速度を高く保つことが
でき、また、上記下限値以上であれば、該ヒドロキシル
化反応速度を高く保つことができるので、該アルカリ金
属化合物の使用量は上記使用量範囲内で適宜決定するの
が好ましい。

【００３３】この第２の発明において用いることのでき
る水性溶媒としては、前記第１の発明におけると同様
に、水、または、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒を使
用でき、この水溶性有機溶媒の使用により、この第２の
発明のヒドロキシル化反応を環流温度条件下で行う場合
には、還流温度を調節することも可能である。

【００３４】このような水溶性有機溶媒としては、第１
の発明において例示したと同様のもの、すなわち、炭素
数１〜３の脂肪族一価アルコ−ル類、その他の一価アル
コ−ル類、炭素数２〜３の脂肪族多価アルコ−ル類、室
温で液状のポリエチレングリコ−ル、エチレングリコ−
ルと炭素数１〜４の脂肪族一価アルコ−ルとのモノもし
くはジエ−テル化物、ジエチレングリコ−ルと炭素数１
〜４の脂肪族一価アルコ−ルとのモノもしくはジエ−テ
ル化物、グリセリンと炭素数１〜３の脂肪族一価アルコ
−ルとのモノエ−テル化物、環状エ−テル類などを挙げ
ることができ、これらはそれぞれ単独でまたは２種以上
混合して用いることができる。これらの有機溶剤を用い
る場合には、これらのうち、入手の容易性や経済的観点
より脂肪族一価アルコ−ル類が特に好適に使用できる。

【００３５】前記ヒドロキシル化反応の反応温度は、第
１の発明の場合と同様に、一般に５０℃以上、好ましく
は７０℃以上であり、特には、常圧下、７０℃〜水性溶
媒の還流温度の範囲で反応させるのが好ましい。また反
応時間は、一般に１５分〜２０時間、好ましくは３０分
〜１０時間程度の範囲で行うのがよい。

【００３６】反応終了後、反応液を、好ましくは０〜４
０℃に冷却した後、副生するアルカリ土類金属フッ化物
及び未反応のアルカリ土類金属化合物を主体とする沈澱
物を濾別して除去する。

【００３７】こうして得られた濾液は、Ｆ_３ＨＰＡ塩の
水性溶液であり、これに酸を添加して部分中和した後、
引き続き常圧下で加熱して脱炭酸反応させ、目的物であ
るＦ_３ＨＢＡを生成させる。

【００３８】上記の酸としては、特に限定されるもので
はなく、例えば、酢酸、モノクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、安息香酸等
の有機酸；例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸などアルカリ性を中和できるものならあ
らゆるものを使用できる。しかしながら、反応終了後の
Ｆ_３ＨＢＡの単離操作の容易さなどの観点から、硫酸、
塩酸等の無機酸を用いるのが最も好ましい。

【００３９】これらの酸の使用量としては、濾液中のＦ
_３ＨＰＡが次式２に示すようにカルボキシル基の１つが
中和された二水素塩や、次式３に示すように２つのカル
ボキシル基が中和された一水素塩、または、これら両者
の混合物の形態で存在するように添加するのがよい。

【００４０】

【化２】

【００４１】

【化３】

【００４２】具体的には、濾液中に存在する過剰のアル
カリ性化合物の量を滴定によって求め（ｘモル）、ま
た、液体クロマトグラフィ−にて濾液中に溶解している
Ｆ_３ＨＰＡ塩の量を測定し（ｙモル）、次式４に基づい
て酸の使用量を計算する。

【００４３】

【化４】

【００４４】式４中、ａの値としては１〜２．２とする
のが好ましく、１．０５〜１．５とするのが特に好まし
い。このａの値を該下限値以上とすることにより、目的
物であるＦ_３ＨＢＡの収率を高めることができるので好
ましく、また、該上限値以下とすることにより、反応速
度を高く保つことができるので該ａの値は該範囲内であ
るようにするのがよい。

【００４５】この第２の発明における脱炭酸反応は、前
記第１の発明の場合と同様、一般に５０℃以上の温度で
行うことができ、反応速度の速さの観点から７０℃〜水
性溶媒の還流温度の範囲で反応させるのが好ましい。

