JP5948690B2 - 有益なポリマーの徐放のためのシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ - Google Patents

Description

本開示の分野は、有益なポリマーの徐放のためのシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズである。

ヒドロゲルコポリマーとイオン結合型錯体又は水素結合を形成できる安定化剤を含む滅菌溶液にシリコーンヒドロゲルコポリマー製コンタクトレンズを含有する密封容器を含むコンタクトレンズパッケージが米国特許出願公開第2007/0149428号に記載されている。ホスホリルコリンポリマーを含み、さらに緩衝剤を含み得るパッキング水溶液を使用するイオン性ヒドロゲルレンズのパッケージングシステム及び保存方法が米国特許出願公開第2009/0100801号に記載されている。他の背景出版物としては、米国特許第4,168,112号、米国特許第4,463,149号、米国特許第6,187,264号、米国特許第6,638,563号、米国特許第7,037,469号、米国特許第7,282,214号、米国特許第7,402,318号、米国特許第7,841,716号、米国特許第7,960,465号、米国特許第8,075,909号、米国特許第8,079,703号、米国特許出願公開第2004/0135967号、米国特許出願公開第2005/0074467号、米国特許出願公開第2007/0048249号、米国特許出願公開第2007/0265247号、米国特許出願公開第2008/0085922号、米国特許出願公開第2008/0124376号、米国特許出願公開第2010/0048847号、米国特許出願公開第2010/0239637号、米国特許出願公開第2010/0249356号、米国特許出願公開第2011/0071091号、米国特許出願公開第2012/0074352号、米国特許出願公開第2012/0214899号、欧州特許第1328303B1号、及びPCT公開第WO94/13774号、Karlgard et al, Int J Pharm (2003) 257:141-51、及びSoluri et al., Optom Vis Sci (2012) 89:1140-1149が挙げられる。

一態様では、本発明は、少なくとも1種のシリコーンモノマーと、重合生成物に約0.6%〜約2.2%のイオン含量を与える少なくとも1種のアニオン性モノマーとを含むモノマー混合物の水和重合生成物を含むシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを提供する。約1,500〜30,000の分子量を有するカチオン性ポリマーが有利には静電気的に水和重合生成物に結合している。有利には、コンタクトレンズはカチオン性ポリマーの放出を少なくとも2時間持続する。カチオン性ポリマーは抗菌性ペプチド、快適ポリマー（comfort polymer）、又は他の有益なポリマーであり得る。コンタクトレンズは未装用状態でパッケージに密封されて提供される。
別の態様では、本発明は、少なくとも1種のシリコーンモノマーと、N-ビニル-N-メチルアセトアミド(VMA)、N-ビニルピロリドン(NVP)、又はVMAとNVPの両者の組み合わせから選択される少なくとも1種の親水性モノマーと、水和重合生成物に約1.0%〜約2.2%のイオン含量を与える量の少なくとも1種のカルボン酸含有モノマーとを含むモノマー混合物の水和重合生成物を含むシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを提供する。一例では、カルボン酸含有モノマーは、(メタ)アクリル酸、アクリル酸、クロトン酸、及びメタクリル酸トリメチルシリルから選択される。
別の態様では、本発明は、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの製造方法であって、モノマー混合物を重合させてレンズ形重合生成物を与える工程；場合により重合生成物を水和させてヒドロゲルを形成する工程；カチオン性ポリマーを含むパッケージング溶液を含有するパッケージに重合生成物又はヒドロゲルを浸す工程；パッケージを密封する工程；及び場合により密封パッケージをオートクレーブで滅菌する工程を含む方法を提供する。

