CN102958508A - 包含趋化因子拮抗剂的眼科装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了离子眼科装置、治疗化学吸引剂细胞因子受体2(CCR2)介导的炎性病症的方法以及制备此类装置的方法。

Description

包含趋化因子拮抗剂的眼科装置
相关文件
本专利申请要求2010年6月30日提交的美国临时专利申请序列61/359963的优先权。
技术领域
本发明涉及包含化学吸引剂细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂的装置及其制备方法。
背景技术
化学吸引剂细胞因子受体2(CCR2)在炎性疾病状态中发挥作用。在动物模型中，该受体的拮抗剂抑制过敏性病症中的炎性反应。存在该受体的小分子拮抗剂，已知为苯基氨基取代的季盐。参见美国专利公开2006/0293379，其据此全文以引用方式并入。那些拮抗剂潜在地可用于治疗眼睛的炎性疾病中，包括但不限于葡萄膜炎、手术后炎症、过敏性结膜炎、眼睛干燥、过敏性鼻炎等。使用眼科装置将CCR2拮抗剂直接递送至眼睛将会是有用的。将此类小分子掺入眼科镜片中，以便足够的药物被吸收，这将会是有用的，本发明满足该需求。
附图说明
图1示出式A的化合物从离子眼科装置的释放。
具体实施方式
本发明包括包含有效量的苯基氨基取代的季盐的离子眼科装置。如本文所用，“苯基氨基取代的季盐”是指在美国专利公开2006/0293379中公开的式(I)的化学物质以及其混合物。
式(I)
Figure BDA00002662422000021
及其药学上可接受的形式，其中
A为羰基、硫代羰基或磺酰基；
X为键或-CH＝CH-；
R1选自
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤素或苯基取代的芳基，所述苯基任选地由低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、烷氧羰基、氰基或卤素取代；
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代的C5-C15环烷基；或者，
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、芳基-低级烷基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代的杂环基；
n为0、1、2、3或4；
Y为键或-CH2-；
X2为-(CH2)m-，其中m为1或2；
R2为-N+(R4R5)-ZR3；
Z为-(CH2)p-，其中p为0、1或2；
R3选自
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代的芳基；
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代的C5-C15环烷基；或者，
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代的杂环基；其中，当杂环基经由碳原子环成员连接并且杂原子环成员邻近所述碳原子时，则p为1或2；
R4和R5各自独立地为低级烷基或低级烯基；
作为另外一种选择，R4和R5与式(I)的氮原子结合以形成总计5至9个环原子的杂环，所述环原子任选地包含氧或硫环原子中的一者，其中杂环氮原子由低级烷基或低级烯基中的一者取代以形成季盐，并且其中-ZR3不存在，并且所述杂环任选地由芳基取代，所述芳基任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代。
优选的苯基氨基取代的季盐选自表1的化合物。
表1
或其药学上可接受的形式，其中R1、X、Y和X2R2非独立地选自
Figure BDA00002662422000032
Figure BDA00002662422000051
Figure BDA00002662422000061
Figure BDA00002662422000071
Figure BDA00002662422000091
Figure BDA00002662422000121
化学式式A的苯基氨基取代的季盐是优选的苯基氨基取代的季盐。
Figure BDA00002662422000131
式A
