WO2017073739A1

WO2017073739A1 - 薬物徐放性医療用コンタクトレンズ

Info

Publication number: WO2017073739A1
Application number: PCT/JP2016/082093
Authority: WO
Inventors: 俊輔櫻井; 佐藤　圭; 将智高橋; 光康中島; 陽介松岡; 佳久島村; 幸治宮本; 山本　宣之
Original assignee: 日油株式会社
Priority date: 2015-10-30
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2017-05-04
Also published as: TW201718768A; JPWO2017073739A1; JP6750632B2; US20180314077A1

Abstract

非水溶性かつ薬理活性を有する成分をコンタクトレンズに保持させ、薬物徐放性を付与し、なおかつ、酸素透過性に優れる薬物徐放性医療用コンタクトレンズを提供する。　特定構造を有するシリコーン系重合体と特定の溶解度の薬物とをそれぞれ特定量含有する薬物徐放性医療用コンタクトレンズが、上記の課題を解決できるとの知見を見出し、本発明を完成するに至った。

Description

薬物徐放性医療用コンタクトレンズ

　本発明は、薬物徐放性医療用コンタクトレンズに関し、さらにコンタクトレンズの中でもハードコンタクトレンズもしくはソフトコンタクトレンズに最適な薬物徐放性医療用コンタクトレンズに関する。
　本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願2015-214842号優先権を請求する。

　一般的に、眼科分野における疾患治療の選択肢として、まず、取り扱いが簡便な点眼剤による治療を行うことが第一であると考えられる。しかし、点眼剤は取扱いが簡便である反面、点眼された薬物は涙液と瞬目によって瞬時に希釈され、涙点から排出されるという経路をたどる。これまでに、点眼投与された薬物のうちのおよそ９９％は眼窩内に到達しないとの報告（非特許文献１）もあり、点眼された薬物が長時間に渡って結膜嚢内に保持されることは極めて困難であることが知られている。このため、薬物の眼窩内への移行性を向上させるためには、一日当たりの点眼回数を増やすか、もしくは、一回当たりの点眼量を増やすなどの方法が考えられるが、どちらも副作用のリスクが高まることから、より良い治療法であるとは考えられていない。

　そこで、これまで薬物を長時間にわたり結膜嚢内に保持することを目的として、コンタクトレンズに予め薬物を導入・保持しておき、保持させた薬物を徐放させる技術について多数の検討がされている（特許文献１、特許文献２、非特許文献２）。これらの検討の結果、確かに長時間に渡ってコンタクトレンズ内に薬物が保持され、徐放性を持たせて治療に有効活用できる可能性が報告されている。しかし、検討されている薬物は水溶性のものに限られている（特許文献１、特許文献２、非特許文献２）。これは、通常、コンタクトレンズは保存液等の水中で保管することが多く、非水溶性の化合物と混合してしまうと、白濁、沈殿などが生じ、コンタクトレンズとして使用できない恐れがあるために、水溶性の薬物が多用されていると考えられる。

　しかし、点眼剤に用いられる薬理活性を持つ成分のうち、水溶性のものは約半数であり、残りの約半数は非水溶性のものである。例えば、非水溶性の成分であるラタノプロストは、代表的な緑内障治療薬であり日本国内において広く使用されている。このように、非水溶性の薬物をコンタクトレンズ内に保持し、薬物徐放性能を有することが出来れば、治療の選択肢が広がり、より良い治療法を提供できるものと考えられる。

　一方で、薬物徐放性を有するコンタクトレンズを治療に用いる場合、長時間、長期間に渡ってコンタクトレンズを装用することから、薬物徐放性を有するコンタクトレンズには、より良い酸素透過性能を併せ持つことも求められている現状がある。一般的には、コンタクトレンズへシリコーンモノマーを配合することで、コンタクトレンズの酸素透過性が向上することが知られている。既に、これまで酸素透過性とコンタクトレンズ表面の親水性に優れるシリコーンモノマーが開発されていた（特許文献３）ものの、このシリコーンモノマーを用いることで、薬物徐放性を有するかどうかについては一切知られていなかった。
　以上の通り、非水溶性の有効成分を長時間にわたって保持・徐放することができ、かつ、酸素透過性に優れるコンタクトレンズ組成物の開発が切望されていた。

ＷＯ２０１２／１２７９２７号公報ＷＯ２００３／０９０８０５号公報ＷＯ２０１０／０８２６５９号公報

M. Patrick and A.K. Mitra,Overview of Ocular Drug Delivery and Iatrogenic Ocular Cytopathologies, Ophthalmic Drag Delivery Systems,1-27,Marcel Dekker, New York, 1993. H. Hiratani and C.A. Lorenzo,Timolol uptake and release by imprinted soft contact lense made of N,N-diethylacrylamide and methacrylic acid,J. Control Release,83,223-230,2002.

