TW201718768A - 藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其使非水溶性且具有藥理活性的成分保持於隱形眼鏡中，並賦予藥物緩釋性，且氧滲透性優異。本發明人發現下述見解，即分別以特定量含有具有特定結構的矽酮類聚合物和特定溶解度的藥物的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，能夠解決上述問題，從而完成本發明。

Description

藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡
本發明有關於及一種藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，進一步有關於一種在隱形眼鏡中最適合硬性隱形眼鏡或軟性隱形眼鏡的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡。本發明請求通過參照而引用於此的日本專利申請2015-214842號優先權。
通常，作為眼科領域中的疾病治療的選項，首先第一考慮利用便於操作的眼藥水進行治療。然而，對於眼藥水，在便於操作的相反面，會經過下述路徑，即由於淚液與眨眼使得所滴入的藥物瞬間被稀釋並從淚竅中排出。至今為止，已知有滴入所給的藥物中約99%未到達眼窩內的報告（非專利文獻1），被滴入的藥物經過長時間仍保持在結膜囊內是極為困難的。因此，為了提高藥物向眼窩內的移動性，考慮了增加每天的滴眼次數或增加每次的滴眼量等方法，但由於兩者均會增加副作用的風險，因此認為並不是更好的治療方法。
因此，至今為止，以使藥物經過長時間仍保持在結膜囊內為目的，對於預先在隱形眼鏡中導入並保持藥物，以使所保持的藥物緩釋的技術，進行了眾多研究（專利文獻1、專利文獻2、非專利文獻2）。作為這些研究的結果，報告了確實經過長時間藥物仍保持在隱形眼鏡內，使其具有緩釋性，從而能夠有效活用於治療的可能性。然而，所研究的藥物被限定於水溶性的物質（專利文獻1、專利文獻2、非專利文獻2）。這是由於通常隱形眼鏡多數保存在保存液等水中，若與非水溶性的化合物混合，則產生白濁、沉澱等，存在不能用作隱形眼鏡的可能性，因此大多使用水溶性的藥物。
然而，在眼藥水中所使用的具有藥理活性的成分中，水溶性的物質約為一半，剩餘的約一半為非水溶性的物質。例如，作為非水溶性的成分的拉坦前列素為代表性的青光眼治療藥，並廣泛應用於日本國內。如此，考慮若能夠將非水溶性的藥物保持在隱形眼鏡內，使其具有藥物緩釋性能，則治療的選擇範圍變廣，可以提供更好的治療方法。
另一方面，在將具有藥物緩釋性的隱形眼鏡用於治療時，由於長時間佩戴隱形眼鏡，所以現狀是對於具有藥物緩釋性的隱形眼鏡，還要求同時具有更優良的氧滲透性能。通常通過向隱形眼鏡中添加矽酮單體而提高隱形眼鏡的氧滲透性。至今為止，已經開發了氧滲透性和隱形眼鏡表面的親水性優異的矽酮單體（專利文獻3），然而，完全不知道通過使用該矽酮單體是否可以具有藥物緩釋性。
如上所述，急需能長時間保持並緩釋非水溶性的有效成分，且氧滲透性優異的隱形眼鏡組合物的開發。
習知技術文獻
專利文獻 專利文獻1：WO2012/127927號公報 專利文獻2：WO2003/090805號公報 專利文獻3：WO2010/082659號公報
非專利文獻 非專利文獻1：M. Patrick and A.K. Mitra,Overview of Ocular Drug Delivery and Iatrogenic Ocular Cytopathologies, Ophthalmic Drag Delivery Systems,1-27,Marcel Dekker, New York, 1993. 非專利文獻2：H. Hiratani and C.A. Lorenzo,Timolol uptake and release by imprinted soft contact lense made of N,N-diethylacrylamide and methacrylic acid,J. Control Release,83,223-230,2002.