【００４６】反応時間は、特に制限されるものではない
が、一般に１５分〜３０時間、好ましくは３０分〜１０
時間程度の範囲で行うのがよい。

【００４７】こうして得られた反応液は、Ｆ_３ＨＢＡ塩
の水性溶液であり、これに硫酸、塩酸等の無機酸の水溶
液を加えてｐＨ約１〜４にした後、エ−テル、i-プロピ
ルエ−テル、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて常法によ
り抽出し、得られる有機層を分液、濃縮、乾燥すること
により目的とする3-ヒドロキシ-2,4,5-トリフルオロ 安
息香酸を単離することができる。

【００４８】前記第２の発明の場合と同様に、得られた
Ｆ_３ＨＢＡは、必要に応じて、水性溶媒中でメチル化し
次いでけん化することにより、抗菌剤等の原料として有
用な3-メトキシ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸を製造す
ることができる。また、Ｆ_３ＨＢＡを単離することな
く、上記の反応液であるＦ_３ＨＢＡ塩の水性溶液をその
ま ま用いて3-メトキシ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸を
製造することもできる。

【００４９】 実施例 以下、実施例、比較例及び参考例により本発明を一層詳
細に説明する。

【００５０】 製造例１ 攪拌装置、温度計及び還流冷却管を付けた１００ｍｌの
四口フラスコに、テトラフルオロフタル酸（Ｆ_４ＰＡ）
２３．８ｇ（約０．１モル）、２５重量％水酸化ナトリ
ウム水溶液４９．６ｇ（約０．３１当量）及び水酸化カ
ルシウム５．９２ｇ（約０．１６当量）を仕込み、加熱
還流下（約１０４℃）にて４時間ヒドロキシル化反応さ
せた。

【００５１】反応の終点は液体クロマトグラフィ−（以
下、ＬＣと略称することがある）にて確認した。反応終
了後、反応液を室温（２０℃）に冷却し、副生している
沈澱物を吸引濾過して除き、目的物4-ヒドロキシ-3,5,6
-トリフルオロフタル酸（Ｆ_３ＨＰＡ）塩の水溶液であ
る濾液７６．２ｇを得た。

【００５２】この濾液をＬＣにて分析したところ、収率
９６．９％相当量のＦ_３ＨＰＡ塩を確認した。

【００５３】また、この濾液中のフッ素イオン濃度をイ
オンメ−タ−にて測定したところ、１２３ｐｐｍであっ
た。

【００５４】次に、この濾液に硫酸を加えてｐＨ１〜２
としてからエ−テルにて抽出し、得られたエ−テル層を
無水塩化カルシウムにて乾燥してから溶媒を減圧下留去
することにより、目的物Ｆ_３ＨＰＡの白色結晶２２．６
ｇ（純度９８．２重量％、収率９４．０％）を得た。

【００５５】得られたＦ_３ＨＰＡの物性値は以下のとお
りである。 融点：１６３〜１６４℃ 質量スペクトル(EI):m/z=236(M^＋),218,192,175,174,14
7,146^１９ F-NMR: (CDCl_３溶媒、CF_３COOH内部標準) δ = -62.8ppm(1F,d-d,J=12.2Hz,12.2Hz) -64.3ppm(1F,d-d,J=12.2Hz,20.8Hz) -77.6ppm(1F,d-d,J=12.2Hz,20.8Hz)

【００５６】 実施例１ 攪拌装置、温度計及び還流冷却管を付けた５０ｍｌの四
口フラスコに、Ｆ_３ＨＰＡ５．０ｇ（約２１．２ミリモ
ル）、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化ナトリウム水
溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を仕込み、加熱
還流下（約１０１℃）攪拌し脱炭酸反応させた。反応開
始後所定時間毎に反応液をサンプリングし、ｐＨ（万能
試験紙を使用）及び反応率（ＬＣ使用）のチェックを行
った。結果を表１に示す。

【００５７】 実施例２ 実施例１において、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化
ナトリウム水溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を
仕込む代わりに、蒸留水１３ｇ及び該水酸化ナトリウム
水溶液６．４４ｇ（約４０．３ミリ当量）を仕込む以外
は実施例１と同様にして脱炭酸反応を行った。結果を表
１に示す。