　本発明の課題は、非水溶性かつ薬理活性を有する成分をコンタクトレンズに保持させ、薬物徐放性を付与し、なおかつ、酸素透過性に優れる薬物徐放性医療用コンタクトレンズを提供することにある。

　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、特定構造を有するシリコーン系重合体と特定の範囲の溶解度の薬物とをそれぞれ特定量含有する薬物徐放性医療用コンタクトレンズが、上記の課題を解決できるとの知見を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は次の〔１〕～〔８〕である。

〔１〕式（１）で表される構成単位を有する重合体（Ｐ）と、水に対する溶解度が０．００００１～３．３％である薬物（Ｑ）とを含有する薬物徐放性医療用コンタクトレンズであって、重合体（Ｐ）の含有量が９０～９９．９９９９９質量％であり、薬物（Ｑ）の含有量が０．００００１～１０質量％である薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。

（ここでＹ^１～Ｙ^９はそれぞれが互いに独立に炭素数１～４のアルキル基を示す。ｎは０～３の整数を示す。ａ、ｂ、ｃはそれぞれが独立に０又は１の整数を示す。Ｚ^１は水素原子、メチル基、ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘを示す。Ｘは水酸基を１個以上、主鎖に酸素原子、窒素原子を１個含んでも良い、炭素数２～６の１価の有機基を示す。Ｚ^２は炭素原子もしくは、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－Ｃを示す。）
〔２〕式（１）で表される構成単位が式（Ａ）もしくは式（Ｂ）で示される前記の〔１〕に記載の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。

（ここでＹ^１～Ｙ^９はそれぞれが互いに独立に炭素数１～４のアルキル基を示す。ｎは０～３の整数を示す。ａ、ｂ、ｃはそれぞれが独立に０又は１の整数を示す。Ｒは水素原子もしくはメチル基を示す。）

（ここでＹ^１～Ｙ^９はそれぞれが互いに独立に炭素数１～４のアルキル基を示す。ｎは０～３の整数を示す。ａ、ｂ、ｃはそれぞれが独立に０又は１の整数を示す。Ｘは水酸基を１個以上、主鎖に酸素原子、窒素原子を１個含んでも良い、炭素数２～６の１価の有機基を示す。）
〔３〕Ｘは、以下の（ａ）～（ｆ）のいずれか１である前記の〔１〕又は〔２〕に記載の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。

〔４〕薬物（Ｑ）が、緑内障治療薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、副腎皮質ステロイド薬、抗菌薬、抗白内障薬、角膜治療薬、抗ウィルス薬、散瞳薬、調節麻痺薬、およびビタミン剤からなる群から選ばれる１種以上の薬物（Ｑ）である、前記の〔１〕～〔３〕のいずれか１に記載の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。
〔５〕重合体（Ｐ）が、メタクリロイルオキシエチルコハク酸３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルに基づく構成単位を有する重合体であって、薬物（Ｑ）が、ラタノプロストである、前記の〔１〕に記載の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。
〔６〕重合体（Ｐ）が、［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル＝３－（２－ヒドロキシエトキシ）カルボニル－３－ブテナートに基づく構成単位を有する重合体であって、薬物（Ｑ）が、ラタノプロストである、前記の〔１〕に記載の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。
〔７〕式（１）で表される構成単位を有する重合体（Ｐ）の含有量が９０～９９．９９９９９質量％であり、水に対する溶解度が０．００００１～３．３％である薬物（Ｑ）の含有量が０．００００１～１０質量％である薬物徐放性医療用コンタクトレンズをヒトを含む哺乳類に使用する、薬物徐放方法。

（ここでＹ^１～Ｙ^９はそれぞれが互いに独立に炭素数１～４のアルキル基を示す。ｎは０～３の整数を示す。ａ、ｂ、ｃはそれぞれが独立に０又は１の整数を示す。Ｚ^１は水素原子、メチル基、ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘを示す。Ｘは水酸基を１個以上、主鎖に酸素原子、窒素原子を１個含んでも良い、炭素数２～６の１価の有機基を示す。Ｚ^２は炭素原子もしくは、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－Ｃを示す。）
〔８〕式（１）で表される構成単位を有する重合体（Ｐ）の含有量が９０～９９．９９９９９質量％であり、水に対する溶解度が０．００００１～３．３％である薬物（Ｑ）の含有量が０．００００１～１０質量％である薬物徐放性医療用コンタクトレンズを製造するために、重合体（Ｐ）と薬物（Ｑ）の使用方法。

（ここでＹ^１～Ｙ^９はそれぞれが互いに独立に炭素数１～４のアルキル基を示す。ｎは０～３の整数を示す。ａ、ｂ、ｃはそれぞれが独立に０又は１の整数を示す。Ｚ^１は水素原子、メチル基、ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘを示す。Ｘは水酸基を１個以上、主鎖に酸素原子、窒素原子を１個含んでも良い、炭素数２～６の１価の有機基を示す。Ｚ^２は炭素原子もしくは、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－Ｃを示す。）

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズは、コンタクトレンズ中に薬物（Ｑ）を保持させることができ、コンタクトレンズを装用した際に、薬物（Ｑ）を徐放させることが出来ることから、薬物（Ｑ）の眼内移行性の向上に有効である。加えて、本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズは、シリコーン部位を含有する構成単位を特定割合で有することから、優れた酸素透過性を示す。

実施例５および実施例６のコンタクトレンズの薬物徐放性試験の結果。縦軸は薬物徐放率（％）、横軸はＩＳＯ生理食塩水（ＩＳＯ１８３６９－３で定められているリン酸緩衝溶液）への浸漬時間（ｈ）を示す。実施例５の結果を◇、実施例６の結果を□で示す。実施例７～実施例１０のコンタクトレンズの薬物徐放性試験の結果。縦軸は薬物徐放率（％）、横軸はＩＳＯ生理食塩水への浸漬時間（ｈ）を示す。実施例７の結果を◇、実施例８の結果を□、実施例９の結果を△、実施例１０の結果を×で示す。

　以下、本発明をさらに詳細に説明する。
　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズは、次に記す重合体（Ｐ）と薬物（Ｑ）とを含有する。