本發明的目的在於提供一種藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其使非水溶性且具有藥理活性的成分保持於隱形眼鏡中，並賦予藥物緩釋性，且氧滲透性優異。
本發明的發明人們為了解決上述問題進行了深刻討論，其結果發現了下述見解，即分別以特定量含有具有特定結構的矽酮類聚合物和特定範圍的溶解度的藥物的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，能夠解決上述問題。即本發明為以下的（1）~（8）。
[1]一種藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其含有：具有以式（1）所表示的結構單元的聚合物（P）、相對於水的溶解度為0.00001~3.3%的藥物（Q），其中，聚合物（P）的含量為90~99.99999品質%，藥物（Q）的含量為0.00001~10品質%。
[化學式1]
其中，Y1 ~Y9 分別相互獨立地表示碳原子數為1~4的烷基。n表示0~3的整數。a、b、c分別獨立地表示0或1的整數。Z1 表示氫原子、甲基、或CH2 -C(=O)-X。X表示碳原子數為2~6的一價有機基團，也可以含有一個以上的羥基、在主鏈上也可以含有一個氧原子、氮原子。Z2 表示碳原子或C(=O)-O-(CH2 )2 -O-C(=O)-(CH2 )2 -C。
[2]根據上述[1]所述的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其中，以式（1）所表示的結構單元以式（A）或式（B）所表示。
[化學式2]
其中，Y1 ~Y9 分別相互獨立地表示碳原子數為1~4的烷基。n表示0~3的整數。a、b、c分別獨立地表示0或1的整數。R表示氫原子或甲基。
[化學式3]
其中，Y1 ~Y9 分別相互獨立地表示碳原子數為1~4的烷基。n表示0~3的整數。a、b、c分別獨立地表示0或1的整數。X表示碳原子數為2~6的一價有機基團，也可以含有一個以上的羥基、在主鏈上也可以含有一個氧原子、氮原子。
[3]根據上述[1]或[2]所述的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其中，X為以下的（a）~（f）中的任意一種。
[化學式4]
[4]根據上述[1]~[3]中任意一項所述的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其中，藥物（Q）為選自由抗過敏藥、青光眼治療藥、抗炎藥、腎上腺皮質類固醇藥、抗菌藥、抗白內障藥、角膜治療藥、抗病毒藥、散瞳藥、調節麻痹藥以及維生素劑組成的組中的一種以上的藥物（Q）。
[5]根據上述[1]所述的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其中，聚合物（P）為具有基於甲基丙烯醯氧基乙基琥珀酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯的結構單元的聚合物，藥物（Q）為拉坦前列素。
[6]根據上述[1]所述的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其中，聚合物（P）為具有基於[三(三甲基矽氧基)甲矽烷基]丙基＝3-(2-羥基乙氧基)羰基-3-丁烯酸酯的結構單元的聚合物，藥物（Q）為拉坦前列素。
[7]一種藥物緩釋方法，包括：將藥物緩釋性醫藥用硬性眼鏡用於包括人的哺乳類，所述藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中的具有以式（1）所表示的結構單元的聚合物（P）的含量為90~99.99999品質%，相對於水的溶解度為0.00001~3.3%的藥物（Q）的含量為0.00001~10品質%。
[化學式5]
其中，Y1 ~Y9 分別相互獨立地表示碳原子數為1~4的烷基。n表示0~3的整數。a、b、c分別獨立地表示0或1的整數。Z1 表示氫原子、甲基、或CH2 -C(=O)-X。X表示碳原子數為2~6的一價有機基團，也可以含有一個以上的羥基、在主鏈上也可以含有一個氧原子、氮原子。Z2 表示碳原子或C(=O)-O-(CH2 )2 -O-C(=O)-(CH2 )2 -C。
[8]一種用於製備藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡的聚合物（P）和藥物（Q）的使用方法，其中，所述藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中的具有以式（1）所表示的結構單元的聚合物（P）的含量為90~99.99999品質%，相對於水的溶解度為0.00001~3.3%的藥物（Q）的含量為0.00001~10品質%。
[化學式6]
其中，Y1 ~Y9 分別相互獨立地表示碳原子數為1~4的烷基。n表示0~3的整數。a、b、c分別獨立地表示0或1的整數。Z1 表示氫原子、甲基、或CH2 -C(=O)-X。X表示碳原子數為2~6的一價有機基團，也可以含有一個以上的羥基、在主鏈上也可以含有一個氧原子、氮原子。Z2 表示碳原子或C(=O)-O-(CH2 )2 -O-C(=O)-(CH2 )2 -C。
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡可以使藥物（Q）保持於隱形眼鏡中，在佩戴隱形眼鏡時，由於能緩釋藥物（Q），因此可以有效地提高藥物（Q）的眼內移動性。此外，本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，由於以特定比例具有含有矽酮部位的結構單元，因此顯示優異的氧滲透性。
