JP2008512348A5

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Publication number: JP2008512348A5
Application number: JP2007518228A
Authority: JP
Filing date: 2005-06-22
Publication date: 2008-08-07
Anticipated expiration: 2025-06-22

Claims

ｖ式（Ｉ）

［式中、
Ａは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり、
Ｘは、結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ_１は、
（１）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲンまたはフェニル（これは場合により低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、
（２）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_１５シクロアルキル、または
（３）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル、
から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｙは、結合または−ＣＨ_２−であり、
Ｘ_２は、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで、ｍは１または２である）であり、
Ｒ_２は、−Ｎ^＋（Ｒ_４Ｒ_５）−ＺＲ_３であり、
Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ここで、ｐは０、１または２である）であり、
Ｒ_３は、
（１）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいアリール、
（２）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_１５シクロアルキル、または
（３）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルが炭素原子環員を通して結合しておりかつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接して位置する時にはｐは１または２である）、
から選択され、
Ｒ_４およびＲ_５は、各々個別に、低級アルキルまたは低級アルケニルであるか、または
Ｒ_４とＲ_５は、式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の１個を含有していてもよい全環原子数が５から９のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子は低級アルキルまたは低級アルケニルの中の１個で置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ＺＲ_３は存在せず、そして前記ヘテロシクリル環は場合によりアリール（これは場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる形態物。
Ａがカルボニルであり、Ｘが結合であり、Ｒ_１が１個以上の低級アルキルまたはハロゲンで置換されているアリール、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_１５シクロアルキル、または場合により１個以上の低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、Ｙが結合であり、Ｘ_２が−ＣＨ_２−であり、Ｒ_２が−Ｎ^＋（Ｒ_４Ｒ_５）−Ｒ_３であり、Ｒ_３がＣ_５−Ｃ_１５シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択されそしてＲ_４およびＲ_５が各々個別に低級アルキルである請求項１記載の化合物。
Ａがカルボニルであり、Ｘが結合であり、Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、Ｙが結合であり、Ｘ_２が−ＣＨ_２−であり、Ｒ_２が−Ｎ^＋（Ｒ_４Ｒ_５）−Ｒ_３であり、Ｒ_３がヘテロシクリルでありそしてＲ_４およびＲ_５が各々個別に低級アルキルである請求項１記載の化合物。
Ａがカルボニルである請求項１記載の化合物。
Ｒ_１が
（１）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲンまたはフェニル（これは場合により低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、
（２）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_１５シクロアルキル、または
（３）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリールまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル、
から選択される請求項１記載の化合物。
ｎが０である請求項１記載の化合物。
ｐが０または１である請求項１記載の化合物。
Ｒ_３がＣ_５−Ｃ_１５シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが炭素原子環員を通して結合しておりかつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接して位置する時にはｐが１である請求項１記載の化合物。
Ｒ_４およびＲ_５が各々個別に低級アルキルまたは低級アリルである請求項１記載の化合物。
Ｒ_４とＲ_５が式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の１個を含有していてもよい全環原子数が５から９のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子が低級アルキルで置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ＺＲ_３が存在せず、そして前記ヘテロシクリル環が場合によりアリール（これは場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＦ_３、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
Ｒ_４とＲ_５が式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の１個を含有していてもよい全環原子数が５から９のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子が低級アルキルで置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ＺＲ_３が存在せず、そして前記ヘテロシクリル環が場合によりアリール（これは場合により低級アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
から選択される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる形態物。
請求項１記載の化合物を有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る組成物。
局所投与組成物、鼻内投与組成物または眼投与組成物から選択される請求項１３記載の組成物。
請求項１３記載の組成物を製造する方法であって、請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合する段階を含んで成る方法。
請求項１記載の化合物を有効成分として含んで成る、ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気を予防、治療または改善するための製薬学的製剤。
有効成分が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日でそれを必要とする被検体に投与されるための請求項１６記載の製剤。
請求項１６記載の製剤であって、前記症候群、疾患または病気がＭＣＰ−１発現増加またはＭＣＰ−１の過剰発現に関連しているか或はＭＣＰ−１発現増加またはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、疾患または病気を伴う炎症状態である、上記製剤。
請求項１６記載の製剤であって、前記症候群、疾患または病気が眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、同種器官移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、心臓拡張性心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再かん流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍および癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌または胃癌から選択される、上記製剤。
請求項１６記載の製剤であって、更にＣＣＲ２媒介型眼疾患、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周病の予防、治療または改善を必要としている被験体に該有効成分を投与するためのものでもある、上記製剤。
請求項２０記載の製剤であって、前記眼疾患がブドウ膜炎またはアレルギー性結膜炎から選択されそして前記歯周病が歯周炎、歯肉炎または歯肉疾患から選択される、上記製剤。
ブドウ膜炎が急性、再発性または慢性ブドウ膜炎から選択される請求項２１記載の製剤。
ブドウ膜炎が前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎または汎ブドウ膜炎から選択される請求項２１記載製剤。
請求項１６記載の製剤であって、更にＣＣＲ２媒介型急性ブドウ膜炎、再発性ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周炎、歯肉炎または歯肉疾患の予防、治療または改善を必要としている被験体に前記有効成分が投与されるためのものである、上記製剤。
請求項１６記載の製剤であって、更にＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体に前記有効成分を、１種以上の抗炎症薬、抗感染薬または免疫抑制薬を用いた組み合わせ治療に有効な量で投与するためのものである、上記製剤。