＜重合体（Ｐ）＞
　本発明に用いる重合体（Ｐ）は、下記の式（１）で表される構成単位を含有し、該構成単位は、より具体的には式（Ａ）もしくは式（Ｂ）で表される構成単位を有する。

　式（Ａ）で表される構成単位の単量体は、以下の式（Ｃ）で表される。また、式（Ｂ）で表される構成単位の単量体は、以下の式（Ｄ１）もしくは式（Ｄ２）で表される。

　式（Ｃ）、式（Ｄ１）および式（Ｄ２）において、Ｙ^１～Ｙ^９はそれぞれが互いに独立に炭素数１～４のアルキル基を表す。炭素数１～４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基が挙げられる。中でも、酸素透過性を向上させる観点から、メチル基が好ましい。
　Ｒは水素原子もしくはメチル基を表し、中でもメチル基が好ましい。
　ｎは０～３の整数を表し、酸素透過性を向上させる観点から、ｎは３が好ましい。
　ａ、ｂ、ｃはそれぞれが互いに独立に０または１の整数を表す。Ｘは水酸基を１個以上、主鎖に酸素原子、窒素原子を１個含んでも良い、炭素数２～６の１価の有機基を表す。１価の有機基であるＸとしては、例えば式（ａ）～式（ｆ）で示される基が挙げられる。

　酸素透過性を向上させる観点から、式（Ｃ）中、ａ，ｂ，ｃのいずれもが１であり、ｎが３、Ｒがメチル基である式（Ｅ）（化合物名：メタクリロイルオキシエチルコハク酸３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル）、式（Ｄ２）中、ａ，ｂ，ｃのいずれもが１であり、ｎが３、Ｘが式（ａ）である式（Ｆ１）（化合物名：［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル＝３－（２－ヒドロキシエトキシ）カルボニル－３－ブテナート）、もしくは式（Ｄ２）中、ａ，ｂ，ｃのいずれもが１であり、ｎが３、Ｘが式（ｃ）である式（Ｆ２）（化合物名：２－［Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］－３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルアクリレート）に示す化合物が特に好ましい。なお、式（Ｅ）、式（Ｆ１）及び式（Ｆ２）において、Ｙ^１～Ｙ^９はメチル基である。
　重合体として言い換えると、重合体（Ｐ）における式（１）で表される構成単位は、メタクリロイルオキシエチルコハク酸３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルに基づく構成単位、［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル＝３－（２－ヒドロキシエトキシ）カルボニル－３－ブテナートに基づく構成単位、もしくは、２－［Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］－３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルアクリレートに基づく構成単位が特に好ましい。

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いるシリコーン部位を含有する構成単位（式（１））は具体的には式（Ａ）もしくは式（Ｂ）で表され、式（Ａ）は式（Ｃ）で表される単量体を重合することによって得られ、式（Ｃ）で表される単量体はＷＯ２０１０／０８２６５９号公報に記載の方法に従って、合成することが出来る。式（Ｂ）は式（Ｄ１）もしくは式（Ｄ２）で表される単量体を重合することによって得られ、式（Ｄ１）もしくは式（Ｄ２）で表される単量体はＷＯ２０１０／１０４０００号公報に記載の方法に従って、合成することが出来る。

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いるシリコーン部位を含有する構成単位（式（１））は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、眼内レンズなどの医療用レンズに用いることができ、中でも、ハードコンタクトレンズもしくはソフトコンタクトレンズに用いることが好ましく、特にソフトコンタクトレンズに用いることが好ましい。

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに含有する重合体（Ｐ）は、シリコーン部位を含有する構成単位（式（１））のみから構成されても良いが、通常、式（１）以外の構成成分を含有する。式（１）以外の構成成分を薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いる際は、式（Ｃ）、式（Ｄ１）もしくは式（Ｄ２）で示される単量体（式（１）で表される構成単位の単量体）と、これ以外の単量体（以下、「その他の単量体」と称する場合がある）とを重合して用いることが出来る。式（Ｃ）、式（Ｄ１）もしくは式（Ｄ２）で表される単量体と、その他の単量体との割合は、質量比で１：９～８：２の範囲内である。
　より詳しくは、本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズの含有する重合体（Ｐ）は、１０質量％～８０質量％、好ましくは２０質量％～７０質量％、より好ましくは３０質量％～７０質量％の式（１）で表される構成単位の単量体と、９０質量％～２０質量％、好ましくは８０質量％～３０質量％、より好ましくは７０質量％～３０質量％のその他の単量体とを混合して重合することにより得られる。
　本発明に用いる共重合体中の式（１）で表される構成単位の含有量は、好ましくは１～５０モル％であり、より好ましくは５～４０モル％である。
　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いるその他の単量体としては、コンタクトレンズに用いる単量体として一般に用いられる単量体を適宜選択して用いることが出来る。

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いるその他の単量体は、コンタクトレンズの表面親水性を増強させることを目的として、例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、クロトン酸、桂皮酸、ビニル安息香酸、２－（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコールモノアルキルエーテル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２，３－ジヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）アクリレート、Ｎ－ビニルホルムアミド、Ｎ－ビニルアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－ビニルアセトアミド、Ｎ－ビニルピロリドン等の水溶性単量体が好ましく挙げられる。中でも、コンタクトレンズの表面親水性を増強する観点から、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートが特に好ましい。