以下，對本發明進一步進行詳細的說明。
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡含有以下所記的聚合物（P）和藥物（Q）。
＜聚合物（P）＞
本發明使用的聚合物（P）含有以下記式（1）所表示的結構單元，該結構單元更具體而言具有以式（A）或式（B）所表示的結構單元。
[化學式7]
[化學式8]
[化學式9]
以式（A）所表示的結構單元的單體以以下的式（C）所表示。此外，以式（B）所表示的結構單元的單體以以下的式（D1）或式（D2）所表示。
[化學式10]
[化學式11]
[化學式12]
在式（C）、式（D1）以及式（D2）中，Y1~Y9分別相互獨立地表示碳原子數為1~4的烷基。作為碳原子數為1~4的烷基，可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基以及叔丁基。其中，從提高氧滲透性的角度出發，優選甲基。
R表示氫原子或甲基，其中優選甲基。
n表示0~3的整數，從提高氧滲透性的角度出發，n優選為3。
a、b、c分別相互獨立地表示0或1的整數。X表示碳原子數為2~6的一價有機基團，可含有一個以上的羥基、在主鏈上可含有一個氧原子、氮原子。作為一價有機基團X，可列舉例如以式（a）~式（f）所表示的基團。
[化學式13]
從提高氧滲透性的角度出發，特別優選作為式（C）中a、b、c均為1、n為3、R為甲基的式（E）（化合物名稱：甲基丙烯醯氧基乙基琥珀酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯），作為式（D2）中a、b、c均為1、n為3、X為式（a）的式（F1）（化合物名稱：[三(三甲基矽氧基)甲矽烷基]丙基＝3-(2-羥基乙氧基)羰基-3-丁烯酸酯），或作為式（D2）中a、b、c均為1、n為3、X為式（c）的式（F2）（化合物名稱：2-[N-（2-羥基乙基）氨基甲醯甲基] 丙烯酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯）的化合物。此外，在式（E）、式（F1）及式（F2）中，Y1 ~Y9 為甲基。
換言之，作為聚合物，聚合物（P）中的以式（1）所表示的結構單元特別優選以下結構單元：基於甲基丙烯醯氧基乙基琥珀酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯的結構單元、基於[三(三甲基矽氧基)甲矽烷基]丙基＝3-(2-羥基乙氧基)羰基-3-丁烯酸酯的結構單元、或基於2-[N-（2-羥基乙基）氨基甲醯甲基] 丙烯酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯的結構單元。
[化學式14]
[化學式15]
[化學式16]
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的含有矽酮部位的結構單元（式（1）），具體而言，以式（A）或式（B）所表示，式（A）通過聚合以式（C）所表示的單體而得到，以式（C）所表示的單體可以按照WO2010/082659號公報中記載的方法而合成。式（B）通過聚合以式（D1）或式（D2）所表示的單體而得到，以式（D1）或式（D2）所表示的單體可以按照WO2010/104000號公報中記載的方法而合成。
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的含有矽酮部位的結構單元（式（1）），可以用於硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡、眼內鏡片等醫療用鏡片，其中，優選用於硬性隱形眼鏡或軟性隱形眼鏡，特別優選用於軟性隱形眼鏡。
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中所含有的聚合物（P），也可以只由含有矽酮部位的結構單元（式（1））構成，但通常含有除式（1）以外的組成成分。將除式（1）以外的組成成分用於藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡時，可以通過將以式（C）、式（D1）或式（D2）所表示的單體（以式（1）所表示的結構單元的單體）、與除此以外的單體（以下，有時稱作“其它單體”） 聚合而使用。以式（C）、式（D1）或式（D2）所表示的單體與其它單體之間的比例為以品質比計為1:9~8:2的範圍內。
更詳細地，本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中所含有的聚合物（P），通過將以式（1）所表示的結構單元的單體和其它單體混合並聚合而得到，其中，以式（1）所表示的結構單元的單體的用量為10品質%~80品質%，優選為20品質%~70品質%，更優選為30品質%~70品質%；其它單體的用量為90品質%~20品質%，優選為80品質%~30品質%，更優選為70品質%~30品質%。
本發明中使用的共聚物中的以式（1）所表示的結構單元的含量優選為1~50摩爾%，更優選為5~40摩爾%。
作為本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的其它單體，可以適宜地選擇作為隱形眼鏡中使用的單體而通常所使用的單體。
