TW201206424A

TW201206424A - Ophthalmic devices containing chemokine antagonists

Info

Publication number: TW201206424A
Application number: TW100123044A
Authority: TW
Inventors: Hassan Chaouk; Dijana Draganovic; Vandeeta Khanolkar
Original assignee: Johnson & Johnson Vision Care
Priority date: 2010-06-30
Filing date: 2011-06-30
Publication date: 2012-02-16
Also published as: WO2012012184A3; US20120004298A1; CN102958508A; SG186474A1; EP2588049A2; BR112012033657A2; CA2803368A1; KR20130083900A; AU2011279992A1; RU2013103784A; JP2013536457A; WO2012012184A2; AR084703A1

Description

201206424 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於含有對化學牽引細胞介素受體2 (CCR2)之拮抗劑的裝置及其製造方法。【先前技術】 ^化學牽引細胞介素受體2 (CCR2)在發炎性疾病狀態中起一定的作用。在動物模式中，對此受體的拮抗劑抑制在過敏性體質中的發炎反應。已知一苯胺基經取代的四級鹽類有此受體的小分子拮抗劑。參照美國專利公開案第2006/0293379號，在此全文併入以為參考。那些拮抗劑在處理眼睛的發炎性疾病為潛在有用的，該等疾病包括但不限於葡萄膜炎、手術後發炎、過 = 火礼 ’ 土、、、口火、乾眼症、過敏性鼻炎以及諸如此類。使用一眼置將有助於把CCR2拮抗劑直接地送進眼睛。把^裝分子併到一眼用鏡片裡，因此有助於足夠，小且本發明滿足該需要。 _ —收【發明内容】本發明係關於含有對化學牽引細胞介素a — (CCR2)之拮抗劑的裝置及其製造方法。、體2 【實施方式】本發明包括一離子性眼用裝置，其包含一有效苯胺基經取代的四級鹽。如於此處所使用的，「笨^之經取代的四級鹽」指的是被揭示於美國專利公$ =基 2006/0293379號中之式⑴的化學物質以及其二汗案第物。、哥之混合 201206424 式（i)

以及其藥學上可接受的形式’其中 A為幾基、硫幾基或續醯基； X 為一鍵或-CH=CH-;

Ri是從下列中選出的：芳基，其選擇性地由一或多種低級炫*基、 -(CH2)n-CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基、鹵素所取代或苯基，其選擇性地由低級烧基、 -(CH2)n-CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基或鹵素所取代； c5-c15環烷基，其選擇性地由一或多種低級烷基、 -(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、鹵素取代的芳基、炫氧羰基、氰基或函素所取代；或雜環基’其選擇性地由一或多種低級烷基、 -(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、芳基_低級烷基、鹵素取代的方基、烧氧幾基、氰基或鹵素所取代； η為 0、1、2、3 或 4; γ為一鍵或-CH2-; x2 為-(CH2)m- ’ 其中 ’ m 為 1 或 2 ; R2 為-N+(R>4R5)-ZR3 ; Z 為-(CH2)p-，其中，P為 0、1 或2; R3是從下列中選出的： 4 201206424 芳基，其選擇性地經一或多種低級烷基、 -(CHA-CF3、低級烷氧基、芳基、鹵素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或_素取代； C5_Cl5環烷基，其選擇性地經一或多種低級烷基、 -(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、鹵素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或齒素取代；或雜％基，其選擇性地經一或多種低級烷基、 CF3、低級烷氧基、芳基、鹵素取代的芳基、烧氧^基、氰基或㈣取代；其中，當雜環基係經由一碳原子環員而被連接且一雜環員係與該碳原子鄰接之時，P則為1或2 ; R4以及R5係_地為低城基或低級烯基；替代地，I以及Rs與式⑴的氮原子結合以形成5至9 個（4擇性地含有一氧或硫環原子之—者）的總環原子之-雜環基環’其巾，雜環基魏原子係經低級烷基或低級烯基之一者取代以形成—四級 =’且其巾’_Zr3為特在的且雜環基環係選擇性 ^經芳絲代，料基選擇性地經—❹種低級烧 :^(CH2)n_CF3、低級烧氧基、芳基、南素取代的方基、烷氧羰基、氰基或鹵素取代。車又佳的，苯胺基經取代的四級鹽類係選自物所組成的群組。田表1的化合 201206424 表丫、 Υ Η

