KR20130083900A - 케모카인 길항제를 함유하는 안과 장치 - Google Patents

케모카인 길항제를 함유하는 안과 장치 Download PDF

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KR20130083900A
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해슨 카오크
디자나 드라가노빅
반데타 카놀카르
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존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
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Abstract

이온성 안과 장치, 주화성 사이토카인 수용체 2(CCR2) 매개된 염증성 병태의 치료 방법 및 그러한 장치의 제조 방법이 본 발명에서 개시된다.

Description

케모카인 길항제를 함유하는 안과 장치{OPHTHALMIC DEVICES CONTAINING CHEMOKINE ANTAGONISTS}
관련 서류
본 출원은 2010년 6월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/359963호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 주화성 사이토카인 수용체 2(chemoattractant cytokine receptor 2; CCR2)에 대한 길항제를 함유하는 장치 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
주화성 사이토카인 수용체 2(CCR2)는 염증성 질환 상태에서 그 역할을 한다. 동물 모델에서, 이 수용체에 대한 길항제는 알러지성 병태에 있어서 염증 반응을 억제한다. 페이노아미노 치환 4차 염으로 공지된, 이 수용체의 소분자형 길항제가 있다. 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2006/0293379호를 참조하라. 상기 길항제들은 포도막염, 수술 후 염증, 알러지성 결막염, 안구 건조증, 알러지성 비염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 눈의 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다. CCR2 길항제를 안과 장치를 사용하여 눈에 직접적으로 전달하는 것이 유용할 것이다. 그러한 소분자를 안과 렌즈 내에 포함시켜서 충분한 약물이 흡수되게 하는 것이 유용할 것이며, 본 발명은 그러한 요구를 충족시킨다.
<도 1>
도 1은 이온성 안과 장치로부터의 화학식 A의 화합물의 방출을 도시한다.
본 발명은 유효량의 페닐아미노 치환 4차 염을 포함하는 이온성 안과 장치를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "페닐아미노 치환 4차 염"은 미국 특허 출원 공개 제2006/0293379호에 개시된 하기 화학식 I의 화학 물질과, 이의 혼합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 형태를 말한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식에서,
A는 카르보닐, 티오카르보닐 또는 설포닐이고;
X는 결합 또는 -CH=CH-이고;
R1은
하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 또는 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 아릴;
하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C5-C15 사이클로알킬; 또는
하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 아릴-저급 알킬, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 결합 또는 -CH2-이고;
X2는 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2임)이고;
R2는 -N+(R4R5)-ZR3이고;
Z는 -(CH2)p- (여기서, p는 0, 1 또는 2임)이고;
R3은
하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 아릴;
하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C5-C15 사이클로알킬; 또는
하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 탄소 원자 고리 구성원을 통하여 부착되며 헤테로원자 고리 구성원이 상기 탄소 원자에 인접하면, p는 1 또는 2이다)로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 개별적으로 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
대안적으로, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 질소 원자와 연합하여, 산소 또는 황 고리 원자 중 하나를 임의로 함유하는 5 내지 9개의 총 고리 원자의 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴 고리 질소 원자는 저급 알킬 또는 저급 알케닐 중 하나로 치환되어 4차 염을 형성하고, -ZR3은 부재하고, 상기 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 아릴로 임의로 치환된다.
바람직한 페닐아미노 치환 4차 염은 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
하기 화학식 A의 페닐아미노 치환 4차 염이 바람직한 페닐아미노 치환 4차 염이다:
[화학식 A]
Figure pct00008
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "이온성 안과 장치"는 영구 전하를 갖는 제형으로 만들어진 안과 장치를 말한다. 그러한 이온성 안과 장치의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 하기 USAN 제형으로 만들어진다: 에타필콘 A, 부필콘 A, 델타필른 A, 드록시필콘 A, 펨필콘 A, 오쿠필콘 A, 발라필콘 A, 부필콘 A, 페리필콘 A, 오쿠필콘 B, 오쿠필콘 C, 오쿠필콘 D, 오쿠필콘 E, 메타필콘 A, 메타필콘 B, 비필콘 A, 포코필콘 A 및 테트라필콘 B. 바람직한 이온성 안과 장치는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2010/0249356호에 개시된 바와 같이 제조된, 이온성 실리콘 하이드로겔, 에타필콘 A, 부필콘 A, 델타필른 A, 드록시필콘 A, 펨필콘 A, 오쿠필콘 A, 발라필콘 A, 부필콘 A, 페리필콘 A, 및 오쿠필콘 B로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 이온성 안과 장치는 에타필콘 A, 및 미국 특허 출원 공개 제2010/0249356호의 실시예 9이다.