【００５８】２４時間反応後、反応液に硫酸を加えてｐ
Ｈ１〜２としてからエ−テルにて抽出し、得られたエ−
テル層を無水塩化カルシウムにて乾燥してから溶媒を減
圧下留去することにより、目的物Ｆ_３ＨＢＡの白色結晶
３．９９ｇ（純度９８．０重量％、収率９６．１％）を
得た。

【００５９】得られた3-ヒドロキシ-2,4,5-トリフルオ
ロ安息香酸（Ｆ_３ＨＢＡ）の物性値は以下のとおりであ
る。 融点：１３７．５〜１３８．５℃ 質量スペクトル(EI): m/z=192(M^＋),175,147,119^１９ F-NMR:(アセトン-d^６溶媒、CF_３COOH内部標準、プ
ロトンデカップリング) δ = -57.4ppm(1F,d-d,J=13.4Hz,14.7Hz) -66.4ppm(1F,d-d,J=13.4Hz,20.8Hz) -73.9ppm(1F,d-d,J=14.7Nz,20.8Hz)^１９ F-NMR:(アセトン-d^６溶媒、CF_３COOH内部標準) δ = -57.4ppm(1F,d-d-d,J=6.0Hz,13.4Hz,14.7Hz) -66.4ppm(1F,d-d-d,J=8.6Hz,13.4Hz,20.8Hz) -73.9ppm(1F,d-d-d,J=13.0Hz,14.7Hz,20.8Hz)^１９ F-NMR:(アセトン-d^６溶媒) δ = 7.33ppm(1H,d-d-d,J=6.0Hz,8.6Hz,13.0Hz) 9.4ppm(2H,bs)

【００６０】 実施例３ 実施例１において、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化
ナトリウム水溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を
仕込む代わりに、蒸留水５ｇ及び該水酸化ナトリウム水
溶液６．４４ｇ（約４０．３ミリ当量）を仕込む以外は
実施例１と同様にして脱炭酸反応を行った。結果を表１
に示す。

【００６１】 比較例１及び２ 実施例１において、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化
ナトリウム水溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を
仕込む代わりに、それぞれ蒸留水１８ｇ、１３ｇ；該水
酸化ナトリウム水溶液１．７０ｇ（約１０．６ミリモ
ル）、８．４８ｇ（約５３．０ミリモル）を仕込む以外
は実施例１と同様にして脱炭酸反応を行った。結果を表
１に示す。

【００６２】

【表１】

【００６３】 実施例４ 攪拌装置、温度計及び還流冷却管を付けた１Ｌの四口フ
ラスコに、Ｆ_４ＰＡ９５．２ｇ（約０．４モル）、蒸留
水９５．２ｇ、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液２０
５ｇ（約１．２８当量）及び水酸化カルシウム２２．２
ｇ（約０．６当量）を仕込み、加熱還流下（約１０４
℃）にて８時間ヒドロキシル化反応させた。反応液を室
温（約２０℃）まで冷却した後、副生した沈澱を濾別し
た。沈澱は約２５ｍｌの蒸留水で洗浄し、洗浄液を濾液
に合わせた。

【００６４】得られた濾液３９０ｇをＬＣにて測定した
ところ、Ｆ_３ＨＰＡ９３．５ｇ（約０．３９６モル；収
率９９．０％）に相当するＦ_３ＨＰＡの塩を確認した。

【００６５】また、この濾液中のイオンメ−タ−測定に
よるフッ素イオン濃度は、１７８ｐｐｍであった。更に
この濾液中に存在する過剰なアルカリの量を電導度滴定
により求めると、約０．２３０当量／Ｌであり、中和変
曲点はｐＨ１０．０２であった。

【００６６】次いでこの濾液のうち３８１ｇを秤取し、
これに３５重量％塩酸水溶液５３．９ｇ（約０．５１７
当量；濾液中の過剰のアルカリ分約０．０８７６当量
と、Ｆ_３ＨＰＡ含有量の１．１１倍当量すなわち約０．
４２９当量の合計に相当する）を添加し、この水溶液を
６時間還流下（約１０４℃）に加熱攪拌して脱炭酸反応
させた。反応終了後得られた反応液をＬＣにて測定した
ところＦ_３ＨＢＡ７４． ５ｇ（約０．３８８モル；Ｆ
_４ＰＡに対する収率約９７．０％）に相当するＦ_３ＨＢ
Ａ塩が確認された。