以增強隱形眼鏡的表面親水性為目的，本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡的聚合中使用的其它單體，可優選列舉例如（甲基）丙烯酸、衣康酸、巴豆酸、桂皮酸、苯甲酸乙烯酯、2-（甲基）丙烯醯氧乙基磷酸膽鹼、聚亞烷基二醇單（甲基）丙烯酸酯、聚亞烷基二醇單烷基醚（甲基）丙烯酸酯、（甲基）丙烯酸2-羥乙酯、2,3-二羥基丙基（甲基）丙烯酸酯、甘油（甲基）丙烯酸酯、N-乙烯基甲醯胺、N-乙烯基乙醯胺、N-甲基-N-乙烯基乙醯胺、N-乙烯基吡咯烷酮等水溶性單體。其中，從增強隱形眼鏡的表面親水性的角度出發，特別優選（甲基）丙烯酸2-羥乙酯。
以控制隱形眼鏡的柔軟性為目的，本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的其它單體，可列舉例如聚亞烷基二醇雙（甲基）丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三（甲基）丙烯酸酯、季戊四醇四（甲基）丙烯酸酯、N,N-二甲基丙烯醯胺、N,N-二乙基丙烯醯胺、N,N-二正丙基丙烯醯胺、N,N-二異丙基丙烯醯胺、N,N-二正丁基丙烯醯胺、N-丙烯醯嗎啉、N-丙烯醯呱啶、N-乙烯基己內醯胺、N-乙烯基惡唑烷酮、1-乙烯基咪唑、N-乙烯基哢唑、乙烯基吡啶、乙烯基吡嗪。
以提高隱形眼鏡的形狀保持性為目的，本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的其它單體，可列舉例如（甲基）丙烯酸甲酯、（甲基）丙烯酸乙酯等（甲基）丙烯酸烷基酯類；兩末端上具有碳碳不飽和鍵的矽氧烷大分子單體、乙二醇二甲基丙烯酸酯等多官能度（甲基）丙烯酸酯類；（甲基）丙烯酸三氟乙酯類；苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基吡啶等芳香族乙烯基單體類；乙酸乙烯酯等乙烯酯類。
除這些以增強本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡的表面親水性為目的的單體、以控制柔軟性為目的的單體、以提高形狀保持性為目的的單體之外，還可在本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中添加以下的單體：（甲基）丙烯酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯、（甲基）丙烯酸-3-[雙（三甲基矽氧基）甲基甲矽烷基]丙酯、（甲基）丙烯酸-3-[（三甲基矽氧基）二甲基甲矽烷基]丙酯、3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙基（甲基）丙烯醯胺、3-[雙（三甲基矽氧基）甲基甲矽烷基]丙基（甲基）丙烯醯胺、3-[（三甲基矽氧基）二甲基甲矽烷基]丙基（甲基）丙烯醯胺、（甲基）丙烯酸-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]甲酯、（甲基）丙烯酸[雙（三甲基矽氧基）甲基甲矽烷基]甲酯、（甲基）丙烯酸[（三甲基矽氧基）二甲基甲矽烷基]甲酯、[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]甲基（甲基）丙烯醯胺、[雙(三甲基矽氧基)甲基甲矽烷基]甲基（甲基）丙烯醯胺、[（三甲基矽氧基）二甲基甲矽烷基]甲基（甲基）丙烯醯胺、[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]苯乙烯、[雙（三甲基矽氧基）甲基甲矽烷基]苯乙烯、[（三甲基矽氧基）二甲基甲矽烷基]苯乙烯、N-[3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙基]氨基甲酸乙烯酯、N-[3-[雙（三甲基矽氧基）甲基甲矽烷基]丙基]氨基甲酸乙烯酯、N-[3-[（三甲基矽氧基）二甲基甲矽烷基]丙基]氨基甲酸乙烯酯。
對於本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡的製備，可以通過混合以式（1）所表示的結構單元的單體（C）、單體（D1）或單體（D2）、與其它單體，並適宜地添加以過氧化物、偶氮化合物為代表的熱聚合引發劑、或光聚合引發劑而進行製備。進行熱聚合時，可以選擇使用相對於所希望的反應溫度具有最適合的分解特性的物質。即優選使用10小時半衰期溫度為40~120℃的過氧化物或偶氮化合物。作為偶氮化合物，可列舉例如2,2-偶氮雙（2-氨丙基）二鹽酸鹽、2,2-偶氮雙（2-（5-甲基-2-咪唑啉-2-基）丙烷）二鹽酸鹽、4,4-偶氮雙（4-氰基戊酸）、2,2-偶氮雙異丁基醯胺二水合物、2,2-偶氮雙（2,4-二甲基戊腈）、2,2-偶氮二異丁腈（偶氮二異丁腈，AIBN）、2,2’-偶氮二異丁酸二甲酯、1-（（1-氰基-1-甲基乙基）偶氮）甲醯胺、2,2'-偶氮雙（2-甲基-N-苯基丙脒）二鹽酸鹽、2,2'-偶氮雙（2-甲基-N-（2-羥基乙基）-丙醯胺）、2,2'-偶氮雙（2-甲基丙醯胺）二水合物、4,4'-偶氮雙（4-氰基戊酸）、2,2'-偶氮雙（2-（羥基甲基）丙腈）等。作為光聚合引發劑，可列舉例如羰基化合物、硫化合物、鹵素化合物或金屬鹽。這些聚合引發劑可以單獨使用，也可混合兩種以上使用。優選相對於100品質份的聚合成分，以0.2~2品質份的比例使用這些聚合引發劑。
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的聚合物（P）的含量為90~99.99999品質%，從提高藥物緩釋性與氧滲透性的角度出發，優選為93~99.99998品質%，更優選為95~99.99997品質%。
＜藥物（Q）＞