本明細書では有益なポリマーの放出を持続するイオン性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを開示する。本コンタクトレンズは、少なくとも1種のシリコーンモノマーと、重合生成物に約0.6%〜約2.2%のイオン含量を与えるための少なくとも1種のアニオン性モノマーとを含むモノマー混合物の重合生成物を含む。重合生成物は水和してシリコーンヒドロゲルを形成し、このヒドロゲルに約1,500〜30,000の分子量を有するカチオン性ポリマーが静電気的に結合する。カチオン性ポリマーの徐放を少なくとも2時間もたらすようにレンズ及びカチオン性ポリマーのイオン含量を選択することができる。シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは未装用状態で(すなわちそれは、以前に患者が使用したことがない新しいレンズである)、ブリスターパッケージ、ガラス製バイアル、又は他の適切な容器等のパッケージに密封されて提供され、パッケージはパッケージング溶液を含有し、その中にコンタクトレンズを浸してある。
モノマー混合物は少なくとも1種のシリコーンモノマーと、少なくとも1種のアニオン性モノマーとを含む。本明細書では、用語「モノマー混合物」は、重合条件にさらされて重合生成物を形成する、非重合性成分を含めたいずれの追加成分をも合わせた重合性モノマーの混合物を意味する。用語「モノマー」は、重合反応において同一又は異なる他の分子と反応してポリマー又はコポリマーを形成できるいずれの分子をも意味する。従って、この用語は重合性プレポリマー及びマクロマーを包含し、特に指定のない限り、モノマーのサイズ制限はない。シリコーンモノマーは、少なくとも1つのSi-O基を含む。コンタクトレンズに適したシリコーンモノマーは当分野で周知である。典型的なシリコーンモノマーは、参照することによりここに援用する米国特許出願公開第20120220689号、及び下記実施例1に記載されている。コンタクトレンズ中のSi-O基の存在はその酸素透過度を高め、レンズを連続装用にさらに適合させる。コンタクトレンズの酸素透過度(Dk)は、当業界で標準的な方法を用いて、例えば、Chhabra et al.(2007), A single-lens polarographic measurement of oxygen permeability (Dk) for hypertransmissible soft contact lenses. Biomaterials 28: 4331-4342によって記載されている方法によりバーラー(barrer)で測定される。具体例では、コンタクトレンズは少なくとも35、40、50、75、又は100の酸素透過度を有する。

