TWI759050B - 具有緩釋特性的隱形眼鏡 - Google Patents

Abstract

本揭露提供一種具有緩釋特性的隱形眼鏡，包括：高分子聚合物，由單體材料聚合而成，其中該單體材料包括甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯、或前述的組合；準輪烷，嵌於該高分子聚合物中；以及安定子，嵌於該準輪烷中，其中該安定子包括界面活性劑、具有極性側鏈的胺基酸、含有至少一具有極性側鏈的胺基酸的寡肽、嘌呤或其衍生物、或前述的組合。

Description

具有緩釋特性的隱形眼鏡

本揭露係有關於一種隱形眼鏡，特別是有關於一種具有緩釋特性的隱形眼鏡。

隱形眼鏡市場為寡佔市場，超過九成以上的市場銷售份額都被前四大隱形眼鏡製造商，包含博士倫(Bausch & Lomb)、嬌生(Johnson & Johnson)、視康(Ciba Vision)及Cooper Vision等公司獨占。台灣廠商若無特殊功能性隱形眼鏡產品，僅能為低毛利的代工或削價求售。

根據本揭露的一實施例，提供一種具有緩釋特性的隱形眼鏡，包括：高分子聚合物，由單體材料聚合而成，其中該單體材料包括甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯、或前述的組合；準輪烷，嵌於該高分子聚合物中；以及安定子，嵌於該準輪烷中，其中該安定子包括界面活性劑、具有極性側鏈的胺基酸、含有至少一具有極性側鏈的胺基酸的寡肽、嘌呤或其衍生物、或前述的組合。

根據本揭露的一實施例，提供一種隱形眼鏡，作為延緩藥物釋放之用途，包括：高分子聚合物，由單體材料聚合而成，其中該單體材料包括甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯、或前述的組合；準輪烷，嵌於該高分子聚合物中；以及安定子，嵌於該準輪烷中，其中該安定子包括界面活性劑、具有極性側鏈的胺基酸、含有至少一具有極性側鏈的胺基酸的寡肽、嘌呤或其衍生物、或前述的組合。

根據本揭露的一實施例，提供一種具有緩釋特性的隱形眼鏡，包括：高分子聚合物，由單體材料聚合而成，其中單體材料包括甲基丙烯酸乙酯(ethyl methacrylate，EMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(ethylene glycol dimethacrylate，EGDMA)、甲基丙烯酸(methacrylic acid，MAA)、甲基丙烯酸羥乙酯 (2-Hydroxyethyl methacrylate，HEMA)、或前述的組合；準輪烷 (pseudorotaxane)，嵌於高分子聚合物中；以及安定子，嵌於準輪烷中，其中安定子包括介面活性劑、具有極性側鏈的胺基酸、含有至少一具有極性側鏈的胺基酸的寡肽(oligopeptide)、嘌呤(purine)或其衍生物、或前述的組合，但不限於此。環糊精(cyclodextrin)與聚乙二醇(PEG)形成的準輪烷因不具可反應的雙鍵(C=C)結構，不會參與形成隱形眼鏡水膠的聚合反應。由於隱形眼鏡聚合時有添加交聯劑，隱形眼鏡水膠會形成三維立體網狀交聯結構，準輪烷散佈於此三維網狀結構的空隙中。安定子可透過與環糊精形成分子間氫鍵的方式吸附於準輪烷的環糊精上。