-x2r2 化合物 Ri 係相關地 X 1 3-Br-笨基 -CH=CH- 2 3-Br-苯基鍵 3 3-CF3-笨基鍵 4 3,4-Cl2-苯基 -CH=CH- 5 3-Br-笨基 -CH=CH- 6 苯基鍵 7 3,4-Cl2-苯基鍵 S 3-Br-笨基鍵 9 2,3-Cl2-苯基鍵 10 2,4-Cl2·苯基鍵 11 2,5-Cl2·苯基鍵 12 2,6-Cl2·苯基鍵 13 2-C1-笨基鍵 14 3,4-Cl2-苯基鍵 15 3,4-Cl2-笨基鍵 16 3,4-Cl2-苯基鍵 x2R2 y 鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵

Ri x y X2R2 3,4-Cl2-苯基鍵鍵 3,4-Cl2-苯基鍵鍵 3,4-Cl2-苯基鍵鍵 3,4-Cl2-苯基鍵鍵 3,4-Cl2-苯基鍵鍵 3,4-CI2-苯基鍵鍵 3,5-Cl2-苯基鍵鍵 3-Br-苯基鍵鍵 2-CH3-3-Cl2- 苯基鍵鍵 3-C1-4-F-苯基鍵鍵 3-Cl-4-OCH3- 苯基鍵鍵 3-Cl-4-CH3- 苯基鍵鍵 3-C1-苯基鍵鍵 3-CN-苯基鍵鍵 3-OCH3-苯基鍵鍵 2-CH3-4-Cl- 苯基鍵鍵 3-CF3-4-Cl- 苯基鍵鍵 4-C1-苯基鍵鍵 2-CH3-5-Cl- 苯基鍵鍵 3,4-Cl2-苯基鍵鍵 3-Br-苯基鍵鍵 4-CH2-N (CH3)2·•四氮-°底°南-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2-CH2-四氫-哌。南-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-噻吩-3-基、 4-CH2-N (CH3)2·四氮-硫代π底。南-4-基、 4-CH2-N+[(CH3)(CH2CH3)]-四氫-π底喃-4-基、 4-CH2-N+{(CH3)[(CH2)2CH3)]} -四氫-°底喃-4-基、 4-CH2-N (CH3)2_ 四氮_α底嗔-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2_ 四氮-。底 °南-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2_ 四氮-0底味，4-基、 4-CH2-N (CH3)2·四氮_α底喃-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2_ 四氮-α底喃-4-基、 4-CH2_N+(CH3)2_ 四氮-°底°南-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2·四氮底。南-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2四氮-σ底°南-4-基、 4-CH2-N (CH3)2_四氮-π底喃-4-基、 4-CH2-N (CH3)2_四氮-D底喃-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2_ 四氮-口底0^·4- 基、 4-CH2_N+(CH3)2_ 四氮-0底喃-4-基、 4-(CH2)2-N+(CH3)2-四氫-派喃 -4-基、 4-(CH2)2-N+(CH3)2-四氫底喃 -4-基、 7 201206424 R! X y x2r2 38 3-Br-苯基 -CH=CH- 鍵 3-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 39 3,4-Cl2-苯基鍵 -ch2- 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 40 3,4-Cl2-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氮-娘喃-4-基、 41 3,4-Cl2-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-硫代哌。南-4-基、 42 3,5-F2-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 43 3-Br-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氮-口底口南-4-基、 44 3-Br-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2_N+(CH3)2-四氮-硫代口底喃-4-基、 45 3-C1-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2_N+(CH3)2-四氮底口南-4-基、 46 3-F-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2_N+(CH3)2-四氮-α底喃，4-基、 47 4-Br-苯基 -CH=CH- 鍵 4，CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 48 3,4-CI2-苯基 -CH=CH- -ch2- 4-CH2-(l-CH3-基啶鑌）、 49 3-Br-苯基 -CH=CH- -ch2- 4-CH2-(l-CH3-基啶鏽）、 50 3,4-Cl2-苯基鍵鍵 4-CH2-(l-CH3-基啶鏽）、 51 3,4_C12-苯基鍵鍵 4-CH2-(l-CH3-吡咯烷鑌）、 52 3-Br-苯基 -CH=CH- 鍵 3-CH2-(l-CH3-基啶鑌）、 53 3,4-Cl2-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-(l-CH3-基啶鏽）、 54 3,4-Cl2-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-[4-(2-OCH3-苯基)-l-CH3-哌嗪-1-鏽]、 55 3-Br-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-(l-CH3-基啶鑌）、 56 3-CF3-苯基鍵鍵 3-CH2-(l-CH3-基啶鏽）、 57 3-CF3-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-(l-CH3-基啶鑌）、 58 3,4-Cl2-苯基 -CH=CH- -ch2- 4-CH2-(4-CH3-嗎福-4-啉）、 59 3,4-Cl2-苯基鍵鍵 4-CH2-(4-CH3-嗎福-4-啉）、 60 3,4-Cl2-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-(4-CH3-嗎福-4-啉）、 61 3-Br-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-(4-CH3-嗎福-4-啉）、 62 3-CF3-苯基 -CH=CH- -ch2- 4-CH2-(4-CH3-嗎福-4-啉）、 63 3-Br-苯基 -CH=CH- 鍵 4-CH2-N+[(CH3)(CH2CH=CH2) ]四氮-硫代派d南-4-基、 64 3-CF3-苯基 -CH=CH- -ch2- 4-CH2_N+(CH3)2-四氮-口底喃-4_ 基、 65 3-CF3-苯基鍵鍵 3-CH2-N+(CH3)2_ 四氮-略°南-4-基、 8 201206424 柳 Ri X V X2R2 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 3-CH3-苯基 -CH=CH- 鍵 3-CF3-苯基鍵鍵 3-CF3-苯基 -CH=CH- 鍵 3-CH3-苯基鍵鍵 3.4- Cl2-苯基 3.4- Cl2-苯基 3-Br-苯基 3-Br-苯基 3-CF3-苯基 3.4- Cl2-苯基 3-C1-4-F-苯基 2.3- Cl2-苯基 2,6-Cl2-苯基 3-Cl-4-OCH3-苯基 3- Cl-4-CH3- 苯基 2.5- Cl2-苯基 3.4- Cl2-苯基 3.4- Cl2-苯基 4- F-苯基 3-(4-CF3-苯基)-苯基 3-(4-CH3-苯基)-苯基 3- (4-CH3-苯基)-苯基 