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いるその他の単量体は、コンタクトレンズの柔軟性をコントロールすることを目的として、例えば、ポリアルキレングリコールビス（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリス（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラキス（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジ－ｎ－プロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジ－ｎ－ブチルアクリルアミド、Ｎ－アクリロイルモルホリン、Ｎ－アクリロイルピペリジン、Ｎ－ビニルカプロラクタム、Ｎ－ビニルオキサゾリドン、１－ビニルイミダゾール、Ｎ－ビニルカルバゾール、ビニルピリジン、ビニルピラジンが挙げられる。

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いるその他の単量体は、コンタクトレンズの形状維持性を高めることを目的として、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート類；両末端に炭素－炭素不飽和結合を有するシロキサンマクロモノマー、エチレングリコールジメタクリレートなどの多官能（メタ）アクリレート類；トリフルオロエチル（メタ）アクリレート類；スチレン、α－メチルスチレン、ビニルピリジンなどの芳香族ビニルモノマー類；酢酸ビニルなどのビニルエステル類が挙げられる。

　これら本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズの表面親水性を増強させる目的とした単量体、柔軟性をコントロールすることを目的とした単量体、形状維持性を高めることを目的とした単量体以外にも、以下の単量体を、本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに配合することが出来る。３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル（メタ）アクリレート、３－［ビス（トリメチルシロキシ）メチルシリル］プロピル（メタ）アクリレート、３－［（トリメチルシロキシ）ジメチルシリル］プロピル（メタ）アクリレート、３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル（メタ）アクリルアミド、３－［ビス（トリメチルシロキシ）メチルシリル］プロピル（メタ）アクリルアミド、３－［（トリメチルシロキシ）ジメチルシリル］プロピル（メタ）アクリルアミド、［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］メチル（メタ）アクリレート、［ビス（トリメチルシロキシ）メチルシリル］メチル（メタ）アクリレート、［（トリメチルシロキシ）ジメチルシリル］メチル（メタ）アクリレート、［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］メチル（メタ）アクリルアミド、［ビス(トリメチルシロキシ)メチルシリル］メチル（メタ）アクリルアミド、［（トリメチルシロキシ）ジメチルシリル］メチル（メタ）アクリルアミド、［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］スチレン、［ビス（トリメチルシロキシ）メチルシリル］スチレン、［（トリメチルシロキシ）ジメチルシリル］スチレン、Ｎ－［３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル］カルバミン酸ビニル、Ｎ－［３－［ビス（トリメチルシロキシ）メチルシリル］プロピル］カルバミン酸ビニル、Ｎ－［３－［（トリメチルシロキシ）ジメチルシリル］プロピル］カルバミン酸ビニルが挙げられる。

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズを製するには、式（１）で表される構成単位の単量体（Ｃ）、単量体（Ｄ１）もしくは単量体（Ｄ２）と、その他の単量体とを混合し、過酸化物、アゾ化合物に代表される熱重合開始剤や、光重合開始剤を適宜添加して製することができる。熱重合を行う際は、所望の反応温度に対して最適な分解特性を有するものを選択して使用することが出来る。すなわち、１０時間半減期温度が４０～１２０℃の過酸化物やアゾ化合物を用いることが好ましい。アゾ化合物としては、例えば、２，２－アゾビス（２－アミノプロピル）二塩酸塩、２，２－アゾビス（２－（５－メチル－２－イミダゾリン－２－イル）プロパン）二塩酸塩、４，４－アゾビス（４－シアノ吉草酸）、２，２－アゾビスイソブチルアミド二水和物、２，２－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）、２，２－アゾビスイソブチロニトリル（アゾビスイソブチロニトリル、ＡＩＢＮ）、ジメチル－２，２'－アゾビスイソブチレート、１－（（１－シアノ－１－メチルエチル）アゾ）ホルムアミド、２，２'－アゾビス（２－メチル－Ｎ－フェニルプロピオンアミヂン）ジハイドロクロライド、２，２'－アゾビス（２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－プロピオンアミド）、２，２'－アゾビス（２－メチルプロピオンアミド）ジハイドレート、４，４'－アゾビス（４－シアノペンタン酸）、２，２'－アゾビス（２－（ヒドロキシメチル）プロピオニトリル）等を挙げることが出来る。光重合開始剤としては、例えば、カルボニル化合物、硫黄化合物、ハロゲン化合物もしくは金属塩を挙げることが出来る。これらの重合開始剤は、単独で用いても２種類以上を混合して用いても良い。好ましくは重合成分１００質量部に対して０．２～２質量部の割合で使用することが好ましい。

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いる重合体（Ｐ）の含有量としては、９０～９９．９９９９９質量％であり、薬物徐放性と、酸素透過性向上の観点から９３～９９．９９９９８質量％が好ましく、９５～９９．９９９９７質量％がより好ましい。

＜薬物（Ｑ）＞
　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いる薬物（Ｑ）としては、眼科用薬に用いられる薬理活性を有する成分であり、これら薬理活性を有する成分の水に対する溶解度が０．００００１～３．３％である。本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いるシリコーン部位を配合した構成単位（１）と、薬理活性を有する成分との相溶性の観点から、薬理活性を有する成分の水に対する溶解度は０．００００１～２．９％が好ましく、より好ましくは、０．００００１～２．８％である。

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いる薬物（Ｑ）の水に対する溶解度は、薬物（Ｑ）０．０１ｇに、２５℃の水を加え、薬物（Ｑ）が溶解するために必要となる水の質量（ｇ）を表したものである。本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いる薬物（Ｑ）の水に対する溶解度は以下の式を用いて算出することが出来る。
　（水に対する溶解度）（％）＝（薬物（Ｑ）０．０１（ｇ））／（溶解させるのに必要となった水の質量（ｇ）、２５℃）×１００