在部分實施例中，準輪烷可由環糊精(cyclodextrin，CD)與聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)所組成，但本揭露不限於此。在本揭露一實施例中，準輪烷不具封端基團(capping group)，可簡易透過一般商品化眼用賦形劑聚乙二醇與環糊精結合而形成。在部分實施例中，環糊精可包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥丙基-α-環糊精(hydroxypropyl-alpha-cyclodextrin)、羥丙基-β-環糊精(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin)、羥丙基-γ-環糊精(hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin)、磺丁基-β-環糊精(sulfobutyl-beta-cyclodextrin)、或其他適合的環糊精衍生物，但不限於此。本揭露一實施例中所使用的環糊精是帶有羥丙基的商品化環糊精，且未經化學修飾改質。環糊精不具有雙鍵結構(C=C)不參與隱形眼鏡的聚合。在部分實施例中，聚乙二醇的平均分子量介於大約2,000至大約20,000之間，例如，約4,000至大約10,000之間、約6,000等，但不限於此。當聚乙二醇的分子量低於20,000時，易於隱形眼鏡鑄造時溶入單體混合物內。本揭露一實施例中所使用的聚乙二醇為一般泛用的聚乙二醇，二端未修飾封端基團，為FDA允用的眼藥賦形劑。在部分實施例中，環糊精與聚乙二醇的重量比介於大約0.5:1至大約500:1之間，例如約10:1至100:1、約1:1至20:1，但不限於此。在部分實施例中，環糊精與聚乙二醇的重量比大約為185:11，但不限於此。

在部分實施例中，準輪烷與高分子聚合物的重量比介於大約1:4至大約1:200之間，例如，約1:10至約1:100之間、約1:20至1:40之間等，但不限於此。

在部分實施例中，安定子可包括界面活性劑、具有極性側鏈的胺基酸、含有至少一具有極性側鏈的胺基酸的寡肽、嘌呤或其衍生物、或前述的組合，但不限於此。上述的界面活性劑可包括，但不限於，Tween 80、Tween 20、Span 80、DSPE-PEG、DSPE-PEG之衍生物或前述之任意組合。在一實施例中，界面活性劑可為Tween 80。

上述具極性側鏈的胺基酸只要是具有極性側鏈的胺基酸即可，其可為天然胺基酸或非天然之胺基酸，並無限制。，例如，上述作為安定子的具有極性側鏈的胺基酸可包括半胱氨酸(cysteine)、麩醯胺酸(glutamine)、谷氨酸(glutamic acid)、組氨酸(histidine)、或前述的組合，但不限於此。

又，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，只要是在組成其之胺基酸中含有至少一個具極性側鏈之胺基酸即可，也無特殊限制。例如，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，可僅具有一個具極性側鏈之胺基酸，或可具有數個具極性側鏈之胺基酸，或者，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽也可皆由具極性側鏈之胺基酸所構成。再者，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，其所具有之各個胺基酸，可獨立地為任何胺基酸，只要是在組成其之胺基酸中含有至少一個具極性側鏈之胺基酸即可。此外，於上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽中，上述至少一具極性側鏈之胺基酸於寡肽中的位置也並無特殊限定，其可獨立地在寡肽中的任何位置。上述寡肽中之至少一具極性側鏈的胺基酸可獨立地包括半胱胺酸(cysteine)、麩醯胺酸(glutamine)、麩胺酸(glutamic acid)、組胺酸(histidine)、上述任意之組合等，但不限於此。在一實施例中，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，可具有約2-8個胺基酸，例如2-3、2-6、2、3、4、5、6、7、8個胺基酸等，但不限於此。又，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽的例子，可列舉如肌肽(carnosine)、麩胱甘肽(glutathione，GSH)、白胺酸-甘胺酸-甘胺酸(Leu- Gly-Gly)等，但不限於此。

又，上述嘌呤的例子可包括，腺嘌呤(adenine)、鳥嘌呤(guanine)、上述之組合等，但不限於此。而，上述嘌呤衍生物則可包括，但不限於，咖啡因(caffeine)、可可鹼(theobromine)、異鳥嘌呤(isoguanine)、黃嘌呤(xanthine)、次黃嘌呤(hypoxanthine)、尿酸(uric acid)、上述之任意組合等。在一實施例中，在上述可作為安定子的嘌呤衍生物為咖啡因。