如本文所用，术语“离子眼科装置”是指由具有持久电荷的配方制成的眼科装置。此类离子眼科装置的例子由以下USAN配方制成，该配方包括但不限于依他菲康A(etafilcon A)、布菲康A(bufilcon A)、德他菲林A(deltafiln A)多可西费康A(droxifilcon A)菲莫菲尔康A(phemfilcon A)奥库菲康A(ocufilcon A)巴拉菲康A(balafilcon A)布菲康A佩里菲康A(perifilcon A)奥库菲康B、奥库菲康C奥库菲康D奥库菲康E、美他菲康A(metafilconA)、美他菲康B、维菲康A(vifilcon A)福可菲康A(focofilcon A)和四菲康B(tetrafilcon B)。优选的离子眼科装置选自依他菲康A、布菲康A、德他菲林A多可西费康A菲莫菲尔康A奥库菲康A巴拉菲康A布菲康A佩里菲康A奥库菲康B和离子有机硅水凝胶，如通过美国专利申请公开US2010/0249356所公开来制备，该专利据此全文以引用方式并入。最优选的离子眼科装置为依他菲康A以及美国专利申请公开US 2010/0249356的实例9。
术语“有效量”是指在离子眼科装置被患者使用之前包含在其中的苯基氨基取代的季盐的重量，其中此类有效量减轻CCR2介导的炎性反应的症状。该有效量可根据具体苯基氨基取代的季盐的功效而改变。例如，如果苯基氨基取代的季盐为式A，盐的重量百分比基于水合镜片的重量计为约1％至约2％。例如，如果水合眼科装置的重量为约40mg，则掺入该装置中的苯基氨基取代的季盐的重量为约0.763mg至约0.675mg。
如本文所用，“眼科装置”是指位于眼睛中或眼睛上的物体。这些装置可提供光学矫正或可为美容的。眼科装置包括(但不限于)软接触镜片、眼内镜片、覆盖镜片、眼部插件、泪小管栓子和光学插件。本发明的优选的眼科装置为由如上所述的离子配方制成的软接触镜片。
本发明还包括减轻CCR2介导的炎性病症的症状的方法，所述方法包括向患者施用包含约有效量的苯基氨基取代的季盐的离子眼科装置。术语苯基氨基取代的季盐、离子眼科装置、有效量以及苯基氨基取代的季盐全部具有它们的前述意义和优选范围。如本文所用，术语“施用”意指将本发明的眼科装置放置到患者的眼睛表面上或眼睛中。如果所述装置与患者眼睛的前表面接触，例如软接触镜片，则优选从将眼科装置插入使用者的眼睛中起，眼科装置保持与该表面接触约5分钟和约24小时之间，更优选地保持接触约5分钟和约16小时之间，更优选地保持接触约5分钟和约12小时之间，最优选地保持接触约5分钟和超过约12小时之间。如果所述眼科装置包含在眼睛内或在眼附属物上，例如泪小管栓子或眼部插件，则优选该装置保持与眼睛接触至少24小时。
本发明还另外包括制备包含约有效量的苯基氨基取代的季盐的离子眼科装置的方法，所述方法包括用包含所述苯基氨基取代的季盐的溶液处理离子眼科装置的步骤，其中所述溶液中的所述苯基氨基取代的季盐的量超过有效量。优选的是，超出有效量约30％和约100％之间(在体积为约500μL和约5000μL之间的溶液中)，优选地为约40％和约50％之间(在体积为约500μL和约3000μL之间的溶液中)，最优选地为约50％(在体积为约1000μL的溶液中)。
如本文所用，处理意指使包含苯基氨基取代的季盐的溶液和眼科装置接触的物理方法。优选地，处理是指在将离子眼科装置向患者出售或以其它方式向患者递送之前使苯基氨基取代的季盐与所述离子眼科装置接触的物理方法。可在离子眼科装置聚合后的任何时间用苯基氨基取代的季盐处理所述离子眼科装置。聚合是指通过热、化学和光引发的固化技术使离子眼科装置的组分(包括但不限于单体、预聚合物、稀释剂、催化剂、引发剂、染色剂、UV阻滞剂、抗菌剂、聚合抑制剂等)进行反应以制备成型聚合物的方法。优选的聚合方法为美国专利6,822,016中公开的光引发技术，该专利据此全文以引用方式并入。优选的是，在大于约50℃的温度下用苯基氨基取代的季盐处理聚合的眼科装置。例如，在一些制造接触镜片的方法中，将未聚合的或部分聚合的配方放置到两个半块模具之间，旋转成型或静态成型并且聚合。参见美国专利4,495,313；4,680,336；4,889,664、3,408.429；3,660,545；4,113,224；和4,197,266，所有这些专利均全文以引用方式并入。在水凝胶的情况下，离子眼科装置配方是经受了多个不同工序的硬化的圆盘状物，所述工序包括在将聚合的离子眼科装置包封至其最终包装中之前用液体(例如水、无机盐或有机溶液)处理聚合的离子眼科装置以使该聚合的离子眼科装置溶胀，或换句话讲使其平衡。未进行溶胀，或换句话讲未进行平衡的聚合离子眼科装置称为未水合聚合离子眼科装置。在室温或室温以下将苯基氨基取代的季盐添加到该“溶胀”或“平衡”步骤的任何液体中被视为如本发明所设想的用苯基氨基取代的季盐“处理”所述镜片。此外，在溶胀或平衡步骤期间可将聚合的未水合眼科装置与苯基氨基取代的季盐一起加热至高于室温。优选的温度范围为在约50℃下保持约15分钟至约如下所述的消毒条件，更优选地为在约50℃至约85℃下保持约5分钟。