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いる薬物（Ｑ）は、好ましくは、抗アレルギー薬、緑内障治療薬、抗炎症薬、副腎皮質ステロイド薬、抗菌薬、抗白内障薬、角膜治療薬、抗ウィルス薬、散瞳薬、調節麻痺薬、およびビタミン剤からなる群から選ばれる１種以上の薬物（Ｑ）である。薬物（Ｑ）として、より具体的には、以下のものが挙げられる。また、各薬物（Ｑ）名に続いて、括弧内に各薬物（Ｑ）の水に対する溶解度を示す。

　抗アレルギー薬としては、アンレキサノクス（０．０１％）、トラニラスト（０．０１％）、レボカバスチン塩酸塩（０．０１％）、アシタザノラスト水和物（０．５５％）、ケトチフェンフマル酸塩（０．５５％）、オロパタジン塩酸塩（２．１５％）が挙げられる。

　緑内障治療薬としては、イソプロピルウノプロストン（０．０１％）、タフルプロスト（０．０１％）、トラボプロスト（０．０１％）、ラタノプロスト（０．０１％）、ブリンゾラミド（０．０５５％）、ビマトプロスト(０．５５％)、ブナゾシン塩酸塩（０．５５％）が挙げられる。

　抗炎症薬としては、インドメタシン（０．００００９％）、ネパフェナク（０．０１％）、プラノプロフェン（０．０１％）、ジクロフェナクナトリウム（０．２４％）、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物（２．１５％）が挙げられる。

　副腎皮質ステロイド薬としては、デキサメタゾン（０．０１％）、ヒドロコルチゾン酢酸エステル（０．００１４％）、フルオロメトロン（０．００３％）、プレドニゾロン酢酸エステル（０．００１７％）、メチルプレドニゾロン（０．０１％）、デキサメタゾンスルホ安息香酸エステルナトリウム（０．５５％）が挙げられる。

　抗菌薬としては、トスフロキサシントシル酸水和物（０．０１％）、ノルフロキサシン（０．０１％）、セフメノキシム（０．０５５％）、塩酸ロメフロキサシン（０．５５％）、オフロキサシン（２．８％）、ガチフロキサシン（０．５５％）、クロラムフェニコール（０．２５％）、レボフロキサシン水和物（２．１５％）が挙げられる。

　抗白内障薬としては、ピレノキシン（０．０１％）が挙げられる。

　角膜治療薬としては、レバミピド（０．０１％）、ヒアルロン酸ナトリウム（２．１５％）が挙げられる。

　抗ウィルス薬としては、アシクロビル（０．１６％）が挙げられる。

　散瞳・調節麻痺薬としては、トロピカミド（０．５５％）が挙げられる。

　ビタミン剤としては、シアノコバラミン（２．１５％）が挙げられる。

　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いる薬物（Ｑ）の中でも、薬物徐放性の観点から、緑内障治療薬がより好ましく、中でもラタノプロストが特に好ましい。
　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに用いる薬物（Ｑ）の配合量としては、０．００００１～１０質量％であり、薬物徐放性と、酸素透過性向上の観点から０．００００２～７質量％が好ましく、０．００００３～５質量％がより好ましい。

＜薬物徐放性医療用コンタクトレンズ＞
　本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズは当業者により知られている工程を組み合わせることで製造することが出来る。製造方法について制限は無いが、例えば、以下の工程で製造することが出来る。

　例えば、式（Ｃ）、式（Ｄ１）もしくは式（Ｄ２）の単量体と、所望のその他の単量体と、薬物（Ｑ）とを混合し、これに重合開始剤を添加し、攪拌および溶解することにより単量体混合液を得て、この得られた単量体の混合液を所望の成形型に入れ、共重合反応により共重合体を得て、該共重合体を冷却および成形型から剥離し、必要に応じて切削、研磨した後に、成形した共重合体を水和膨潤させて、本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズを得ることが出来る。

　また、例えば、式（Ｃ）、式（Ｄ１）もしくは式（Ｄ２）の単量体と、所望のその他の単量体とを混合し、これに重合開始剤を添加し、攪拌および溶解することにより単量体混合液を得て、この得られた単量体の混合液を所望の成形型に入れ、共重合反応により共重合体を得て、該共重合体を冷却および成形型から剥離し、必要に応じて切削、研磨し、コンタクトレンズを製する。重合反応によって製したコンタクトレンズを、薬物（Ｑ）を溶解させた液に含浸させ、薬物（Ｑ）をコンタクトレンズ中へ保持（浸透）させることで、本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズを得ることも出来る。このとき、薬物（Ｑ）を溶解させる液は、水、生理食塩液、有機溶剤等を用いることができ、必要に応じて、界面活性剤、無機塩、有機酸の塩、酸、塩基、酸化防止剤、安定化剤、防腐剤を配合することも出来る。界面活性剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート等が挙げられ、無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられるが、特に限定されない。