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的藥物（Q）為具有眼科用藥中所使用的藥理活性的成分，這些具有藥理活性的成分相對於水的溶解度為0.00001~3.3%。從本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的添加有矽酮部位的結構單元（1）與具有藥理活性的成分之間的相溶性的角度出發，具有藥理活性的成分相對於水的溶解度優選為0.00001~2.9%，更優選為0.00001~2.8%。
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的藥物（Q）相對於水的溶解度是指：向0.01g的藥物（Q）中加入25℃的水，為了溶解藥物（Q）而必需的水的品質（g）。可以使用以下的公式計算出本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的藥物（Q）相對於水的溶解度。
（相對於水的溶解度）（%）=（藥物（Q）0.01（g））/（使藥物溶解所需的水的品質（g），25℃）×100
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的藥物（Q）優選為選自由抗過敏藥、青光眼治療藥、抗炎藥、腎上腺皮質類固醇藥、抗菌藥、抗白內障藥、角膜治療藥、抗病毒藥、散瞳藥、調節麻痹藥以及維生素劑所組成的組中的一種以上的藥物（Q）。作為藥物（Q），更具體而言，可列舉以下物質。此外，在各藥物（Q）名之後，括弧內表示各藥物（Q）相對於水的溶解度。
作為抗過敏藥，可列舉氨來呫諾（0.01%）、曲尼司特（0.01%）、鹽酸左卡巴司丁（0.01%）、阿紮司特水合物（0.55%）、富馬酸酮替芬（0.55%）、鹽酸奧洛他定（2.15%）。
作為青光眼治療藥，可列舉異丙基烏諾前列酮（0.01%）、他氟前列素（0.01%）、曲伏前列素（0.01%）、拉坦前列素（0.01%）、布林佐胺（0.055%）、比馬前列素(0.55%)、鹽酸布那唑嗪（0.55%）。
作為抗炎藥，可列舉吲哚美辛（0.00009%）、奈帕芬胺（0.01%）、普拉洛芬（0.01%）、雙氯芬酸鈉（0.24%）、薁磺酸鈉水合物（2.15%）。
作為腎上腺皮質類固醇藥，可列舉地塞米松（0.01%）、醋酸氫化可的松（0.0014%）、氟米龍（0.003%）、醋酸氫化潑尼松（prednisolone acetate）（0.0017%）、甲基強的松龍（methylprednisolone）（0.01%）、地塞米松磺基苯甲酸鈉（0.55%）。
作為抗菌藥，可列舉甲苯磺酸妥舒沙星水合物（0.01%）、諾氟沙星（0.01%）、頭孢甲肟（0.055%）、鹽酸洛美沙星（0.55%）、氧氟沙星（2.8%）、加替沙星（0.55%）、氯黴素（0.25%）、左氧氟沙星水合物（2.15%）。
作為抗白內障藥，可列舉吡諾克辛（0.01%）。
作為角膜治療藥，可列舉瑞巴派特（0.01%）、透明質酸鈉（2.15%）。
作為抗病毒藥，可列舉阿昔洛韋（0.16%）。
作為散瞳、調節麻痹藥，可列舉托品醯胺（0.55%）。
作為維生素劑，可列舉氰鈷胺（2.15%）。
在本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的藥物（Q）中，從藥物緩釋性的角度出發，更優選青光眼治療藥，其中特別優選拉坦前列素。
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中使用的藥物（Q）的添加量為0.00001~10品質%，從提高藥物緩釋性與氧滲透性的角度出發，優選為0.00002~7品質%，更優選為0.00003~5品質%。
＜藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡＞
本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡可以通過組合本技術領域人員已知的工序而製備。對於製備方法並無限制，但例如可以通過以下的工序而製備。
例如可以通過混合式（C）、式（D1）或式（D2）的單體、與所希望的其它單體以及藥物（Q），向其中添加聚合引發劑，進行攪拌以及溶解，得到單體混合液，將該得到的單體的混合液放入所希望的成型模具中，通過共聚反應，得到共聚物，冷卻共聚物並將其從成型模具中剝離，根據需要進行切削、研磨之後，使成型的共聚物水化膨脹，得到本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡。
此外，例如通過混合式（C）、式（D1）或式（D2）的單體和所希望的其它單體，向其中添加聚合引發劑，進行攪拌以及溶解，得到單體混合液，將該得到的單體的混合液放入所希望的成型模具中，通過共聚反應，得到共聚物，冷卻共聚物並從成型模具中剝離，根據需要進行切削、研磨，製備隱形眼鏡。在此之外，也可以通過使利用聚合反應而製備的隱形眼鏡浸漬於溶解有藥物（Q）的溶液中，並使藥物（Q）保持（浸透）在隱形眼鏡中，得到本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡。此時，關於使藥物（Q）溶解的液體，可以使用水、生理鹽水、有機溶劑等，根據需要也可添加表面活性劑或無機鹽、有機酸的鹽、酸、堿、抗氧化劑、穩定劑、防腐劑。作為表面活性劑，可列舉例如苯紮氯銨、聚山梨醇酯等；作為無機鹽，可列舉例如氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等，但無特別限定。