【００６７】更に反応液に硫酸を加えてｐＨ１〜２と
し、エ−テルにて抽出を行ってこのエ−テル層を無水塩
化カルシウムにて乾燥した後溶媒のエ−テルを減圧留去
することにより、目的とするＦ_３ＢＰＡの白色結晶６
９．８ｇ（純度９７．９重量％、収率８９．０％）を得
た。得られたＦ_３ＨＢＡの物性値は実施例２と同様であ
っ た。

【００６８】 参考例 攪拌装置、温度計、還流冷却管及びｐＨメ−タ−を付け
た２Ｌ四口フラスコに、実施例４と同様の方法で得られ
たＦ_３ＨＢＡを含む反応液４１６ｇ、蒸留水４３５ｇ及
びジメチル硫酸１７１．６ｇ（約１．３６モル）を仕込
み、室温にて４時間攪拌してアルキル化反応させた。こ
の間ｐＨが８．５〜９．５の範囲を保持するように２５
重量％水酸化ナトリウム水溶液を逐次添加した。使用し
た水酸化ナトリウム水溶液の量は７２．２ｇ（約０．４
５１当量）であった。

【００６９】このメチル化反応終了後反応液に２５重量
％水酸化ナトリウム水溶液１４７．０ｇ（約０．９１９
当量）を加え、５０℃にて１時間攪拌下にけん化反応を
行った。けん化反応終了後、２５℃まで冷却し３５重量
％塩酸水溶液１０５．３ｇ（約１．０１当量）を加え、
生成した3-メトキシ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸を塩
析させて遠心分離し、次いで蒸留水２００ｍｌにて洗浄
後６０℃にて乾燥することにより3-メトキシ-2,4,5-ト
リフルオロ安息香酸の結晶６６．５ｇっっｚ８純度９
７．９重量％；Ｆ_４ＰＡよりの収率７９％）を得た。

【００７０】得られた3-メトキシ-2,4,5-トリフルオロ
安息香酸の物性値は以下のとおりである。 融点：１１５．６〜１１６．４℃ 質量スペクトル(EI): m/z=206(M^＋),189,^１９ F-NMR: (CDCl_３溶媒、CF_３COOH内部標準、プロトン
デカップリング) δ = -51.0ppm(1F,d-d,J=13.4Hz,14.7Hz) -63.1ppm(1F,d-d,J=14.7Hz,20.8Hz) -64.9ppm(1F,d-d,J=13.4Hz,20.8Hz)^１９ F-NMR: (CDCl_３溶媒、CF_３COOH内部標準) δ = -51.0ppm(1F,d-d-d,J=6.3Hz,13.4Hz,14.7Hz) -63.1ppm(1F,d-d-d,J=10.2Hz,14.7Hz,20.8Hz) -64.9ppm(1F,d-d-d,J=8.6Hz,13.4Hz,20.8Hz) H-NMR: (CDCl_３溶媒) δ = 4.08ppm(3H,d,J=0.6Hz) 7.56ppm(1H,d-d-d,J=6.3Hz,8.6Hz,10.2Hz) 11.48ppm(1H,bs)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−232838（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−204742（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−264439（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−268662（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 51/38 C07C 51/367 C07C 65/03 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 4-ヒドロキシ-3,5,6-トリフルオロフタ
   ル酸を水性溶媒中で加熱脱炭酸して3-ヒドロキシ-2,4,5
   -トリフルオロ安息香酸を製造する方法において、4-ヒ
   ドロキシ-3,5,6-トリフルオロフタル酸１モルに対して
   ０．８〜２当量のアルカリ性物質を用い、常圧下に加熱
   することを特徴とする3-ヒドロキシ-2,4,5-トリフルオ
   ロ安息香酸の製造方法。
2. 【請求項２】 テトラフルオロフタル酸とアルカリ土類
   金属化合物を含んでなるアルカリ性化合物とを水性溶媒
   中で加熱して反応させ、次いで反応系中の沈殿物を濾別
   して、得られる濾液に酸を添加して部分中和した後、常
   圧下で加熱脱炭酸することを特徴とする3-ヒドロキシ-
   2,4,5-トリフルオロ安息香酸の製造方法。