용어 "유효량"은 환자가 사용하기 전의 이온성 안과 장치에 함유된 페닐아미노 치환 4차 염의 중량을 말하며, 여기서 그러한 유효량은 CCR2 매개된 염증 반응의 증상을 완화시킨다. 유효량은 특정한 페닐아미노 치환 4차 염의 효능에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 페닐아미노 치환 4차 염이 화학식 A의 화합물일 경우, 염의 중량 백분율은 수화된 렌즈의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 2%이다. 예를 들어, 수화된 안과 장치의 중량이 약 40 ㎎일 경우, 상기 장치 내로 포함되는 페닐아미노 치환 4차 염의 중량은 약 0.763 ㎎ 내지 약 0.675 ㎎이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "안과 장치"는 눈 내에 또는 눈 상에 있게 되는 물체를 말한다. 이들 장치는 광학적 교정을 제공할 수 있거나, 미용용일 수 있다. 안과 장치는 소프트 콘택트 렌즈, 안구내 렌즈, 오버레이 렌즈(overlay lens), 접안 삽입체(ocular insert), 누점 마개 및 광학적 삽입체(optical insert)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 안과 장치는 상기에 기재된 이온성 제형으로 만들어진 소프트 콘택트 렌즈이다.
또한 본 발명은 주화성 사이토카인 수용체 2(CCR2) 매개된 염증성 병태의 증상을 완화시키는 방법을 포함하며, 본 방법은 환자에게 대략 유효량의 페닐아미노 치환 4차 염을 포함하는 이온성 안과 장치를 투여하는 단계를 포함한다. 페닐아미노 치환 4차 염 , 이온성 안과 장치, 유효량 및 페닐아미노 치환 4차 염이라는 용어 전부는 이들의 전술한 의미 및 바람직한 범위를 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는"은 본 발명의 안과 장치를 환자의 눈의 표면 상에, 또는 눈 내에 두는 것을 의미한다. 장치가 소프트 콘택트 렌즈와 같이 환자의 눈의 앞쪽 표면과 접촉할 경우, 안과 장치는 사용자의 눈 내로의 안과 장치의 삽입으로부터 약 5분 내지 약 24시간 동안, 더 바람직하게는 약 5분 내지 약 16시간 동안, 더 바람직하게는 약 5분 내지 약 12시간 동안, 가장 바람직하게는 약 5분 내지 약 12시간 초과의 시간 동안 상기 앞쪽 표면과 접촉 상태로 있는 것이 바람직하다. 안과 장치가 누점 마개 또는 접안 삽입체와 같이 시각적 부속기(ocular adnexa) 상에 또는 눈 내에 포함될 경우, 상기 장치는 24시간 이상 동안 눈과 접촉 상태로 있는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 대략 유효량의 페닐아미노 치환 4차 염을 포함하는 이온성 안과 장치를 제조하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 상기 이온성 안과 장치를 상기 페닐아미노 치환 4차 염을 포함하는 용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 용액 중 상기 페닐아미노 치환 4차 염의 양은 상기 유효량을 초과한다. 유효량은 약 500 ㎕ 내지 약 5000 ㎕인 부피의 용액에서 약 30% 내지 약 100%만큼, 바람직하게는 약 500 ㎕ 내지 약 3000 ㎕인 부피의 용액에서 약 40% 내지 약 50%만큼, 가장 바람직하게는 약 1000 ㎕인 부피의 용액에서 약 50%만큼 초과되는 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 처리는 안과 장치 및 페닐아미노 치환 4차 염을 함유하는 용액의 물리적 접촉 방법을 의미한다. 바람직하게는, 처리는 이온성 안과 장치를 환자에게 판매하거나 또는 달리 전달하기 전의, 페닐아미노 치환 4차 염과 이온성 안과 장치의 물리적 접촉 방법을 말한다. 이온성 안과 장치는 그의 중합 후에는 언제든지 페닐아미노 치환 4차 염으로 처리될 수 있다. 중합은 단량체, 예비중합체, 희석제, 촉매, 개시제, 틴트(tint), UV 차단제, 항균제, 중합 억제제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 이온성 안과 장치의 성분이 열, 화학 및 광 개시되는 경화 기술에 의해 반응하여 성형된 중합체를 생성하는 공정을 말한다. 바람직한 중합 방법은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,822,016호에 개시된 광 개시되는 기술이다. 