進一步例如通過混合式（C）、式（D1）或式（D2）的單體和所希望的其它單體，向其中添加聚合引發劑，進行攪拌以及溶解，得到單體混合液，將該得到的單體的混合液放入所希望的成型模具中，通過共聚反應，得到共聚物，冷卻共聚物並從成型模具中剝離，根據需要進行切削、研磨，製備隱形眼鏡。在此之外，也可以通過調製溶解有藥物（Q）的溶液，將該溶液塗布或塗裝在隱形眼鏡表面，使藥物（Q）保持在隱形眼鏡中，得到本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡。此時，關於使藥物（Q）溶解的溶液，可以使用水、生理鹽水、有機溶劑等，根據需要也可添加表面活性劑或無機鹽、有機酸的鹽、酸、堿、抗氧化劑、穩定劑、防腐劑。作為表面活性劑，可列舉例如苯紮氯銨、聚山梨醇酯等；作為無機鹽，可列舉例如氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等，但無特別限定。
作為其它方法，混合式（C）、式（D1）或式（D2）的單體、與所希望的其它單體、及藥物（Q），調製混合液，將該混合液注入成型模具中，進行成型模具的鎖模。接著，通過對該成型模具照射紫外線而使混合液聚合，之後，進行脫模，進一步，使用大量過剩的食鹽水進行洗滌3天以上，除去所存在的未反應的單體、藥物（Q）。為了在這樣得到的隱形眼鏡中再次加入藥物（Q），通過在溶解或懸濁有藥物（Q）的水溶液中浸漬隱形眼鏡1小時至幾天，可得到藥劑的加入量多的、能藥劑緩釋的隱形眼鏡（參照：專利文獻2）。
本發明的隱形眼鏡的聚合物（P）及藥物（Q）的優選組合如以下所述，但無特別限定。
（P）具有基於甲基丙烯醯氧基乙基琥珀酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯的結構單元的聚合物、及（Q）拉坦前列素，
（P）具有基於[三(三甲基矽氧基)甲矽烷基]丙基＝3-(2-羥基乙氧基)羰基-3-丁烯酸酯的結構單元的聚合物、及（Q）拉坦前列素，
（P）具有基於2-[N-（2-羥基乙基）氨基甲醯甲基]丙烯酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯的結構單元的聚合物、及（Q）拉坦前列素。
本發明還以藥物緩釋方法為發明物件，該方法包括：將藥物緩釋性醫藥用硬性眼鏡用於包括人的哺乳類，所述藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡中的具有以式（1）所表示的結構單元的聚合物（P）的含量為90~99.99999品質%、相對於水的溶解度為0.00001~3.3%的藥物（Q）的含量為0.00001~10品質%。
此外，本發明的藥物緩釋方法無特別限定，但例如可以每天在眼球上佩戴60分鐘以上本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡。
本發明為了製備具有以式（1）所表示的結構單元的聚合物（P）的含量為90~99.99999品質%、相對於水的溶解度為0.00001~3.3%的藥物（Q）的含量為0.00001~10品質%的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，還以聚合物（P）和藥物（Q）的使用方法為發明物件。
[化學式17]
其中，Y1 ~Y9 分別相互獨立地表示碳原子數為1~4的烷基。n表示0~3的整數。a、b、c分別獨立地表示0或1的整數。Z1 表示氫原子、甲基、或CH2 -C(=O)-X。X表示碳原子數2~6的一價有機基團，也可以含有一個以上的羥基、在主鏈上也可以含有一個氧原子、氮原子。Z2 表示碳原子或C(=O)-O-(CH2 )2 -O-C(=O)-(CH2 )2 -C。
實施例
根據以下的實施例以及比較例，對本發明及其效果進行具體的說明。按照WO2010/082659號公報或WO2010/104000號公報中所記載的方法進行合成，得到了本實施例中使用的矽酮單體（甲基丙烯醯氧基乙基琥珀酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯及[三(三甲基矽氧基)甲矽烷基]丙基＝3-(2-羥基乙氧基)羰基-3-丁烯酸酯）。
[實施例1]
使40品質份的以甲基丙烯醯氧基乙基琥珀酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯（式（E）的化合物）所表示的化合物、60品質份的2-羥基乙基甲基丙烯酸酯（HEMA，其它單體）、0.005品質份的拉坦前列素（藥物（Q））混合，調製本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡溶液。通過目視確認該溶液的透明性。關於透明性，無雜質等且均勻地溶解。
[實施例2]
除改變所使用的單體的量之外，按照與實施例1相同的步驟調製本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡溶液。其組成與評價結果如表1所示。
[比較例1、比較例2]
除代替式（E）的單體，使用與式（C）、式（D1）以及式（D2）均不同的甲基丙烯酸-3-三（三甲基甲矽烷基）丙酯（簡記為TRIS）之外，分別按照與實施例1、實施例2相同的步驟，調製與實施例1、2（藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡溶液）不同的隱形眼鏡溶液。其組成與評價結果如表1所示。
其結果，對於實施例1以及實施例2，在混合時可調製透明的溶液。此外，透明的溶液是指“無雜質且均勻地溶解”。對於將式（E）的單體變更為TRIS（與式（E）的單體不同的化合物，具有矽酮部分的單體）的比較例1以及比較例2，混合時不溶解，得不到透明的溶液。這是由於式（E）的單體具有來自於琥珀酸的部位，因此與藥物（Q）的相溶性得到提高，可調製透明的溶液。