在部分實施例中，安定子與準輪烷的重量比介於大約1:1至大約1:20之間，例如，約1:1至1:10之間等，但不限於此。

在部分實施例中，本揭露具有緩釋特性的隱形眼鏡更包括活性成分，嵌於準輪烷中。在部分實施例中，活性成分可包括薄荷醇(menthol)、類固醇、類固醇衍生物、抗生素、酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor)、或前述的組合，但本揭露不限於此。在部分實施例中，活性成分與準輪烷的重量比介於大約1:0.1至大約1:40000之間，例如，約1:0.5至1:6000之間、約1:10至1:1000之間、約1:1至1:10之間、約1:2.3至約1:5.75之間等，但不限於此。在部分實施例中，活性成分於該隱形眼鏡中的含量可為約0.1至1,000 μg/lens，例如，約0.1至500 μg/lens之間、約100至250 μg/lens之間等，但不限於此。

在部分實施例中，隱形眼鏡更包括置於保存液中。在部分實施例中，保存液提供上述嵌於準輪烷中的安定子。在部分實施例中，安定子於保存液中的濃度介於大約0.01wt%至大約2wt%。在本揭露一實施例中所使用的保存液為隱形眼鏡泛用的保存液，其成分為例如含有硼酸(boric acid)、氯化鈉(sodium chloride)、氯化鉀(potassium chloride)、磷酸氫二鈉(disodium hydrogen phosphate)的等張溶液。安定子置於保存液內，可使例如咖啡因的安定子不會因為濕熱滅菌而減損，於滅菌前置入，可有效維持藥物裝載穩定性。

在本揭露一實施例中，先以環糊精與聚乙二醇混合形成準輪烷後，再將其與鑄造隱形眼鏡單體混合物(此單體混合物至少包括甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸及甲基丙烯酸羥乙酯等成分)混合，進行隱形眼鏡鑄造以製備隱形眼鏡藥物傳輸系統。鑲埋於隱形眼鏡內的準輪烷不僅能提升隱形眼鏡與活性成分(特別是疏水性活性成分)的吸附能力，也改善了隱形眼鏡的潤滑性。當此類隱形眼鏡裝載至少一種活性成分時，其裝載的藥物可藉由擴散作用由隱形眼鏡內釋出，達到藥物釋放的目的。

本揭露一實施例中所製作的高舒適隱形眼鏡為藥物傳輸系統平台，可裝載眼睛保養成分，如非處方眼滴劑常用的活性成分-薄荷醇。當使用者配戴此裝載薄荷醇的隱形眼鏡後，活性成分會從隱形眼鏡內緩慢釋出，使配戴者眼睛產生清涼感及促進淚液分泌，解決了長時間配戴隱形眼鏡極易產生的乾澀及刺痛等不適感，有效提升隱形眼鏡使用的舒適度。

製備例1

準輪烷的製備

將7.4g的2-羥丙基-β-環糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD)與0.44g的聚乙二醇(PEG6k，Mw 6,000g/mol)共同溶解於120mL的去離子水中，於超音波水浴的環境下，震盪均質1小時，使2-羥丙基-β-環糊精與聚乙二醇充分溶解。隨後，將此溶液減壓濃縮去除大部分水分，再將樣品冷凍乾燥(-50 ^oC，過夜)，取得準輪烷粉末(此時粉體應呈現結晶狀，易刮取且不會沾黏於刮勺)。

製備例2

隱形眼鏡乾片的製備

將製備例1製得的準輪烷粉末與鑄造隱形眼鏡用的單體液(包含甲基丙烯酸乙酯(EMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、甲基丙烯酸(MAA)、甲基丙烯酸羥乙酯 (2-Hydroxyethyl methacrylate，HEMA)及光起始劑等成分)混合，使準輪烷於鏡片藥水內含量達2.5wt%，持續攪拌均質至準輪烷完全溶解。隨後，將此混合液注入隱形眼鏡鑄造模具，透過鑄造法(cast molding)進行照光聚合。隨後進行脫模，得到隱形眼鏡乾片。此處所使用的光起始劑包括偶氮二異丁腈(azobisisobutyronitrile)、2,4,6-三甲基苯甲醯基二苯基膦氧化物(2,4,6-trimethylbenzoyldiphenyl-phosphineoxide)、或2-羥基-2-甲基苯乙酮(2-hydroxy-2-methylpropiophenone)等，但不限於此。