モノマー混合物に用いるのに適したアニオン性モノマーは、1個以上のカルボキシラート基、ホスファート基、ホスホナート基、ホスホン酸基、スルホナート基、スルファート基、スルファイト基、及びその組み合わせを含んでよい。このような基は典型的にpH約7で負に荷電している。使用可能なカルボン酸含有アニオン性モノマーの非限定例としては、(メタ)アクリル酸、アクリル酸、イタコン酸、クロトン酸、ケイ皮酸、ビニル安息香酸、フマル酸、マレイン酸、フマル酸のモノエステル、及びN-ビニルオキシカルボニル-L-アラニンが挙げられ；ホスファート基含有アニオン性モノマーとしては、2-ヒドロキシエチルアクリラートホスファート、4-ヒドロキシブチルアクリラートホスファート、及びビニルホスファートが挙げられ；スルホナート基含有モノマーとしては、スチレンスルホナート、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸、ビニルスルホナート、及びスルホエチルメタクリラートが挙げられる。本明細書では、用語「アニオン性モノマー」には、pH約7で加水分解を受けて負電荷を与え得るモノマーも含まれる。例えば、メタクリル酸トリメチルシリル(TMSMA)はモノマー混合物に含めてよく、重合可能である。結果として生じる重合生成物が水和されると、トリメチルシリル基が加水分解してメタクリル酸(すなわち重合したメタクリル酸モノマーの構造)をもたらす。カルボキシラート基を含むアニオン性モノマーは、本発明で用いるのに特に適している。1つの特定例では、カルボン酸含有アニオン性モノマーは、(メタ)アクリル酸、アクリル酸、クロトン酸、及びメタクリル酸トリメチルシリルから選択される。この開示全体を通じて、「例(複数)」、「例(単一)」、「一例」、「具体例」又は同様のフレーズへの言及は、既に述べたか又は後で述べる例(すなわち特徴)のいずれの組み合わせとも併せ持つことができるシリコーンヒドロゲル、モノマー混合物、アニオン性モノマー、カチオン性ポリマー、製造方法等(文脈に応じて)の特徴を導入する（特徴の特定の組み合わせが相互に排他的であるか、又は文脈が特に指示しない限り）ことを意図する。
アニオン性モノマーは、結果として生じるコンタクトレンズに約0.6%、0.8%、1.0%、1.2%、1.4%又は1.6%から約2.0%、2.2%、又は2.4%までのイオン含量を与える量でモノマー混合物に含められる。本明細書では、イオン含量%を下記式Iで決定する。
Σ(a_n×b_n／c_n)×89＝イオン含量% (I)
式中、a_nは、以下に定義するように、モノマー混合物に用いたアニオン性モノマーnの質量百分率であり、b_nは、pH7でモノマーn上の負に荷電した基の数(例えば、モノマー中のカルボキシラート、ホスファート、ホスホナート、ホスホン酸、スルホナート、スルファート及びスルファイト基の数)であり、c_nは、アニオン性モノマーnの分子量である。モノマー混合物に複数のアニオン性モノマーを使用する場合、結果として生じる重合生成物のイオン含量%は、各アニオン性モノマーnによってもたらされるイオン含量%の合計である。モノマー混合物中のアニオン性モノマーnの質量百分率は、モノマー混合物の全ての重合性成分の質量に対するものである。換言すれば、最終コンタクトレンズに組み込まれない、モノマー混合物の成分、例えば製造プロセス中にヒドロゲルから除去される希釈剤等は質量パーセントの決定に含まれない。式Iは、2-ヒドロキシエチルメタクリラート(HEMA)製の非シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズに一般的に用いられるアニオン性モノマーである(メタ)アクリル酸に対する分子量と電荷の差異を調整する。メタクリル酸は89の分子量と1つのイオン基を有する。従って、例えば、2.0wt.%のN-ビニルオキシカルボニル-L-アラニン(MW=159、1つのイオン基)を含み、それ以外のアニオン性モノマーを含まない組成物の重合生成物のイオン含量は以下のように計算される：(2.0／159)×(89)＝1.1%のイオン含量。2.0wt.%のイタコン酸(MW=130、2つのイオン基)を含み、それ以外のアニオン性モノマーを含まない組成物から調製されるヒドロゲルのイオン含量は以下のように計算される：(2.0×2／130)×89＝2.7%のイオン含量。我々は、コンタクトレンズのイオン含量を上記範囲内でバランスを取ることによって、カチオン性ポリマーの徐放を達成できることを見い出した。

本明細書全体を通じて、一連の下限範囲及び一連の上限範囲を与えてある場合、あたかも各組み合わせを具体的に列挙したかのように、与えた範囲の全ての組み合わせを企図している。例えば、イオン含量百分率の上記リストでは、18の全ての可能なイオン含量範囲を企図している(すなわち0.6〜2.0%、0.8〜2.0%...1.6%〜2.2%、及び1.6%〜2.4%)。さらに、本開示全体を通じて、一連の値を最初の値に先行する修飾語句を用いて示してある場合、文脈が特に指定しない限り、暗に一連の値のその後の各値に該修飾語句が先行するよう意図している。例えば、上記値では、暗に修飾語句「約〜から」が値0.8、1.0、1.2、1.4及び1.6に先行し、暗に修飾語句「約〜まで」が値2.2及び2.4に先行するよう意図している。種々の例では、ヒドロゲルのイオン含量は1.0%〜2.2%、又は1.2%〜2.0%、又は1.4%〜1.8%の範囲にある。我々は、驚くべきことに、これらの範囲のイオン含量を有するシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、ある一定のカチオン性ペプチド、例えばエプシロンポリ-l-リジン(εPLL)の放出を少なくとも7日間持続できることを見い出した。