중합된 안과 장치를 약 50℃ 초과의 온도에서 페닐아미노 치환 4차 염으로 처리하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 콘택트 렌즈의 일부 제조 공정에서, 미중합된 또는 부분적으로 중합된 제형이 주형의 2개의 반부(half) 사이에 놓이거나, 스핀캐스팅되거나, 또는 정적 캐스팅되고 중합된다. 미국 특허 제4,495,313호; 미국 특허 제4,680,336호; 미국 특허 제4,889,664호, 미국 특허 제3,408.429호; 미국 특허 제3,660,545호; 미국 특허 제4,113,224호; 및 미국 특허 제4,197,266호를 참조하는데, 이들 전부는 전체적으로 참고로 포함된다. 하이드로겔의 경우, 이온성 안과 장치용 제형은 다수의 상이한 프로세싱 단계에 처해지는 경화 디스크이며, 상기 단계는 중합된 이온성 안과 장치를 액체 (예를 들어, 물, 무기 염 또는 유기 용액)로 처리하여 이 중합된 이온성 안과 장치를 팽윤시키거나 또는 달리 평형시킨 후 상기 중합된 이온성 안과 장치를 그의 최종 패키징 내에 봉입하는 것을 포함한다. 팽윤되지 않았거나 또는 달리 평형화되지 않은 중합된 이온성 안과 장치는 비수화된 중합된 이온성 안과 장치로 공지되어 있다. 실온 또는 그보다 더 낮은 온도에서 이러한 "팽윤" 또는 "평형화" 단계의 액체들 중 임의의 것에 페닐아미노 치환 4차 염을 첨가하는 것은 본 발명에 의해 고려되는 바와 같이 렌즈를 페닐아미노 치환 4차 염으로 "처리"하는 것으로 간주된다. 게다가, 중합된 비수화된 안과 장치는 팽윤 또는 평형화 단계 동안 페닐아미노 치환 4차 염과 함께 실온보다 높은 온도로 가열될 수 있다. 바람직한 온도 범위는 약 50℃, 약 15분으로부터 하기에 기재된 대략적 살균 조건까지, 더 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 85℃, 약 5분이다.
블리스터 패키지 및 살균 기술의 예는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 다음의 참고 문헌, 즉 미국 특허 D435,966S호; 미국 특허 제4,691,820호; 미국 특허 제5,467,868호; 미국 특허 제5,704,468호; 미국 특허 제5,823,327호; 미국 특허 제6,050,398호, 미국 특허 제5,696,686호; 미국 특허 제6,018,931호; 미국 특허 제5,577,367호; 및 미국 특허 제5,488,815호에 개시되어 있다. 이 부분의 제조 공정은 이온성 안과 장치를 페닐아미노 치환 4차 염으로 처리하는 다른 방법을 제시하며, 즉 페닐아미노 치환 4차 염을 용액에 첨가한 후 패키지를 밀봉하고, 후속적으로 상기 패키지를 살균하는 것을 제시한다. 이는 안과 장치를 페닐아미노 치환 4차 염으로 처리하는 바람직한 방법이다.
살균은 상이한 온도 및 시간 기간에서 일어날 수 있다. 바람직한 살균 조건은 약 100℃, 약 8시간 내지 약 150℃, 약 0.5분의 범위이다. 더 바람직한 살균 조건은 약 115℃, 약 2.5시간 내지 약 130℃, 약 5.0분의 범위이다. 가장 바람직한 살균 조건은 약 124℃, 약 18분이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 "용액"은 수계 용액일 수 있다. 전형적인 용액은, 제한 없이, 식염수, 다른 완충 용액 및 탈이온수를 포함한다. 바람직한 수용액은, 제한 없이, 염화나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 또는 이의 대응하는 칼륨염을 포함하는 염을 함유하는 탈이온수 또는 식염수이다. 이들 성분은 산 및 이의 짝 염기를 포함하는 완충액을 형성하도록 일반적으로 조합되어, 산 및 염기의 첨가가 비교적 작은 pH 변화만을 일으키도록 한다. 완충 용액은 부가적으로 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 (MES), 수산화나트륨, 2,2-비스(하이드록시메틸)-2,2',2"-니트릴로트라이에탄올, n-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄설폰산, 시트르산, 시트르산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 에틸렌다이아민 테트라아세트산 등 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 용액은 붕산 완충 또는 인산 완충 식염수 또는 탈이온수이다. 특히 바람직한 용액은 약 500 ppm 내지 약 18,500 ppm의 붕산나트륨, 가장 특히 바람직하게는 약 1000 ppm의 붕산나트륨을 함유한다.