製備例3

裝載薄荷醇(menthol)的鏡片的製備(安定子為咖啡因(caffeine))

1. 鏡片水化:

(1) 將製備例2製得欲水化的乾片轉移至水化萃盤中。

(2) 依公式(水化鹽水體積計算公式: 鏡片個數x20mL)計算所需水化鹽水體積。將水化鹽水倒入5L燒杯中，加熱至85±2 ^oC。

(3) 溫度計溫度顯示為85±2 ^oC後，將水化萃盤放入水化鹽水中持續加熱90分鐘。

(4) 90分鐘後將水化萃盤(含鏡片)取出，放置於另一空的5L燒杯中。

(5) 於燒杯中加入同體積的水化鹽水，室溫靜置120分鐘，得到水化後的鏡片。

2. 鏡片裝載薄荷醇:

(1) 配製2,000ppm薄荷醇(2mg/mL)/2wt%咖啡因(20mg/mL)於60 ^oC環境下，溶解於鹽水中。

(2) 取出水化後的鏡片，以試鏡紙拭乾，置入5mL安瓶內。

(3) 趁熱將1.3mL 2,000ppm薄荷醇/2wt%咖啡因鹽水溶液注入裝有1片鏡片的5mL安瓶中，將安瓶封蓋置於滅菌釜內，於121 ^oC中，滅菌30分鐘。整體程序約2小時，滅菌後取得載藥鏡片。

製備例4

裝載薄荷醇(menthol)的鏡片的製備(安定子為Tween 80)

1. 鏡片水化:

(1) 將製備例2製得欲水化的乾片轉移至水化萃盤中。

(2) 依公式(水化鹽水體積計算公式: 鏡片個數x20mL)計算所需水化鹽水體積。將水化鹽水倒入5L燒杯中，加熱至85±2 ^oC。

(3) 溫度計溫度顯示為85±2 ^oC後，將水化萃盤放入水化鹽水中持續加熱90分鐘。

(4) 90分鐘後將水化萃盤(含鏡片)取出，放置於另一空的5L燒杯中。

(5) 於燒杯中加入同體積的水化鹽水(含0.1wt% Tween 80)，室溫靜置120分鐘，得到水化後的鏡片。

2. 鏡片裝載薄荷醇:

(1) 配製2,000ppm薄荷醇於60 ^oC環境下，溶解於鹽水中。

(2) 取出水化後的鏡片，以試鏡紙拭乾，置入5mL安瓶內。

(3) 趁熱將1.3mL 2,000ppm薄荷醇鹽水溶液注入裝有1片鏡片的5mL安瓶中，將安瓶封蓋置於滅菌釜內，於121 ^oC中，滅菌30分鐘。整體程序約2小時，滅菌後取得載藥鏡片。

實施例1

鏡片藥物(薄荷醇)釋放

實驗設計:

1. 取樣時間點: 0、2、4、8小時(N=3)

2. 試驗組別:

鏡片組成包括甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯和少量光起始劑等。本實施例中準輪烷對隱形眼鏡鑄造單體混合物的比例達2.5wt%。

(第一組) P-2.5HPC7/P6k-38CL

(第二組) P-2.5HPC7/P6k-38CL+caffeine (Caf)

(第三組) P-2.5HPC7/P6k-38CL+Tween 80 (Tw80)

3. 藥物釋放條件:

(1) 將單一載藥鏡片置於5mL安瓶內，加入1mL鹽水作為釋放基質(release medium)。將鏡片置於震盪烤箱(shake oven)(MS Hybridization Shaking Oven，MO-AOR，Major Science)，於35 ^oC/100rpm的操作參數中進行藥物釋放試驗。全程無更換釋放溶液。鏡片取樣為，於各時間點取出鏡片，以乙醇(98wt%)進行藥物萃取，再利用HPLC搭配RP-C18管柱分析藥含量。鏡片取出後，不再執行藥物釋放實驗。