　さらに、例えば、式（Ｃ）、式（Ｄ１）もしくは式（Ｄ２）の単量体と、所望のその他の単量体とを混合し、これに重合開始剤を添加し、攪拌および溶解することにより単量体混合液を得て、この得られた単量体の混合液を所望の成形型に入れ、共重合反応により共重合体を得て、該共重合体を冷却および成形型から剥離し、必要に応じて切削、研磨し、コンタクトレンズを製する。これとは別に、薬物（Ｑ）を溶解させた液を調製し、この液をコンタクトレンズ表面に塗布、もしくはコーティングし、薬物（Ｑ）をコンタクトレンズへ保持させることで、本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズを得ることも出来る。このとき、薬物（Ｑ）を溶解させる液は、水、生理食塩液、有機溶剤等を用いることができ、必要に応じて、界面活性剤、無機塩、有機酸の塩、酸、塩基、酸化防止剤、安定化剤、防腐剤を配合することも出来る。界面活性剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート等が挙げられ、無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられるが、特に限定されない。

　別方法として、式（Ｃ）、式（Ｄ１）もしくは式（Ｄ２）の単量体と、所望のその他の単量体と、薬物（Ｑ）とを混合して混合液を調製し、該混合液を成形型に注入し、成形型の型締めを行なう。次に、この成形型に紫外線を照射することにより混合液を重合させ、その後、脱型を行ない、さらに、大過剰量の食塩水によって、３日以上洗浄し、存在する未反応モノマー、薬物（Ｑ）を除去する。こうして得られたコンタクトレンズに再度、薬物（Ｑ）を組み込むため、薬物（Ｑ）を溶解もしくは懸濁させた水溶液中にコンタクトレンズを１時間～数日間浸漬することで、薬剤の取り込み量が多い、薬剤徐放可能なコンタクトレンズを得ることができる（参照：特許文献２）。

　本発明のコンタクトレンズの重合体（Ｐ）及び薬物（Ｑ）の好ましい組合せは、以下の通りであるが、特に限定されない。
　（Ｐ）メタクリロイルオキシエチルコハク酸３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルに基づく構成単位を有する重合体及び（Ｑ）ラタノプロスト、
　（Ｐ）［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル＝３－（２－ヒドロキシエトキシ）カルボニル－３－ブテナートに基づく構成単位を有する重合体及び（Ｑ）ラタノプロスト、
　（Ｐ）２－［Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］－３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルアクリレートに基づく構成単位を有する重合体及び（Ｑ）ラタノプロスト。

　本発明は、式（１）で表される構成単位を有する重合体（Ｐ）の含有量が９０～９９．９９９９９質量％であり、水に対する溶解度が０．００００１～３．３％である薬物（Ｑ）の含有量が０．００００１～１０質量％である薬物徐放性医療用コンタクトレンズをヒトを含む哺乳類に使用する、薬物徐放方法も対象とする。
　なお、本発明の薬物徐放方法は、特に限定されないが、例えば、本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズを、１日あたり６０分以上、眼球に装着することが可能である。

　本発明は、式（１）で表される構成単位を有する重合体（Ｐ）の含有量が９０～９９．９９９９９質量％であり、水に対する溶解度が０．００００１～３．３％である薬物（Ｑ）の含有量が０．００００１～１０質量％である薬物徐放性医療用コンタクトレンズを製造するために、重合体（Ｐ）と薬物（Ｑ）の使用方法も対象とする。

　以下の実施例および比較例により、本発明およびその効果を具体的に説明する。本実施例に用いたシリコーンモノマー（メタクリロイルオキシエチルコハク酸３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル及び［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル＝３－（２－ヒドロキシエトキシ）カルボニル－３－ブテナート）は、ＷＯ２０１０／０８２６５９号公報もしくはＷＯ２０１０／１０４０００号公報に記載の方法に従い、合成を行って得られた。

［実施例１］
　メタクリロイルオキシエチルコハク酸３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル｛式（Ｅ）の化合物｝で表される化合物４０質量部、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ、その他の単量体）６０質量部、ラタノプロスト｛薬物（Ｑ）｝０．００５質量部を混合し、本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ溶液を調製した。この溶液の透明性を目視で確認した。透明性は不純物など無く均一に溶解していた。

［実施例２］
　用いる単量体の量を変えた以外は、実施例１と同様の手順に従って本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ溶液を調製した。組成とともに評価結果を表１に示す。

［比較例１、比較例２］
　式（Ｅ）の単量体に代えて、式（Ｃ）、式（Ｄ１）および式（Ｄ２）のいずれでもない３－トリス（トリメチルシリル）プロピルメタクリレート（ＴＲＩＳと略記）を用いた以外は、それぞれ実施例１、実施例２と同様の手順に従って、実施例１、２（薬物徐放性医療用コンタクトレンズ溶液）とは異なるコンタクトレンズ溶液を調製した。組成とともに評価結果を表１に示す。

　この結果、実施例１および実施例２については、混合時に透明な溶液を調製することができた。なお、透明な溶液とは、「不純物など無く均一に溶解していること」を意味する。式（Ｅ）の単量体をＴＲＩＳ｛式（Ｅ）の単量体とは異なる化合物で、シリコーン部分を有する単量体｝へと変更した比較例１および比較例２については、混合時に不溶となり透明な溶液を得ることが出来なかった。式（Ｅ）の単量体はコハク酸に由来する部位を有しているために、薬物（Ｑ）との相溶性が向上し、透明な溶液を調製することが出来たものと考えられた。

［実施例３、実施例４］
　次に、実施例１および実施例２を用いて円形フィルム状サンプルを調製し、薬物徐放性医療用コンタクトレンズを製する際に必要とされる、フィルム状サンプルでの透明性と酸素透過性について評価を行った（実施例３および実施例４）。なお、酸素透過性評価を行う際の比較対象として、実施例３および実施例４から薬物（Ｑ）を除いた参考例１および参考例２を別に調製した。実施例３、実施例４、参考例１および参考例２について、組成とともに評価結果を表２に示す。