在下列参考文献中公开了泡罩包装件和消毒技术的实例：美国专利D435,966；4,691,820；5,467,868；5,704,468；5,823,327；6,050,398、5,696,686；6,018,931；5,577,367；和5,488,815，这些专利据此全文以引用方式并入。制造方法的该部分提出用苯基氨基取代的季盐处理离子眼科装置的另一方法，即将苯基氨基取代的季盐添加到溶液中，然后将包装件密封并且随后将包装件消毒。这是用苯基氨基取代的季盐处理眼科装置的优选方法。
消毒可在不同的温度和时间段下进行。优选的消毒条件范围为在约100℃下处理约8小时至在约150℃下处理约0.5分钟。更优选的消毒条件范围为在约115℃下处理约2.5小时至在约130℃下处理约5.0分钟。最优选的消毒条件为在约124℃下处理约18分钟。
用于本发明方法中的“溶液”可为水基溶液。典型的溶液包括但不限于盐水溶液、其它缓冲液和去离子水。优选的水溶液为去离子水或含盐的盐水溶液，这些盐包括但不限于：氯化钠、硼酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、或它们对应的钾盐。这些成分通常结合以形成包含酸及其共轭碱的缓冲液，以便添加酸和碱仅引起pH相对小的变化。缓冲液还可包含2-(N-吗啉)乙磺酸(EMS)、氢氧化钠、2，2-双(羟甲基)-2，2’，2”-次氮基三乙醇、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸、醋酸钠、乙二胺四乙酸等，以及它们的组合。优选地，溶液为硼酸盐缓冲的或者磷酸盐缓冲的盐水溶液或去离子水。尤其优选的溶液包含约500ppm至约18,500ppm的硼酸钠，最尤其优选地约1000ppm的硼酸钠。
为了示出本发明，提供以下实例。这些实例并不限制本发明。它们仅为了提出实践本发明的一种方法。具有丰富接触镜片知识的人和其它专家可能会找到其它实践本发明的方法。但是，应将这些方法视为本发明范围内的方法。
实例
实例1
包含式A的眼科装置的制备
将式A的苯基氨基取代的季盐以0.5mg/mL的浓度溶解于1日抛型Acuvue包装溶液中。将溶液的pH调节至大约6.5。
将1日抛型
Figure BDA00002662422000161
品牌的接触镜片(依他菲康A，一种离子接触镜片)从其包装件中取出，并重新包装在包含3.0mL的上述0.5mg/mL式A溶液的玻璃小瓶中。将小瓶用特氟隆涂覆的塞子密封，然后在124℃下加热18分钟。
在消毒后，对包装溶液进行评价以确定被镜片吸收的式A的化合物的量。被吸收的化合物的平均量为0.763mg。
实例2
式A的释放
如实例1中制备镜片，不同的是使用三个不同浓度的式A的化合物，分别为0.05mg/mL、0.125mg/mL和0.25mg/mL。将pH7.4的磷酸盐缓冲的盐水(mL)分配到20mL玻璃闪烁小瓶中。使用Q-tip棉签收集经消毒的镜片，同时小心地从镜片移除多余的药物溶液。将各个镜片放置到闪烁小瓶中，所述闪烁小瓶包含PBS，用螺帽密封并放置于37℃/50rpm下的摇振培养箱中。在预定的5、10、15、30、60、120、240、480、720和1440的间隔，将镜片取出并放置在新鲜的PBS中。留出PBS溶液以用于通过UV-Vis和HPLC进行药物含量分析。图1示出式A化合物从依他菲康A镜片释放的特征图。
实例2
将1日抛型
Figure BDA00002662422000171
品牌的接触镜片(依他菲康A，一种离子接触镜片)从其包装件中取出，并重新包装在包含950μL的磷酸盐缓冲的盐水溶液(pH7.4)的Zenor泡罩包装件中，所述盐水溶液分别含有0.1mg/mL、0.25mg/mL和0.5mg/mL的式A溶液。将泡罩包装件密封并消毒，如上所述。在消毒后，通过HPLC对镜片进行评价以确定随时间推移释放的式A的盐的量。结果示于图2中。
实例3
将式A的苯基氨基取代的季盐以0.125mg/mL的浓度溶解于1日抛型Acuvue包装溶液中。将溶液的pH调节至大约6.5。