(2) 鏡片內薄荷醇萃取方式為，將1鏡片由釋放實驗的安瓶內取出，以拭鏡紙充分吸乾鏡片表面水份，再將此1片鏡片浸泡於1mL乙醇(98wt%)靜置萃取藥物8小時。然後利用HPLC分析藥含量。

4. 鏡片藥物釋放情形(請參閱第1圖):

(1) 鏡片中薄荷醇的裝載量約為175-190μg/lens。安定子(咖啡因(第二組)與Tween 80 (第三組))的加入，對藥物裝載無顯著影響。

(2) 濕熱滅菌後，鏡片保存液內大部分的薄荷醇會逸散。

(3) 鏡片裝載安定子後，會延緩藥物釋放速率。

實施例2

動物活體配戴含薄荷醇鏡片對淚液分泌的影響

本實施例以兔子配戴隱形眼鏡，直接對配戴隱形眼鏡的兔眼進行薄荷醇釋出對其淚液分泌的影響評估。本實施例使用的試驗動物為2-2.5kg公的紐西蘭大白兔。試驗前，為避免兔眼瞬膜影響隱形眼鏡的配戴，先以手術方式將瞬膜縫合固定。實驗分為三組進行，實驗分組如下表1。 表1

試驗組別	使用鏡片	實驗操作
控制組	晶碩含水率38%鏡片	(1) 兔眼僅配戴晶碩含水率38%鏡片。 (2) 瞬膜固定兔子模型(nictitating membrane fixation rabbits model)(眼球=4)，兔子配戴巿售隱形眼鏡於0、2、4、8小時，進行兔子淚液分泌評估(Schirmer’s test)。
眼滴劑+ 晶碩鏡片	晶碩含水率38%鏡片	(1) 兔眼配戴晶碩含水率38%鏡片後，再將眼滴劑(含薄荷醇水溶液)滴入兔眼，使眼表曝藥量達330μg。 (2) 瞬膜固定兔子模型(眼球=2)，兔子配戴巿售隱形眼鏡後，將330μg薄荷醇滴入兔眼(以含有0.185wt%薄荷醇的生理食鹽水滴四次，四次的眼藥水量分別為50μL、50μL、50μL、27μL，每次間隔5分鐘)。於0、2、4、8小時，進行兔子淚液分泌評估(Schirmer’s Test)。
裝載薄荷醇鏡片	裝載薄荷醇的鏡片(使用混合有2.5wt% 準輪烷鑄造而成的隱形眼鏡，並使用tween 80作為安定子)	(1) 兔眼配戴裝載薄荷醇的鏡片。 (2) 瞬膜固定兔子模型(眼球=2)，兔子配戴含薄荷醇鏡片於0、2、4、8小時，進行兔子淚液分泌評估(Schirmer’s test)。

淚液分泌評估 (Schirmer’s test):

將Schirmer試紙置於兔眼下方結膜囊的中、外1/3交界處，其餘部分懸垂於皮膚表面，閉眼，5min後取出濾紙條，測濾紙條的浸濕長度。

動物試驗結果:

兔眼配戴各組鏡片，兔眼淚液隨配戴鏡片時間的分泌情形如第2、3圖所示。第2圖顯示兔眼配戴隱形眼鏡，隨配戴時間增加兔眼淚液分泌量的變化。第3圖為配戴鏡片前、後淚液分泌的差異比較。