（実施例３）
　実施例１にて調製した溶液にエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）０．５質量部およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．５質量部を加え、混合・溶解させた。この溶液を、厚さ０．１ｍｍのポリエチレンテレフタレートシートをスペーサーとしてガラス板とポリプロピレン板の間に挟みこんだセル内に流し込み、オーブン内の窒素置換を行った。次いで、１００℃で２時間加熱することにより重合した。重合後、ポリエチレンテレフタレートシートを型から取り出し、エタノール：イオン交換水＝３：１溶液に１２時間浸漬させ、さらに、イオン交換水に１２時間浸漬して含水フィルムを作製した。作製した含水フィルムを各々の測定に必要な形状に調製し、フィルム透明性を目視にて確認し、透明であることを確認した。さらに２５℃の水中にて円形フィルム状サンプルの酸素透過性（ツクバリカセイキ（株）製、Ｋ－３１６）を測定した。酸素透過性測定結果を表２に示す。

（実施例４）
　実施例１の代わりに実施例２を用いた以外は、実施例３と同様の手順に従って調製した。実施例４のフィルム透明性は透明であることを確認した。実施例４の酸素透過性測定結果を表２に示す。

［参考例１、参考例２］
　表２に示す種類および分量の成分を使用した以外は、実施例３と同様の手順に従って調製した。フィルム透明性評価結果及び酸素透過性測定結果を表２に示す。

　これら実施例３および実施例４、参考例１および参考例２はいずれも透明なフィルムであり、コンタクトレンズを製するのに適していることが分かった。
　実施例３および実施例４、参考例１および参考例２の酸素透過性測定結果の比較において、薬物（Ｑ）の有無によって酸素透過性に差異を認められず、いずれも良好な酸素透過性を示した。以上より、実施例３および実施例４の薬物徐放性医療用コンタクトレンズは、透明性と酸素透過性に優れるコンタクトレンズであることを確認した。

　表中の「*」は、単位：×１０^－１１　（ｃｍ^２／ｓｅｃ）×（ｍＬＯ_２／（ｍＬ×ｍｍＨｇ））を示す。

　式（Ｅ）の単量体：メタクリロイルオキシエチルコハク酸３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル
　ＴＲＩＳ：３－トリス（トリメチルシリル）プロピルメタクリレート
　ＨＥＭＡ：２－ヒドロキシエチルメタクリレート
　ＥＧＤＭＡ：エチレングリコールジメタクリレート
　ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル。

［実施例５、実施例６］
　更に、参考例１及び参考例２のコンタクトレンズについて、以下のコンタクトレンズの薬物徐放性試験を実施し、それぞれ実施例５及び実施例６として評価した。

＜コンタクトレンズの薬物徐放性試験＞
　コンタクトレンズの薬物徐放性試験は以下に示す手順に従って試験を行った。
（１）メスフラスコへ塩化ナトリウム８．３ｇ、リン酸水素ナトリウム十二水和物５．９９３ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．５２８ｇを量り、水で溶かして１０００ｍＬとして、ＩＳＯ生理食塩液とした。
（２）水８０ｇを量り、これに塩化ナトリウム０．７５ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２６３ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．１４１ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ、ポリソルベート８００．１ｇ、ラタノプロスト０．００５ｇを順次量り、加えた。この液へ更に、水を加えて合計１００ｇとしてラタノプロスト溶液とした。
（３）ガラスシャーレに（２）の液１０ｍＬ及び参考例１のフィルムを入れ、終夜浸漬した。
（４）この後、別のガラスシャーレへＩＳＯ生理食塩液１０ｍＬを入れた。
（５）（３）にて浸漬後の参考例１のフィルムを取り出し、ＩＳＯ生理食塩液を用いて十分すすいだ（当該フィルムは、薬物（Ｑ）を保持させた本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズに該当する）。
（６）（５）で十分すすいだ参考例１のフィルムを（４）のガラスシャーレへ入れた。
（７）（６）の直後、０．５ｍＬずつサンプリングを行った。
（８）更に（７）の後、サンプリングを１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、２４時間後、３２時間後に実施した。
（９）サンプリングしたものについて、以下の＜分析条件＞を用いて定量分析を行った。
（１０）分析後、参考例１の薬物徐放性を、以下の＜薬物徐放率の算式＞により評価し、評価結果を実施例５とした。

　参考例２についても上記の手順にてコンタクトレンズの薬物徐放性試験を実施し、その評価結果を実施例６とした。
　これら実施例５及び実施例６を図１に示す。

＜分析条件＞
　カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする
　カラムオーブン：２５℃付近の一定温度
　注入量：２０μＬ
　流量：ラタノプロストの保持時間が約８分になるように調整する
　検出器：紫外可視分光検出器（２１０ｎｍ）
　移動相：リン酸二水素カリウム３．４０ｇを量り、水に溶かして正確に５００ｍＬとして、リン酸二水素カリウム溶液とする。この液３００ｍＬを量り、アセトニトリル７００ｍＬを加え、１０％リン酸を用いてｐＨ３．０に調整して移動相とした。

＜薬物徐放率の算式＞
　薬物徐放率（％）　＝　（各サンプリング時間でのラタノプロストのピーク面積）／（３２時間後におけるサンプリングのラタノプロストのピーク面積）×　１００