如美国专利申请公开US 2010/0249356(“离子有机硅镜片”)的实例9中所公开来制备离子有机硅水凝胶镜片。将该离子硅镜片包装在含有3.0mL的上述0.125mg/mL式A溶液的玻璃小瓶中。将小瓶用特氟隆涂覆的塞子密封，然后在124℃下加热18分钟。
在消毒后，通过HPLC对镜片进行评价以确定随时间推移释放的式A的盐的量。结果与通过实例1的方法制备的依他菲康A镜片的释放特征图一起示于图3中。

Claims (10)

1. 一种离子眼科装置，包含有效量的苯基氨基取代的季盐。
2. 根据权利要求1所述的离子眼科装置，其中所述苯基氨基取代的季盐选自以下化合物
式I
Figure 2011800319454100001DEST_PATH_IMAGE002
及其药学上可接受的形式，其中
A为羰基、硫代羰基或磺酰基；
X为键或-CH=CH-；
R1选自
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤素或苯基取代的芳基，所述苯基任选地由低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、烷氧羰基、氰基或卤素取代；
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代的C5-C15 环烷基；或者，
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、芳基-低级烷基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代的杂环基；
n为0、1、2、3或4；
Y为键或-CH2-；
X2为-(CH2)m-，其中m为1或2；
R2为-N+(R4R5)-ZR3；
Z为-(CH2)p-，其中p为0、1或2；
R3选自
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代的芳基；
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代的C5-C15 环烷基；或者，
任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代的杂环基；其中，当杂环基经由碳原子环成员连接并且杂原子环成员邻近所述碳原子时，则p为1或2；
R4和R5各自独立地为低级烷基或低级烯基；
作为另外一种选择，R4和R5与式(I)的氮原子结合以形成总计5至9个环原子的杂环，所述环原子任选地包含氧或硫环原子中的一者，其中所述杂环氮原子由低级烷基或低级烯基中的一者取代以形成季盐，并且其中-ZR3不存在，并且所述杂环任选地由芳基取代，所述芳基任选地由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代。
3. 根据权利要求1所述的离子眼科装置，其中所述苯基氨基取代的季盐为式A的化合物
式A
Figure 2011800319454100001DEST_PATH_IMAGE004
。
4. 根据权利要求1所述的离子眼科装置，其中所述离子眼科装置为选自下列的固化配方：依他菲康A、布菲康A、德他菲林A多可西费康A菲莫菲尔康A奥库菲康A巴拉菲康A布菲康A佩里菲康A奥库菲康B、奥库菲康C 奥库菲康D奥库菲康E、美他菲康A、美他菲康B、维菲康A福可菲康A和四菲康B。
5. 根据权利要求1所述的离子眼科装置，其中所述离子眼科装置为选自下列的固化配方：依他菲康A、布菲康A、德他菲林A多可西费康A菲莫菲尔康A奥库菲康A巴拉菲康A布菲康A佩里菲康A和奥库菲康B。
6. 根据权利要求1所述的离子眼科装置，其中所述离子眼科装置为固化的依他菲康配方。
7. 根据权利要求3所述的离子眼科装置，其中所述离子眼科装置为依他菲康A。
8. 根据权利要求7所述的离子眼科装置，其中所述式A的化合物的有效量基于水合离子眼科装置的重量计为约1重量%至约2重量%。
9. 一种减轻CCR2介导的炎性病症的症状的方法，所述方法包括向患者施用包含约有效量的苯基氨基取代的季盐的离子眼科装置。
10. 一种制备包含约有效量的苯基氨基取代的季盐的离子眼科装置的方法，包括用包含所述苯基氨基取代的季盐的溶液处理离子眼科装置的步骤，其中所述溶液中的所述苯基氨基取代的季盐的量超过所述有效量。
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