본 발명을 설명하기 위하여 하기 실시예가 포함된다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 이들은 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하기 위한 것이다. 콘택트 렌즈 뿐만 아니라 기타 신제품(specialty)에 대한 지식들에 의해 본 발명을 실시하는 다른 방법을 찾을 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 생각된다.
실시예
실시예 1
화학식 A의 화합물을 함유하는 안과 장치의 준비
화학식 A의 페닐아미노 치환 4차 염을 원데이 아큐브(1-Day Acuvue) 패키징 용액에 0.5 ㎎/mL의 농도로 용해시켰다. 상기 용액의 pH를 대략 6.5로 조정하였다.
원데이 아큐브(등록상표) 브랜드 콘택트 렌즈(에타필콘 A, 이온성 콘택트 렌즈)를 그의 패키지로부터 꺼내고, 상기에 설명한 0.5 g/mL의 화학식 A의 화합물의 용액 3.0 mL을 함유하는 유리 바이알 내에 재패키징하였다. 상기 바이알을 테플론(Teflon) 코팅된 마개로 밀봉하고, 124℃에서 18분 동안 가열하였다.
살균 후, 상기 패키징 용액을 평가하여 얼마나 많은 화학식 A의 화합물이 렌즈에 의해 흡수되는지를 결정하였다. 흡수된 화합물의 평균 양은 0.763 ㎎이었다.
실시예 2
화학식 A의 화합물의 방출
3가지 상이한 농도, 즉 각각 0.05, 0.125, 및 0.25 ㎎/mL의 화학식 A의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 렌즈들을 준비하였다. pH 7.4의 인산염 완충 염수 (mL)를 20 mL 유리 신틸레이션(scintillation) 바이알 내로 분배하였다. 여분의 약물 용액을 렌즈로부터 제거하기 위하여 조심하면서 살균 렌즈들을 큐팁(cue-tip) 면봉을 사용하여 모았다. 각각의 렌즈를 PBS를 함유하는 신틸레이션 바이알 내에 넣고, 나사 뚜껑으로 밀봉하고, 37℃/50 rpm의 진탕 인큐베이터 내에 넣었다. 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 및 1440의 소정 간격으로 렌즈들을 꺼내고, 신선 PBS 내에 넣었다. 상기 PBS 용액들을 UV-Vis 및 HPLC에 의한 약물 함량 분석용으로 따로 두었다. 도 1은 에타필콘 A 렌즈로부터의 화학식 A의 화합물의 방출 프로파일을 도시한다.
실시예 2
원데이 아큐브(등록상표) 브랜드 콘택트 렌즈(에타필콘 A, 이온성 콘택트 렌즈)를 그의 패키지로부터 꺼내고, 각각 0.1, 0.25, 및 0.5 ㎎/mL의 화학식 A의 용액을 함유하는 pH 7.4의 인산염 완충 염수 950 ㎕를 함유하는 제노르 블리스터(Zenor blister) 패키지에 재패키징하였다. 상기 블리스터 패키지를 밀봉하고 살균하였으며, 이는 상기에 설명한 바와 같았다. 살균 후, 렌즈를 HPLC로 평가하여 얼마나 많은 화학식 A의 염이 시간이 지남에 따라 방출되는지를 결정하였다. 결과가 도 2에 제시되어 있다.
실시예 3
화학식 A의 페닐아미노 치환 4차 염을 원데이 아큐브 패키징 용액에 0.125 ㎎/mL의 농도로 용해시켰다. 상기 용액의 pH를 대략 6.5로 조정하였다.
이온성 실리콘 하이드로겔 렌즈를 미국 특허 출원 공개 제2010/0249356호 ("이온성 실리콘 렌즈"(Ionic Silicone Lens))의 실시예 9에 개시된 바와 같이 제조하였다. 상기 이온성 실리콘 렌즈를 상기에서 설명한 0.125 g/mL의 화학식 A의 화합물의 용액 3.0 mL를 함유하는 유리 바이알에 패키징하였다. 상기 바이알을 테플론 코팅된 마개로 밀봉하고, 124℃에서 18분 동안 가열하였다.