4- 聯苯鍵鍵 -CH=CH- 鍵 -CH=CH- 鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵 °·Βi°··ι J°-&I 鍵鐽鐽鍵鍵鍵鍵鍵鍵 -CH=CH- 鍵 -CH=CH- 鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵 1-萘鍵鍵 2-萘鍵鍵 2-萘鍵鍵 2-奈鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2_ 四氮-α底 σ南-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2_ 四氮-π底喃-4-基、 4-CH2_N (CH3)2·四氮略基、 4-CH2-N+(CH3)2-環庚基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-環戊基、 3-CH2-N+(CH3)2-環己基、 3- CH2-N+(CH3)2-環己基、 4- CH2_N (CH3)2_ 四氮底味-4_ 基1、 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 4-CH2-N+(CH3)2-四氫·哌喃-4-基、 4-CH2_N (CH3)2_ 四鼠-略喃 _4_ 基、 4-CH2-N+(CH3)2_ 四氮-α底喃-4-基、 4-CH2-N+[(CH3)(CH2CH3)]-四氮底喃-4-基、 4-CH2-N+{(CH3)[(CH2)2CH3)]} -四氮-。底°南-4-基、 9 201206424 口，|々 Ri X y x2r2 93 7-Br-萘-2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 94 7-Br-萘-2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 95 6-Br-2H-苯并派嗔-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 96 6-C1-2H-苯并派°南-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 97 6-Br-2H-苯并派喊-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 98 6-C1-2H-苯并裉喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 99 6-Br-2H-苯并派喊-3-基鍵 -ch2- 4-CH2-N (CH3)2-四氮-略°南-4· 基、 100 5,7-Cl2-2H-苯并哌喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 101 5,7-Cl2-2H-苯并哌喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 102 6,8-Cl2-2H-苯并哌喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 103 6-CH3-2H-苯并。底喃-3 -基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氮-派。南-4-基、 104 6-OCH3-2H-苯并哌喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N (CH3)2*·四氮-娘°南-4-基、 105 6-CH3-2H-苯并哌喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 106 6-OCH3-2H-苯并。底喊-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 107 6,8-Cl2-2H-苯并。瓜。南-3-基鍵鍵. 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 108 6-C1-2H-苯并略D南-3 _基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-(2R)-CH2-四氮-^^-2 -基、 109 6-C1-2H-苯并。底畴-3 _基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-(2S)-CH2-四氫-。夫鳴-2-基、 110 6-C1-2H-苯并派喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-(2S)-雙環 [2.2.1]庚-2-基、 10 201206424 ic. ψ/j Ri X y x2r2 111 6,8-Cl2-2H- 苯并略喃-3- 基鍵鍵 4-〇112->}+((：113)2-雙環[2.2.1]庚 -2-基、 112 8-CH3-2H-苯并哌喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氮-α辰喃-4-基、 113 8-CH3-2H-苯并派喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 114 6-Cl-8-CH3-2 H-苯并哌喃 -3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 115 6-Cl-8-CH3-2 Η-苯并哌喃 -3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2·四氮-派。南-4-基、 116 7,8-Cl2-2H-苯并Π底D南-3-基鍵鍵 4-CH2_N+(CH3)2-環己基、 117 6-Cl-8-CH3-2 Η-苯并哌喃 -3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-雙環[2.2.1]庚 -2-基、 118 6-Cl-8-CH3-2 Η-苯并哌喃 -3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環庚基、 119 6-Cl-8-CH3-2 Η-苯并哌喃 -3 -基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環戊基、 120 6-Cl-8-CH3-2 H-苯并π底喃 -3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基、 121 6-Cl-8-CH3-2 Η-苯并哌喃 -3-基鍵 -ch2- 4-CH2_N+(CH3)2-四氮辰喊·4-基、 122 6,8-Cl2-2H-苯并σ底。南-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基、 123 6-F-2H-苯并略喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 124 5-F-2H-苯并略喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 125 6-CF3-2H-苯并。底喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 126 8-F-2H-苯并略。南-3 -基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 201206424 i σ nyj R. X y x2r2 127 7-CH3-2H-苯并略喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 128 7-OCH3-2H- 苯并D底。南-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 129 6-OCH3-2H-苯并α底喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 130 6-CF3-2H-苯并。底喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基、 131 4-F-2H-苯并派喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基、 132 5-F-2H-苯并派痛-3 -基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基、 133 4-CF3-2H-苯并旅11南-3 _基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 134 8-CF3-2H-苯并哌喃-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 135 3H-苯并[f]苯并派11南-2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 136 3H-苯并[f]苯并。底。南-2-基鍵鍵 4-CH2-(l-CH3-口比咯烷鑌）、 137 3H-苯并[f]苯并略°南-2_基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 138 3H-苯并[f]苯并σ底喊-2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-硫代哌 D南-4-基、 139 3Η-苯并[f]苯并派0^ ·2-基鍵鍵 4-CH2-(4-CH3-嗎福-4-啉）、 140 3Η-苯并[f]苯并娘畴-2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-CH2_四氫-哌 β南-4-基、 141 3H-苯并[f]苯并旅喃-2·基鍵 -ch2- 4-CH2-N+(CH3)2·四氫-哌喃-4-基、 142 3-Br-8,9-二氫-7H-苯并環庚-6-基鍵 -ch2- 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 143 3-Br-8,9-二氫-7H-笨并環庚-6-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 144 3-Br-8,9-二氫-7H-苯并環庚-6-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-5裒己基、 12 201206424 1匕令、物 Ri X y x2r2 145 8,9-二氫-7H-本弁壞庚-6 _ 基鍵鍵 4-CH2-(l-CH3-口比咯烷鑌）、 146 8,9-二氫-7H-苯弁壞庚-6 · 基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 147 8,9-二氫-7H- 苯弁极庚-6-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 148 8,9-二氫-7H-苯弁壞庚_6_ 基鍵 -ch2- 4-(：Η2-Ν+((：Η3)2-四氫-略"南-4-基、 149 (2-CH3-5-苯基)_。夫喃_3· 基鍵 -ch2- 4-CH2_N+(CH3)2-四氮-略啥-4-基、 150 [5-(4-Cl-苯基)-2-CH3]-11 夫喃-3-基鍵 -ch2- 4-CH2-N (CH3)2-四氮-°底°南-4-基、 151 (2-CH3-5-苯基)-D夫D南-3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 152 苯弁σ夫喃-2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 153 [5-(4-Cl-苯基)-2-CF3]-呋喃-3-基鍵 -ch2- 4-CH2_N+(CH3)2-四氮-派喃-4-基、 154 [5-(4-Cl-苯基)-2-CF3]-D夫喃-3-基鍵 -ch2- 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 155 5-C1-苯并呋喃-2 -基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 156 5-C1-苯并呋。南-2 -基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 157 苯并咬喃-2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 158 1-CH3-1H-叫 | 哚-2-基鍵鍵 4-CH2-N (CH3)2-四氮-略°南-4-基、 159 5-C1-1H-吲哚 -2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2·四氮·派喃-4-基、 160 5-Br-lH-吲哚 -2-基鍵鍵 4_CH2-N+(CH3)2-四氮，略喃-4-基、 201206424 •ju σ -15V Ri X y x2r2 161 1-CH3-1H-。引 D朵-3 -基鍵鍵 4_CH2_N+(CH3)2-四氮-略。南-4-基、 162 (1-CH2-苯基）-1 H-吲哚 -3-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氮-派喃-4-基、 163 1-CH3-1H-。引哚-2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2**四氮-口底喃-4-基、 164 5-C1-1H-吲哚 -2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 165 5-C1-1H-吲哚 -2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-(2S)-CH2-四氮夫喃-2-基、 166 5-C1-1H-吲哚 -2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-CH2·雙環 [2.2.1]庚-2-基' 167 7,8-Cl2-2,3-二氫-苯并[b] 氧雜卓-4-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2_四氯-派喃-4-基、 168 7,8-Cl2-2,3-二氫-苯并[b] 氧雜卓-4-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 169 7,8-Cl2-2,3-二氫-苯并[b] 氧雜卓-4-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-雙環[2.2.1]庚 -2-基、 170 7,8-Cl2-2,3-二氫-苯并[b] 氧雜卓-4-基鍵 -ch2- 4-CH2-N (CH〗)〗，四氮底喃-4-基、 171 7,8-Cl2-2,3-二氫-苯并[b] 氧雜卓-4-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-噻吩-3-基、 172 5-Br-°tb °^-3-基鍵鍵 4-CH2_N+(CH3)2_四氮-口底喃-4-基、 173 2 · C1 -。比0定-4 _ 基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氫-哌喃-4-基、 174 3-C1-苯并[b] 噻吩-2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-四氮-σ辰喃-4· 基、 175 2,5-(212_°塞吩 -3-基鍵鍵 4-CH2-N (CH3)2-四氮_娘0南-4_ 基、 176 苯并[b]噻吩 -2-基鍵鍵 4-CH2-N (CH3)2-四氮。底喃-4-基、 177 苯并[b]噻吩 -2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 178 3-C1-笨并[b] 噻吩-2-基鍵鍵 4-CH2-N+(CH3)2-環己基、 14 201206424 苯胺基經取代的四級鹽類的化學式，式A為較佳的苯胺基經取代的四級鹽。