[實施例3、實施例4]
之後，使用實施例1以及實施例2中所調製的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡溶液，來製備圓形膜狀樣品，評價製備藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡時所必需的、膜狀樣品的透明性和氧滲透性（實施例3以及實施例4）。此外，作為評價氧滲透性時的比較對象，另外調製了從實施例3以及實施例4中除去藥物（Q）的參考例1以及參考例2。對於實施例3、實施例4、參考例1以及參考例2，其組成和評價結果如表2所示。
（實施例3）
向通過實施例1調製的溶液中加入0.5品質份的乙二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA）以及0.5品質份的偶氮二異丁腈（AIBN），混合並使其溶解。將該溶液倒入單元內，其中該單元在玻璃板和聚丙烯板之間夾有作為隔離片的厚度為0.1mm的聚對苯二甲酸乙二醇酯片，進行烘箱內的氮氣置換。接著，通過以100℃加熱2小時進行聚合。聚合後，將聚對苯二甲酸乙二醇酯片從模型中取出，並使其浸漬於乙醇:離子交換水=3:1溶液中12小時，進一步使其浸漬在離子交換水中12小時，以此製作含水膜。將製作的含水膜調製為各種測定所需要的形狀，通過目視確認膜透明性，並確認其為透明。進一步在25℃的水中測定圓形膜狀樣品的氧滲透性（TSUKUBA RIKA SEIKI CO., LTD. 製造，K-316）。氧滲透性測定結果如表2所示。
（實施例4）
除使用實施例2來代替實施例1之外，以與實施例3相同的步驟進行調製。實施例4的膜透明性確認為透明。實施例4的氧滲透性測定結果如表2所示。
[參考例1、參考例2]
除使用表2中所示的種類以及分量的成分之外，以與實施例3相同的步驟進行調製。膜透明性評價結果及氧滲透性測定結果如表2所示。
從測定結果可知，這些實施例3以及實施例4、參考例1以及參考例2均為透明的膜，適合製備隱形眼鏡。
在實施例3以及實施例4、參考例1以及參考例2的氧滲透性測定結果的比較中，根據藥物（Q）的有無並未確認到氧滲透性的差異，均顯示良好的氧滲透性。因此，實施例3以及實施例4的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡為透明性和氧滲透性優異的隱形眼鏡。
[表1]
[表2]
表中的“*”表示單位：×10-11 （cm2 /sec）×（mLO2 /（mL×mmHg））。
式（E）的單體：甲基丙烯醯氧基乙基琥珀酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯
TRIS：甲基丙烯酸-3-三（三甲基甲矽烷基）丙酯
HEMA：2-羥基乙基甲基丙烯酸酯
EGDMA：乙二醇二甲基丙烯酸酯
AIBN：偶氮二異丁腈。
[實施例5、實施例6]
此外，對於參考例1及參考例2的隱形眼鏡，實施以下的隱形眼鏡的藥物緩釋性試驗，分別作為實施例5及實施例6進行評價。
＜隱形眼鏡的藥物緩釋性試驗＞
隱形眼鏡的藥物緩釋性試驗按照以下所示的步驟進行試驗。
（1）向容量瓶中量取8.3g氯化鈉、5.993g磷酸氫鈉十二水合物、0.528g磷酸二氫鈉二水合物，用水溶解，得到1000mL的ISO生理鹽水。
（2）量取80g水，向其中依次量取並加入0.75g氯化鈉、0.263g磷酸氫二鈉、0.141g磷酸二氫鈉、0.01g苯紮氯銨、800.1g聚山梨醇酯、0.005g拉坦前列素。向該溶液中進一步加入水，得到合計100g的拉坦前列素溶液。
（3）向玻璃皿中加入10mL（2）的溶液及參考例1的膜，浸漬一晚。
（4）之後，向其它玻璃皿中加入10mL ISO生理鹽水。
（5）取出（3）中浸漬後的參考例1的膜，使用ISO生理鹽水充分地沖洗（該膜相當於保持有藥物（Q）的本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡）。
（6）將（5）中已充分沖洗的參考例1的膜放入（4）的玻璃皿中。
（7）在（6）之後立即進行每次0.5mL的採樣。
（8）進一步在（7）之後，在1小時後、2小時後、4小時後、8小時後、24小時後、32小時後實施採樣。
（9）對於所採集的樣品，使用以下的＜分析條件＞進行定量分析。
（10）在分析後，通過以下的＜藥物緩釋率的計算式＞評價參考例1的藥物緩釋性，評價結果作為實施例5。
對於參考例2也以上述的步驟實施隱形眼鏡的藥物緩釋性試驗，其評價結果作為實施例6。
這些實施例5及實施例6如圖1所示。
＜分析條件＞
柱：內徑4.6mm、長度150mm的不銹鋼管中填充5μm的液相色譜法用十八烷基甲矽烷基化矽膠
柱箱：25℃附近的一定溫度
注入量：20μL
流量：將拉坦前列素的保持時間調整為約8分鐘
檢測器：紫外可見分光檢測器（210nm）
移動相：量取3.40g的磷酸二氫鉀，並溶解於水，準確得到500mL的磷酸二氫鉀溶液。量取300mL的該溶液，加入700mL的乙腈，使用10%的磷酸，調整為pH3.0，得到移動相。
＜藥物緩釋率的計算式＞
藥物緩釋率（%）=（各採樣時間的拉坦前列素的峰面積）/（32小時後採樣的拉坦前列素的峰面積）×100
關於藥物緩釋性試驗的結果，實施例5及實施例6均顯示為具有約與ISO生理鹽水中的浸漬時間成比例、直線性地具有藥物緩釋性的結果（圖1）。由此可以確認，實施例5及實施例6均具有相對於拉坦前列素的直至32小時後的藥物緩釋性。
由此可以看出，本發明的隱形眼鏡組合物的氧滲透性、膜透明性優異，而且，作為藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡優異。