　薬物徐放性試験の結果、実施例５及び実施例６のいずれについてもおおよそＩＳＯ生理食塩液への浸漬時間に比例して直線的に薬物徐放性を有する結果となった（図１）。このことより、実施例５及び実施例６のいずれについてもラタノプロストに対して３２時間後までの薬物徐放性を有することを確認した。
　これより、本発明のコンタクトレンズは酸素透過性、フィルム透明性に優れ、更に、薬物徐放性医療用コンタクトレンズとして優れていることが分かった。

［実施例７～実施例１０］
　表３に示す種類および分量の成分を使用した以外は、実施例１および実施例３と同様の手順に従って、本発明の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ溶液を用いたコンタクトレンズ（フィルム状サンプル）を調製した。調製した実施例７～実施例１０のフィルム透明性を確認し、その結果は表３に示すとおりであった。また、実施例３と同様に、２５℃の水中にて円形フィルム状サンプルの酸素透過性を測定し、その測定結果を表３に示す。

　式（Ｆ１）の単量体：［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル＝３－（２－ヒドロキシエトキシ）カルボニル－３－ブテナート
　ＭＰＣ：２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン
　ＨＥＡ：２－ヒドロキシエチルアクリレート
　ＮＶＰ：Ｎ－ビニルピロリドン
　ＥＧＤＭＡ：エチレングリコールジメタクリレート
　ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル。

　フィルム透明性の確認および酸素透過性の測定の結果、実施例７～実施例１０のフィルム透明性は透明であり、コンタクトレンズを製するのに適していた。また、実施例１０は最も優れた酸素透過性を有することがわかった。

　更に、酸素透過性に優れたコンタクトレンズである実施例７～実施例１０の重合体について、＜コンタクトレンズの薬物徐放性試験＞を参考に、８時間後までのコンタクトレンズの薬物徐放性試験を実施した。
　なお、実施例７～実施例１０の薬物徐放率の算出は、以下の＜薬物徐放率の算式２＞を用いた。
＜薬物徐放率の算式２＞
　薬物徐放率（％）＝（各サンプリング時間でのラタノプロストのピーク面積）／（８時間後におけるサンプリングのラタノプロストのピーク面積）×１００

　実施例７～実施例１０の結果を図２に示す。図２から明らかなように、実施例７～実施例１０の重合体について、８時間後まで薬物徐放性を有することを確認した。このことより、実施例７～実施例１０の重合体についても、ラタノプロストに対して薬物徐放性を有することを確認した。

　これより、本発明のコンタクトレンズは、薬物徐放性に優れ、薬物徐放性医療用コンタクトレンズとして有用であることが分かった。

　非水溶性かつ薬理活性を有する成分をコンタクトレンズに保持させ、薬物徐放性を付与し、なおかつ、酸素透過性に優れる薬物徐放性医療用コンタクトレンズを提供することができる。

Claims

　式（１）で表される構成単位を有する重合体（Ｐ）と、水に対する溶解度が０．００００１～３．３％である薬物（Ｑ）とを含有する薬物徐放性医療用コンタクトレンズであって、重合体（Ｐ）の含有量が９０～９９．９９９９９質量％であり、薬物（Ｑ）の含有量が０．００００１～１０質量％である薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。

（ここでＹ^１～Ｙ^９はそれぞれが互いに独立に炭素数１～４のアルキル基を示す。ｎは０～３の整数を示す。ａ、ｂ、ｃはそれぞれが独立に０又は１の整数を示す。Ｚ^１は水素原子、メチル基、ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘを示す。Ｘは水酸基を１個以上、主鎖に酸素原子、窒素原子を１個含んでも良い、炭素数２～６の１価の有機基を示す。Ｚ^２は炭素原子もしくは、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－Ｃを示す。）
　式（１）で表される構成単位が式（Ａ）もしくは式（Ｂ）で示される請求項１に記載の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。

（ここでＹ^１～Ｙ^９はそれぞれが互いに独立に炭素数１～４のアルキル基を示す。ｎは０～３の整数を示す。ａ、ｂ、ｃはそれぞれが独立に０又は１の整数を示す。Ｒは水素原子もしくはメチル基を示す。）

（ここでＹ^１～Ｙ^９はそれぞれが互いに独立に炭素数１～４のアルキル基を示す。ｎは０～３の整数を示す。ａ、ｂ、ｃはそれぞれが独立に０又は１の整数を示す。Ｘは水酸基を１個以上、主鎖に酸素原子、窒素原子を１個含んでも良い、炭素数２～６の１価の有機基を示す。）
　Ｘは、以下の（ａ）～（ｆ）のいずれか１である請求項１又は２に記載の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。
　薬物（Ｑ）が、緑内障治療薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、副腎皮質ステロイド薬、抗菌薬、抗白内障薬、角膜治療薬、抗ウィルス薬、散瞳薬、調節麻痺薬、およびビタミン剤からなる群から選ばれる１種以上の薬物（Ｑ）である、請求項１～３のいずれか１に記載の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。
　重合体（Ｐ）が、メタクリロイルオキシエチルコハク酸３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルに基づく構成単位を有する重合体であって、薬物（Ｑ）が、ラタノプロストである、請求項１に記載の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。
　重合体（Ｐ）が、［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピル＝３－（２－ヒドロキシエトキシ）カルボニル－３－ブテナートに基づく構成単位を有する重合体であって、薬物（Ｑ）が、ラタノプロストである、請求項１に記載の薬物徐放性医療用コンタクトレンズ。