根據第2、3圖的結果顯示，兔眼配戴晶碩商品化鏡片(含水率38%鏡片)，其淚液分泌量會隨配戴時間增加而下降。兔眼在配戴隱形眼鏡8小時後，其淚液分泌量已下降至配戴前的53% (如第3圖所示)。相較之下，兔眼配戴晶碩含水率38wt%鏡片後再滴入含有0.185wt%薄荷醇的生理食鹽水，可在4小時內改善淚液分泌情形。這應是薄荷醇活化眼角膜上的瞬時受體電位M8型(transient receptor potential melastatin-8，TRPM8)通道，誘發淚液產生所致。然而，此效果與眼滴劑的功效差異不大並無法持久。兔眼配戴鏡片4小時後，淚液即開始下降，配戴鏡片8小時後，兔眼淚液分泌量同樣會下降至配戴鏡片前的49% (如第3圖所示)。不同於上述，若兔眼配戴本揭露開發的鏡片，兔眼淚液分泌情形會隨配戴時間增加而逐漸上升，即使配戴8小時的鏡片，兔眼淚液分泌相較於配戴前亦不會有淚液分泌下降超過34%而產生乾眼症狀的情形(如第3圖所示)。由此可證明，若使用本揭露開發的隱形眼鏡鏡片，可解決長時間配戴隱形眼鏡造成眼睛乾澀的問題，可大幅提升隱形眼鏡的配戴舒適度。

製備例5

裝載Dexamethasone的鏡片的製備(安定子為咖啡因)

1. 鏡片水化:

(1) 將製備例2製得欲水化的乾片轉移至水化萃盤中(需蓋上蓋，避免鏡片流出)。

(2) 依公式(水化鹽水體積計算公式: 鏡片個數x20mL)計算所需水化鹽水體積。將水化鹽水倒入5L燒杯中，加熱至85±2 ^oC。

(3) 溫度計溫度顯示為85±2 ^oC後，將水化萃盤放入水化鹽水中持續加熱90分鐘。

(4) 90分鐘後將水化萃盤(含鏡片)取出，放置於另一空的5L燒杯中。

(5) 於燒杯中加入同體積的水化鹽水，室溫靜置120分鐘，得到水化後的鏡片。

2. 鏡片裝載Dexamethasone:

(1) 配製150ppm Dexamethasone於80 ^oC環境下，溶解於鹽水中。

(2) 趁熱將1.3mL 150ppm Dexamethasone鹽水溶液注入裝有1片鏡片的5mL安瓶中，於室溫下靜泡4小時。

(3) 將鏡片保存液置換為含100ppm Dexamethasone/0.1wt%咖啡因的鹽水溶液。

(4) 將安瓶封蓋置於滅菌釜內，於121 ^oC中，滅菌30分鐘。整體程序約2小時，滅菌後取得載藥鏡片。

實施例3

鏡片藥物(Dexamethasone)釋放

實驗設計:

1. 取樣時間點: 0、2、4、8小時(N=3)

2. 試驗組別:

鏡片組成包括甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯和少量光起始劑等。

(第一組) P-2.5HPC7/P6k-38CL (P-2.5%-38CL)(準輪烷含量達2.5wt%)

(第二組) P-2.5%-38CL+caffeine (P-2.5%-38CL-Caf)(準輪烷含量達2.5wt%)

(第三組) P-5HPC7/P6k-38CL (P-5%-38CL)(準輪烷含量達5wt%)

(第四組) P-5%-38CL+caffeine (P-5%-38CL-Caf)(準輪烷含量達5wt%)

3. 藥物釋放條件:

(1) 將單一載藥鏡片置於5mL安瓶內，加入1mL鹽水作為釋放基質(release medium)。將鏡片置於震盪烤箱(shake oven)(MS Hybridization Shaking Oven，MO-AOR，Major Science)，於35 ^oC/100rpm的操作參數中進行藥物釋放試驗。藥物釋放液每2小時更換一次新鮮鹽水。

(2) 鏡片保存液藥物含量分析及鏡片內藥含量分析皆是以HPLC搭配RP-C18管柱進行分析。鏡片內藥物(Dexamethasone，DEX)萃取方式為，將1鏡片由保存液內取出，以拭鏡紙充分吸乾鏡片表面水份，再將此1片鏡片浸泡於1mL甲醇靜置萃取藥物8小時。然後利用HPLC分析藥含量。

4. 鏡片藥物釋放情形(請參閱第4、5圖):