살균 후, 렌즈를 HPLC로 평가하여 얼마나 많은 화학식 A의 염이 시간이 지남에 따라 방출되는지를 결정하였다. 결과는 도 3에 제시되어 있으며, 이는 실시예 1의 방법으로 준비한 에타필콘 A 렌즈의 방출 프로파일을 갖는다.

Claims (10)

  1. 이온성 안과 장치로서, 유효량의 페닐아미노 치환 4차 염을 포함하는, 이온성 안과 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 페닐아미노 치환 4차 염은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터의 것인, 이온성 안과 장치:
    [화학식 I]
    Figure pct00009

    [상기 화학식에서,
    A는 카르보닐, 티오카르보닐 또는 설포닐이고;
    X는 결합 또는 -CH=CH-이고;
    R1은
    하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 또는 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 아릴;
    하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C5-C15 사이클로알킬; 또는
    하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 아릴-저급 알킬, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Y는 결합 또는 -CH2-이고;
    X2는 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2임)이고;
    R2는 -N+(R4R5)-ZR3이고;
    Z는 -(CH2)p- (여기서, p는 0, 1 또는 2임)이고;
    R3은
    하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 아릴;
    하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C5-C15 사이클로알킬; 또는
    하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 탄소 원자 고리 구성원을 통하여 부착되며 헤테로원자 고리 구성원이 상기 탄소 원자에 인접하면, p는 1 또는 2이다)로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 개별적으로 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
    대안적으로, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 질소 원자와 연합하여, 산소 또는 황 고리 원자 중 하나를 임의로 함유하는 5 내지 9개의 총 고리 원자의 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴 고리 질소 원자는 저급 알킬 또는 저급 알케닐 중 하나로 치환되어 4차 염을 형성하고, -ZR3은 부재하고, 상기 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 아릴로 임의로 치환됨].
  3. 제1항에 있어서, 상기 페닐아미노 치환 4차 염은 하기 화학식 A의 화합물인, 이온성 안과 장치:
    [화학식 A]
    Figure pct00010
  4. 제1항에 있어서, 상기 이온성 안과 장치는 에타필콘 A, 부필콘 A, 델타필른 A, 드록시필콘 A, 펨필콘 A, 오쿠필콘 A, 발라필콘 A, 부필콘 A, 페리필콘 A, 오쿠필콘 B, 오쿠필콘 C, 오쿠필콘 D, 오쿠필콘 E, 메타필콘 A, 메타필콘 B, 비필콘 A, 포코필른 A 및 테트라필콘 B로 이루어진 군으로부터 선택되는 경화 제형인, 이온성 안과 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 이온성 안과 장치는 에타필콘 A, 부필콘 A, 델타필른 A, 드록시필콘 A, 펨필콘 A, 오쿠필콘 A, 발라필콘 A, 부필콘 A, 페리필콘 A 및 오쿠필콘 B로 이루어진 군으로부터 선택되는 경화 제형인, 이온성 안과 장치.
  6. 제1항에 있어서, 상기 이온성 안과 장치는 경화 에타필콘 제형인, 이온성 안과 장치.
  7. 제3항에 있어서, 상기 이온성 안과 장치는 에타필콘 A인, 이온성 안과 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물의 상기 유효량은 상기 수화된 이온성 안과 장치의 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 2 중량%인, 이온성 안과 장치.
  9. 주화성 사이토카인 수용체 2(chemoattractant cytokine receptor 2; CCR2) 매개된 염증성 병태의 증상을 완화시키는 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 대략 유효량의 페닐아미노 치환 4차 염을 포함하는 이온성 안과 장치를 투여하는 단계를 포함하는, CCR2 매개된 염증성 병태의 증상을 완화시키는 방법.
  10. 대략 유효량의 페닐아미노 치환 4차 염을 포함하는 이온성 안과 장치를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 이온성 안과 장치를 상기 페닐아미노 치환 4차 염을 포함하는 용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 상기 용액 중 상기 페닐아미노 치환 4차 염의 양은 상기 유효량을 초과하는, 대략 유효량의 페닐아미노 치환 4차 염을 포함하는 이온성 안과 장치를 제조하는 방법.
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