式A 如於此處所使用的，術語「離子性眼用裝置」指的是由一配製物製成的眼用裝置，該配製物具有一永久電荷。此等離子性眼用裝置的實例係由下列的美國通用藥品名稱(USAN)配製物製成，該等配製物包括但不限於依他菲康（etafilcon) A、布菲康(bufilcon) A、德他菲康 (deltafilcon) A、屈昔菲康（droxifiicon) a、非姆菲康 (phemfilcon) A、奥庫菲康（〇cufilc〇n) A、巴拉菲康 (balafilcon) A、布菲康(bufilc〇n) a、波菲康(perifilc〇n) A、奥庫菲康B、奥庫菲康c、奥庫菲康D、奥庫菲康E、美他菲康(metafilcon) a、美他菲康B、维菲康a、福可菲康（focofiln) A以及四菲康(tetrafllc〇n) B。較佳的離子性眼用裝置係選自由下列所組成的群組中：依他菲康 A、布菲康A、德他菲康A、屈昔菲康a、非姆菲康a、奥庫菲康巴拉菲康A、布菲康A、波菲康a以及奥庫菲康B。最佳的離子性眼用裝置為依他菲康A。 201206424 術語「有效量」指的是在一離子性眼用裝置於一患者使用前之中所含有之苯胺基經取代的四級鹽類的重量，其中，該有效量緩和CCR2媒介的發炎反應之症狀。有效1可隨一特定苯胺基經取代的四級鹽類的效能而定而變化。例如，若苯胺基經取代的四級鹽為式A，則鹽的重量百分比，基於一水合鏡片的重量，為約1%至約2%。例如，若一水合眼用裝置的重量為約4〇 mg，則被併入到該裝置裡之苯胺基經取代的四級鹽之重量為約 0.763 mg 至約 0.675 mg。如於此處所使用的，「眼用裝置」指的是一存在於眼睛之中或上的物件。該等裝置可提供視力矯正或裝飾。眼，裝置包括但不限於軟式隱形眼鏡、人工水晶體、覆蓋鏡片、眼嵌入物、淚小管塞以及光學嵌入物。本發明較佳的眼用裝置為由如以上所述之離子性配製物製成的軟式隱形眼鏡。此外，本發明包括一種緩和CCR2媒介的發炎狀況之症狀的方法’該方法包含將—離子性眼用裝置投予至 -患者，該裝置包㈣-有效量之苯胺基經取代的四级鹽。戶f有苯胺基經取代的四級鹽類、離子性眼用裝置、有效量以及苯胺基經取代的四級鹽的術語具有其等之上述的意義以及較佳的範圍。如於此處所使用的，予」意指將本發明的眼用裝置裝人到-患者的眼睛表面上或眼睛之中。若襄置接觸患者眼睛的前表面(諸如— 軟式隱形眼鏡），較佳的則為眼職置從該眼用裝患者眼睛裡的插人保持和該表面接觸著的狀態介於分鐘與約24小時，更佳地介於約5分鐘與約16小= 201206424 〜"π幻〕刀鐘興約12小時，最佳地介於約5八鐘與大於約12小時。若眼Μ置夾在眼睛之中、刀的附件(諸如-淚小管塞或—眼嵌入物)上，較佳的2 該裝置保持和眼睛接觸至少24小時。、'為 “進-步來說，本發明包括—種製造包含—約有效旦之苯胺基經取代的四級鹽之一離子性眼用裝置的^ 法，該方法包含用-包含該苯絲經取代的四級趟之冰液，理-離子性眼用裝置的歩驟，其中，在該“中: 該苯胺基經取代的四級鹽的量超過該有效量。較佳的為，在一介於約500 pL與約5000 μL的溶液體積中，該有效量係超過介於約30%與約1〇〇% ;較佳地，、在一介於約500 與約3〇〇〇的溶液體積中係介於約 40%與約5G% ;更佳地，在—約的溶液體積中係約50%。 ' 如於此處所使用的，處理意指接觸含有一苯胺基經取代的四級鹽之溶液以及眼用裝置的物理方法。較佳地，處理指的是把離子性眼用裝置銷售，或在不同的情況下父付一患者前’將苯胺基經取代的四級鹽與離子性眼用裝置接觸的物理方法。離子性眼用裝置可在被聚合之後’在任何時候用苯胺基經取代的四級鹽處理。