(1) 鏡片中Dexamethasone的裝載量約為80-110μg/lens，咖啡因(鏡片浸泡1mg caffeine/mL)的加入，會些微降低鏡片對Dexamethasone的載藥量(如第5圖所示)。

(2) 濕熱滅菌幾乎不會造成Dexamethasone及咖啡因的損失。

(3) 鏡片中咖啡因的裝載量約為155μg/lens。

(4) 鏡片裝載咖啡因後，會延緩藥物釋放速率(如第4圖所示)。

(5) 鏡片內環糊精含量愈高，延緩藥物釋放的情形愈明顯。

製備例6

裝載Sunitinib malate的鏡片的製備(安定子為咖啡因)

1. 鏡片水化:

(1) 將製備例2製得欲水化的乾片轉移至水化萃盤中(需蓋上蓋，避免鏡片流出)。

(2) 依公式(水化鹽水體積計算公式: 鏡片個數x20mL)計算所需水化鹽水體積。將水化鹽水倒入5L燒杯中，加熱至85±2 ^oC。

(3) 溫度計溫度顯示為85±2 ^oC後，將水化萃盤放入水化鹽水中持續加熱90分鐘。

(4) 90分鐘後將水化萃盤(含鏡片)取出，放置於另一空的5L燒杯中。

(5) 於燒杯中加入同體積的水化鹽水，室溫靜置120分鐘，得到水化後的鏡片。

2. 鏡片裝載Sunitinib malate:

(1) 配製200ppm Sunitinib malate (SM)於25 ^oC環境下，溶解於鹽水中。

(2) 將1.3mL含有200ppm SM的鹽水溶液注入裝有1片鏡片的5mL安瓶中，於室溫下靜泡4小時。

(3) 將鏡片保存液置換為含150ppm Sunitinib malate/0.1wt%咖啡因的鹽水溶液。

(4) 將安瓶封蓋置於滅菌釜內，於121 ^oC中，滅菌30分鐘。整體程序約2小時，滅菌後取得載藥鏡片。

實施例4

鏡片藥物(Sunitinib malate)釋放

實驗設計:

1. 取樣時間點: 0、2、4、8小時(N=3)

2. 試驗組別:

鏡片組成包括甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯和少量光起始劑等。本實施例中準輪烷對隱形眼鏡鑄造單體混合物的比例達2.5wt%。

(第一組) P-2.5HPC7/P6k-38CL (P-2.5%-38CL)

(第二組) P-2.5%-38CL+caffeine (P-2.5%-38CL-Caf)

3. 藥物釋放條件:

(1) 將單一載藥鏡片置於5mL安瓶內，加入1mL模擬淚液(simulating tear fluid (STF)，配方附於下表2)作為釋放基質(release medium)。將鏡片置於震盪烤箱(shake oven)(MS Hybridization Shaking Oven，MO-AOR，Major Science)，於35 ^oC/100rpm的操作參數中進行藥物釋放試驗。藥物釋放液每1小時更換一次新鮮STF。

(2) 鏡片保存液藥物含量分析及鏡片內藥含量分析皆是以HPLC搭配RP-C18管柱進行分析。鏡片內藥物(Sunitinib malate，SM)萃取方式為，將1鏡片由保存液內取出，以拭鏡紙充分吸乾鏡片表面水份，再將此1片鏡片浸泡於1mL甲醇靜置萃取藥物8小時。然後利用HPLC分析藥含量。 表2 STF組成:

成分	濃度(g/L)
氯化鈉(NaCl)	6.78
碳酸氫鈉(NaHCO 3)	2.18
氯化鉀(KCl)	1.38
氯化鈣(CaCl 2)	0.084
白蛋白(albumin)	3.94
黏液素(mucin)	0.2

4. 鏡片藥物釋放情形(請參閱下表3及第6、7圖):

(1) 鏡片中Sunitinib malate (SM)的裝載量約為 190-230μg/lens，咖啡因(鏡片浸泡1mg caffeine/mL)的加入，會些微降低鏡片對SM的載藥量(如第7圖所示)。