カチオン性ポリマーは、コンタクトレンズによって取り込まれ、コンタクトレンズから放出されて有益な効果、例えば快適さ又は抗菌特性の向上を与え得るいずれのカチオン性ポリマーであってもよい。例となるカチオン性ポリマーとしては、εPLL、複数のアルギニン及び／又はリジン基を含む抗菌性ペプチド、ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)、及び四級アンモニウム化合物(すなわちポリコート(polyquat))が挙げられる。カチオン性ポリマーの分子量は、典型的に約1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、又は4,000から、約6,000、8,000、10,000、15,000、20,000、25,000、又は30,000までである。カチオン性ポリマーの分子量は、例えば、1,000〜30,000、例えば1,500〜25,000、2,000〜20,000又は2,500〜15,000である。種々の例では、カチオン性ポリマーの分子量は、約1,000〜約5000、約4000〜約15,000、又は約15,000〜約30,000である。本明細書では、用語「分子量」は、¹H NMR末端基解析で決定した場合のポリマーの絶対数平均分子量(ダルトンの単位)を意味する。具定例では、カチオン性ポリマーの分子量は約3,000〜15,000である。さらなる例では、カチオン性ポリマーは、約2,500〜約6,000の分子量を有する抗菌性ペプチドである。カチオン性ポリマーは、カチオン性ポリマーを含むパッケージング溶液に、アニオン基を含む重合生成物を単に浸すことによって、該重合生成物に静電気的に結合し得る。パッケージング溶液中に浸すとき、重合生成物は乾燥していても、部分的に水和、又は完全に水和していてもよい。

一例では、パッケージング溶液は、重合生成物との接触前に、カチオン性ポリマーを少なくとも50ppm、100ppm、150ppm、200ppm、250ppm、又は300ppmから、約600ppm、800ppm、1000ppm、1500ppm、2000ppm、3000ppm、5000ppm、7500ppm、又は10,000ppmまでの量、例えば、50ppm〜10,000ppm、例えば100ppm〜7500ppm、150ppm〜5000ppm又は200ppm〜3000ppm等の量で含む。重合生成物をパッケージング溶液に浸した後、カチオン性ポリマーの少なくとも一部が重合生成物に静電気的に結合し、それによってパッケージング溶液内のカチオン性ポリマーの濃度を低減する。重合生成物をパッケージング溶液に浸した後、パッケージを密封し、場合により滅菌する。適切な滅菌法としては、オートクレーブ処理、γ線照射、電子ビーム照射、紫外線照射等が挙げられる。いくつかの例では、パッケージング後の滅菌工程が不要となるように、滅菌条件を用いてヒドロゲルとパッケージング溶液を製造し、組み合わせてよい。
我々は、パッケージング溶液のイオン強度をコンタクトレンズに通常用いられるイオン強度より下げることによって、重合生成物によるカチオン性ポリマーの取り込み及び／又は保持を顕著に高め、結果としてカチオン性ポリマーをより効率的に利用できることを見い出した。種々の例では、パッケージング溶液は、下記方程式で計算した場合に約0.15、0.10、又は0.05未満のイオン強度を有する。