聚合作用指的是程序’其中，包括但不限於單體、預聚合物、稀釋劑、催化劑、起始劑、染色、紫外線阻斷劑、抗菌劑、聚合抑制劑以及諸如此類之一離子性眼用裝置的組分由熱、化學以及光起始硬化技術起反應以產生一成型聚合物。較佳的聚合作用方法為在美國專利第6,822,016 號中所揭示的光起始技術，在此全文併入以為參考。較 201206424 佳地，聚合眼用裝置用苯胺基經取代的四級鹽，在大於約50°C的溫度進行處理。例如，在一些用以製造隱形眼鏡的程序中’一未聚合或部分聚合配製物係被裝入在二個半模之間、被旋轉鑄型或被靜壓鑄型以及被聚合。參照美國專利第4,495,313號、第4,680,336號、第 4,889,664 號、第 3,408.429 號、第 3,660,545 號、第 4,113，224號以及第4,197,266號，所有全文併入以為參考。關於水凝膠，離子性眼用裝置配製物為一受到若干不同處理步驟的硬化圓盤，該等步驟包括用液體（諸如，水、無機鹽類或有機溶液)處理聚合眼用裝置至膨脹’或相反’將聚合眼用裝置封裝於其最終包裝中之前，平衡此聚合眼用裝置。未被膨脹，或相反，平衡的聚合眼用裝置稱為未水合聚合眼用裝置。如本發明所預期的，在或低於室溫下，笨胺基經取代的四級鹽至任何此「膨脹」或「平衡」歩驟的液體之添加係被視之用笨胺基經取代的四級鹽「處理」鏡片。此外，聚合未水合眼用裝置可與苯胺基經取代的四級鹽，在膨脹或平衡歩驟的期間’在超過室溫之下而被加熱。較佳的溫度範圍為從約50°C計約15分鐘至約如以下所述的滅菌條件，更佳地從約50°C至約85它計約5分鐘。氣泡包裝物以及滅菌技術的實例係被揭示於下列’在此全文併入以為參考，參考文獻中：錢專利第應，966號、第4,691，82〇號、第5,術，868號 5,704,偏號、第 5,823,327 號、第 6,〇5〇,398 號第 5,696,686 號、第 6,〇18,931號、第 5,577,367 號以及第 5,488,8im製造程相這個部分触個用苯胺 201206424 ，經取代的四級鹽類處理離子性眼用裝置的方法，艮密封該包裝物之前，將苯絲經取代的四級難，液且接著將該包裝物滅g。此為料絲經取代的四、、及鹽類處理眼用裝置之較佳的方法。 ^滅菌可在不同的溫度以及時間期間進行。較佳的，條件分布在從約10(TC計約8小時到約15(rc計約〇5 分鐘的範圍内。更佳的滅菌條件分布在從約115它·、 ^小時到、約13(TC計、約5.0分鐘的範圍内。最佳的條件為約124°C計約18分鐘。在本發明方法中所使用的「溶液」可為水性溶液其通常包含.，但不限於，含鹽溶液、其他緩衝溶液與去離子水。較理想的水溶液是去離子水或含有鹽類的;^鹽溶液，該鹽類包含但不限於，氣化鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉或其對應之鉀鹽。此等成""八通常混合形成包含一種酸與其共軛鹼之緩衝溶液，因此酸和鹼的加入僅僅造成相對較小的酸驗值變化。緩衝、容液可另外包括2-(N-嗎福啉）乙磺酸(MES)、氫氧化納、雙（經甲）-2,2，，2，，-氮基三乙醇、正-三（經曱）甲基_2_胺乙磺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸、醋酸鈉、乙二胺四乙酸以及諸如此類與其等之組人。車六佳地，溶液為一硼酸鹽緩衝或磷酸鹽緩衝的含鹽溶液或去離子水。特別佳的溶液含有約500 ppm至約18 5〇〇 Ppm的四棚酸鈉’更特別佳的約1〇〇〇 ppm的四蝴酸納。以下的實例係被包括以便說明本發明。這些實例並不限制本發明。其只是為了表示一種實現本發明之方法。那些對隱形眼鏡以及其他特制品有豐富知識者可發 201206424 現其他實施本發明的方法。然而，該等方法仍應屬本發明之範圍。實例實例1 含有式A之眼用裝置的製備