(2) 在咖啡因存在下，濕熱滅菌造成藥物的損失僅為3.4wt%。若無咖啡因存在，濕熱滅菌將造成9-15wt%的藥物損失。

(3) 鏡片中咖啡因的裝載量約為138μg/lens。

(4) 鏡片裝載咖啡因後，會延緩藥物釋放速率(如第6圖所示)。 表3

鏡片代號	SM裝載量(μg/lens)(N=3)	Caf裝載量(μg/lens)(N=3)
P-2.5%-38CL	229.57 4.64	0
P-2.5%-38CL-Caf	187.36 5.89	137.97

無。

第1圖係根據本揭露的一實施例，顯示隨時間變化各鏡片薄荷醇的釋放情形； 第2圖係根據本揭露的一實施例，顯示兔眼配戴隱形眼鏡，隨配戴時間增加兔眼淚液分泌量的變化； 第3圖係根據本揭露的一實施例，顯示兔眼配戴鏡片前、後淚液分泌的差異比較； 第4圖係根據本揭露的一實施例，顯示隨時間變化各鏡片Dexamethasone (DEX)的釋放情形； 第5圖係根據本揭露的一實施例，顯示各鏡片對Dexamethasone (DEX)的載藥量； 第6圖係根據本揭露的一實施例，顯示隨時間變化各鏡片Sunitinib malate (SM)的釋放情形；以及 第7圖係根據本揭露的一實施例，顯示各鏡片對Sunitinib malate (SM)的載藥量。

Claims (14)

1. 一種具有緩釋特性的隱形眼鏡，包括： 高分子聚合物，由單體材料聚合而成，其中該單體材料包括甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯、或前述的組合； 準輪烷，嵌於該高分子聚合物中；以及 安定子，嵌於該準輪烷中，其中該安定子包括界面活性劑、具有極性側鏈的胺基酸、含有至少一具有極性側鏈的胺基酸的寡肽、嘌呤或其衍生物、或前述的組合。
2. 如請求項1的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該準輪烷由環糊精與聚乙二醇所組成。
3. 如請求項2的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該環糊精包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥丙基-α-環糊精(hydroxypropyl-alpha-cyclodextrin)、羥丙基-β-環糊精(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin)、羥丙基-γ-環糊精(hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin)、磺丁基-β-環糊精(sulfobutyl-beta-cyclodextrin)、或前述的組合。
4. 如請求項2的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該聚乙二醇的平均分子量介於2,000至20,000之間。
5. 如請求項2的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該環糊精與該聚乙二醇的重量比介於0.5:1至500:1之間。
6. 如請求項1的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該準輪烷與該高分子聚合物的重量比介於1:4至1:200之間。
7. 如請求項1的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該安定子與該準輪烷的重量比介於1:1至1:20之間。
8. 如請求項1的具有緩釋特性的隱形眼鏡，更包括活性成分，嵌於該準輪烷中。
9. 如請求項8的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該活性成分與準輪烷的重量比介於1:0.1至1:40000之間。
10. 如請求項8的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該活性成分於該隱形眼鏡中的含量為0.1至1,000 μg/lens。
11. 如請求項8的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該活性成分包括薄荷醇(menthol)、類固醇或其衍生物、抗生素、酪胺酸激酶抑制劑、或前述的組合。
12. 如請求項1的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該隱形眼鏡更包括置於保存液中。
13. 如請求項12的具有緩釋特性的隱形眼鏡，其中該保存液提供該安定子。
14. 一種隱形眼鏡，作為延緩藥物釋放之用途，包括： 高分子聚合物，由單體材料聚合而成，其中該單體材料包括甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯、或前述的組合； 準輪烷，嵌於該高分子聚合物中；以及 安定子，嵌於該準輪烷中，其中該安定子包括界面活性劑、具有極性側鏈的胺基酸、含有至少一具有極性側鏈的胺基酸的寡肽、嘌呤或其衍生物、或前述的組合。

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