[實施例7~實施例10]
除使用表3中所示的種類以及分量的成分之外，以與實施例1以及實施例3相同的步驟調製使用了有本發明的藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡溶液的隱形眼鏡（膜狀樣品）。確認所調製的實施例7~實施例10的膜透明性，其結果如表3所示。此外，與實施例3同樣地，在25℃的水中測定圓形膜狀樣品的氧滲透性，其測定結果如表3所示。
[表3]
表中的“*”表示單位：×10-11 （cm2 /sec）×（mLO2 /（mL×mmHg））。
式（F1）的單體：[三(三甲基矽氧基)甲矽烷基]丙基＝3-(2-羥基乙氧基)羰基-3-丁烯酸酯
MPC：2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼
HEA：丙烯酸2-羥乙酯
NVP：N-乙烯基吡咯烷酮
EGDMA：乙二醇二甲基丙烯酸酯
AIBN：偶氮二異丁腈。
從膜透明性的確認以及氧滲透性的測定的結果可知，實施例7~實施例10的膜透明性為透明，適合製備隱形眼鏡。此外，實施例10具有最優異的氧滲透性。
此外，對於氧滲透性優異的隱形眼鏡的實施例7~實施例10的聚合物，參照＜隱形眼鏡的藥物緩釋性試驗＞，實施直至8小時後的隱形眼鏡的藥物緩釋性試驗。
此外，使用以下的＜藥物緩釋率的計算式2＞計算出實施例7~實施例10的藥物緩釋率。
＜藥物緩釋率的計算式2＞
藥物緩釋率（%）=（各採樣時間的拉坦前列素的峰面積）/（8小時後採樣的拉坦前列素的峰面積）×100
實施例7~實施例10的結果如圖2所示。從圖2中明確可知，對於實施例7~實施例10的聚合物，直至8小時後仍具有藥物緩釋性。由此可以確認，實施例7~實施例10的聚合物也具有相對於拉坦前列素的藥物緩釋性。
由此可以看出，對於實施例7~實施例10的聚合物的隱形眼鏡，藥物緩釋性也優異，作為藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡有用。
工業實用性
本發明可以提供一種藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其使非水溶性且具有藥理活性的成分保持於隱形眼鏡中，賦予藥物緩釋性，且氧滲透性優異。
第1圖為實施例5以及實施例6的隱形眼鏡的藥物緩釋性試驗的結果。縱軸表示藥物緩釋率（%），橫軸表示在ISO生理鹽水（ISO18369-3中所規定的磷酸緩衝溶液）中的浸漬時間（h）。實施例5的結果用“◇”表示，實施例6的結果用“□”表示。 第2圖為實施例7~實施例10的隱形眼鏡的藥物緩釋性試驗的結果。縱軸表示藥物緩釋率（%），橫軸表示在ISO生理鹽水中的浸漬時間（h）。實施例7的結果用“◇”表示，實施例8的結果用“□”表示，實施例9的結果用“△”表示，實施例10的結果用“×”表示。
無

Claims (6)

  1. 一種藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其含有：具有以式（1）所表示的結構單元的聚合物（P）、相對於水的溶解度為0.00001~3.3%的藥物（Q），其中，聚合物（P）的含量為90~99.99999品質%，藥物（Q）的含量為0.00001~10品質%；其中，Y1 ~Y9 分別相互獨立地表示碳原子數為1~4的烷基；n表示0~3的整數；a、b、c分別獨立地表示0或1的整數；Z1 表示氫原子、甲基或CH2 -C(=O)-X；X表示碳原子數為2~6的一價有機基團，可含有一個以上的羥基、在主鏈上可含有一個氧原子、氮原子；Z2 表示碳原子或C(=O)-O-(CH2 )2 -O-C(=O)-(CH2 )2 -C。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其中以式（1）所表示的結構單元以式（A）或式（B）所表示；其中，Y1 ~Y9 分別相互獨立地表示碳原子數為1~4的烷基，n表示0~3的整數，a、b、c分別獨立地表示0或1的整數，R表示氫原子或甲基；其中，Y1 ~Y9 分別相互獨立地表示碳原子數為1~4的烷基，n表示0~3的整數，a、b、c分別獨立地表示0或1的整數，X表示碳原子數為2~6的一價有機基團，可含有一個以上的羥基、在主鏈上可含有一個氧原子、氮原子。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其中，X為以下的（a）~（f）中的任意一種：
  4. 如申請專利範圍第1至3項中之任意一項所述之藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其中藥物（Q）為選自由抗過敏藥、青光眼治療藥、抗炎藥、腎上腺皮質類固醇藥、抗菌藥、抗白內障藥、角膜治療藥、抗病毒藥、散瞳藥、調節麻痹藥以及維生素劑組成的組中的一種以上的藥物（Q）。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其中聚合物（P）為具有基於甲基丙烯醯氧基乙基琥珀酸-3-[三（三甲基矽氧基）甲矽烷基]丙酯的結構單元的聚合物，藥物（Q）為拉坦前列素。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之藥物緩釋性醫療用隱形眼鏡，其中聚合物（P）為具有基於[三(三甲基矽氧基)甲矽烷基]丙基＝3-(2-羥基乙氧基)羰基-3-丁烯酸酯的結構單元的聚合物，藥物（Q）為拉坦前列素。
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