式A的苯胺基經取代的四級鹽係，在一〇 5mg/mL 的濃度下’被溶解於Acuvue的每日拋棄式隱形眼鏡 (1 -Day Acuvue)包裝溶液中。溶液的pH值係被調整至約 6.5 〇

Acuvue®品牌的每曰拋棄式隱形眼鏡（依他菲康 A，一離子性隱形眼鏡)係從其等之包裝物被移除且被重新包裝於含有如以上述之3.0 mL的〇.5 g/mL式a溶液的小玻璃瓶中。小瓶係用一特夫綸(Tefl〇n)塗覆塞子而被密封且在124°C被加熱計18分鐘。在滅菌之後，包裝溶液係被評估以決定式A的化合物被鏡片吸收多少。平均化合物吸收量為〇 763 mg。實例2 式A的釋放鏡片係如在實例1中被製備，只是式A使用三種分別為0.05、0.125以及0.25 mg/mL不同濃度的化合物。 pH值7.4 (mL)的鱗酸鹽緩衝的鹽水係被分配於一 2〇 mL的玻璃閃爍小瓶之中。殺菌鏡片係使用棉花棒仔細將過剩的藥劑溶液從鏡片被移除而被收集。鏡片係被裝入在含有PBS的閃燦小瓶之_、用—螺旋蓋螺帽㈣ 20 201206424 入在含有PBS的閃爍小瓶之中、用一螺旋蓋螺帽密封且被放置於37°C/50 rpm的振盪恒溫箱中。鏡片在5、 10、15、30、60、120、240、480、720 以及 1440 的預定間隔被移除且被放置於新的PBS中。PBS溶液係被擱在一邊用於由紫外線可見光以及高性能液相層析儀 (HPLC)的藥劑含量分析。圖1說明式A自依他菲康A 的釋放曲線。【圖式簡單說明】圖1說明式A化合物自離子性眼用裝置之釋放。圖2說明式A化合物自離子性眼用裝置之釋放。圖3說明式A化合物自離子性眼用裝置之釋放。【主要元件符號說明】 21

Claims

201206424 七、申請專利範 1· 一四性眼用裝置，其包含-有效量之苯胺基經取代的 2 ^申睛專鄉圍第1項之離子性眼用裝置，其中，該苯胺基經取代的四級鹽係選自由式ί Rrx、A〆

-X2R2 的化合物所組成的群組以及其藥學上可接受的形式，其中， A為幾基、硫幾基或續醯基； X 為一鍵或-CH=CH-; R]是從下列中選出的：芳基，其選擇性地由一或多種低級烷基、 (CH2)n-CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基、鹵素所取代或苯基’其選擇性地由低級烷基、_(CH2)n-CF3、低級烧氧基、烧氧羰基、氰基或鹵素所取代； CrCw環烷基，其選擇性地由一或多種低級烷基、 -(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、鹵素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或齒素所取代；或雜環基，其選擇性地由一或多種低級烷基、 -(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、芳基-低級烷基、鹵素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素所取代； η為〇、1、2、3 或4; 22 201206424 Y為一鍵或-CH2-; X2 為-(CH2)m-，其中，m 為 1 或 2 ; R2 為-N+(R4R5)-ZR3 ; Z 為-(CH2)p- ’ 其中，p為 0、1 或 2; R3是從下列中選出的：芳基’其選擇性地經一或多種低級烷基、 -(CH2)n-CF3、低級烧氧基、芳基、齒素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素所取代； Cs-C】5環烷基’其選擇性地經一或多禮低級烷基、 -(CHJn-CF3、低級烷氧基、芳基、處素取代的芳基、烧氧数基、氰基或_素所取代；或雜環基’其選擇性地經一或多種低級烷基、 -(CH2)n-CF：3、低級烷氧基、芳基、鹵素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素所取代；其中，當雜環基係經由一碳原子環員而被連接且一雜環員係與該碳原子鄰接之時，p則為1或2 ; 尺4以及Rs係個別地為低級烷基或低級烯基；替代地，&以及Rs與式（I)的氮原子結合以形成5至9個（選擇性地含有一氧或硫環原子之一者）的總環原子之一雜環基環’其中’該雜環基環氮原子係經低級烷基或低級烯基之一者取代以形成一四級鹽，且其中，_Zr3 為不存在的且該雜環基環係，選擇性地經芳基取代，該芳基選擇性地經一或多種低級烷基、_(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、_素取代的芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素取代。 23 201206424 3. ’其中，該苯胺

式A 4.如申請專__〗項之離子純眼用裝置為一經硬化的配、，、中4離子性組成的群組巾：依他菲康 /㉟$|物麵自由下列所昔菲康A、非姆=康：、布菲康A、德他菲康A、屈康A、波菲康A、奧庫菲A、巴拉菲康A、布菲奥庫菲w、美麵菲康D、菲康A以及四菲康B。、维菲康A、福可範圍第〗項之離子眼用裝置為一經硬化的配製亥離子性組成的群組中：依他菲康A =;物係選自由下列所昔菲康A、非姆菲康A、奥庫菲^ A、德他菲康A、屈康A、波菲康A以及奥庫菲康B。、巴拉菲康A、布菲 6·如申請專·圍第丨項之離子性眼用襄置為-經硬化的依他菲康配製物。’ ”中該離子性 201206424 7. 如申請專利範圍第3項之離子性眼用裝置，其令該離子性眼用裝置為依他菲康A。 8. 如申請專利範圍第7項之離子性眼用裝置，其中基於該水合離子性眼用裝置的重量，該有效量之式A的化合物為約 1%至約2%重量比。 9. 一種緩和CCR2媒介的發炎狀況之症狀的方法，該方法包含，-離子性眼用裝置投予至一患者，該裝置包含約一有效量之苯胺基經取代的四級鹽。 10. —種製造包含約一有效詈離子性目F用驻番μ 基取代的四級鹽之一又、方法，該方法包含用一包含該苯其中在該溶液中之43；： ^ 裝置的歩驟，有效量β μ本胺基紅取代的四級鹽的量超過該 25