式中、c_iは、イオンiのモル濃度(mol・dm^-3)であり、z_iは当該イオンの電荷数であり、パッケージング溶液中の全てのイオンについて合計を取る。
約200、250、又は270mOsm/kgから約310、350、又は400mOsm/kgまでの範囲の適切なオスモル濃度を維持しながらイオン強度を下げるため、コンタクトレンズパッケージング溶液の等張化剤として一般的に用いられる塩化ナトリウムを、上述したように、ソルビトール等の非電解質等張化剤と交換することができる。パッケージング溶液に使用できる他の非電解質等張化剤としては、マンニトール、スクロース、グリセロール、プロピレングリコール、キシリトール、及びイノシトールが挙げられる。さらに又は代わりに、通常のコンタクトレンズパッケージング溶液に使用されるリン酸緩衝液又はホウ酸緩衝液をより低いイオン強度の緩衝液、例えばTRIS及び／又はトリシン等と置き換えることによって、パッケージング溶液のイオン強度を下げることができる。下記実施例5はさらに、εPLLを含むパッケージング溶液のイオン強度を下げると、ヒドロゲルによるεPLLの取り込みの増加をもたらし得ることを実証する。いくつかの例では、パッケージング溶液は、緩衝液と、等張化剤と、カチオン性ポリマーとの水溶液から成るか又は基本的に該水溶液から成る。他の例では、パッケージング溶液は追加薬剤、例えば1種以上の抗菌剤、快適剤、親水性ポリマー、又はレンズが容器にくっつかないようにする界面活性剤その他の添加剤を含有する。パッケージング溶液は典型的に約6.8又は7.0から約7.8又は8.0までの範囲のpHを有する。

シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、カチオン性ポリマーの放出を少なくとも2時間持続する。本明細書では、放出されたカチオン性ポリマーの量への言及は、実質的に実施例4で述べるように、インビトロ放出アッセイで試験した場合に所定の持続時間にコンタクトレンズから放出されたカチオン性ポリマーの量を指す。インビトロ放出アッセイの所定の持続時間の最後と、次の持続時間との間にカチオン性ポリマーの量の有意な増加がある場合に、コンタクトレンズは、カチオン性ポリマーの「徐放」を少なくとも所定の持続時間示すと言われる。例えば、インビトロ放出アッセイを用いて測定した場合に、コンタクトレンズが0〜2時間で30μgのεPLLを放出し、2〜4時間でさらに10μgのεPLLを放出すれば、ヒドロゲルはεPLLの放出を少なくとも2時間持続すると言われる。いくつかの例では、ヒドロゲルはカチオン性ポリマーの放出を少なくとも4時間、6時間、8時間、又は24時間持続する。インビトロ放出アッセイを用いて、コンタクトレンズの正常装用中のカチオン性ポリペプチドの放出プロファイルを近似する。重合生成物のイオン含量とパッケージング溶液中のカチオン性ポリマーの濃度とのバランスを取って望ましい放出プロファイルを与えることができる。一例では、カチオン性ポリマーは抗菌性ペプチドであり、コンタクトレンズは少なくとも1μg、5μg、10μg、20μg、30μg又は40μgの抗菌性ペプチド及び約60μg、80μg、又は100μgまでの抗菌性ペプチドを2時間で放出する。さらなる例では、コンタクトレンズは、2時間までに上記量を放出し、2〜4時間でさらに1μg、5μg、10μg又は20μgから約30μg、40μg、又は60μgまでの抗菌性ペプチドを放出する、抗菌性ペプチドの徐放を示す。いくつかの例では、ヒドロゲルは、カチオン性ポリマーの放出が少なくとも12時間持続される、すなわちコンタクトレンズはインビトロ放出アッセイを用いて決定した場合に12〜24時間の時点でカチオン性ポリマーの有意な放出を示す放出プロファイルを有する。従って、コンタクトレンズは、一晩装用したときにカチオン性ポリマーの放出からの利益を与え続けることができる。例えば、驚くべきことに、我々は、本明細書に記載の約1.6%〜約2.0%のイオン含量を有するシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、約200〜約1000ppmのεPLLを含む溶液中でパッケージ化されると、7日間インビトロ放出を受けることができ、抗菌的に有効なままであることを見い出した。

シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの既知の製造方法を用いて、本明細書に記載のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを製造することができる。例となる方法は、参照することによりここに援用する米国特許第6,867,245号(Iwata et al.)、米国特許第8,129,442号(Ueyama et al.)、及び米国特許出願公開第20120220689号(Yao et al.)に記載されている。従って、本開示の一態様は、未装用シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの製造方法であって、下記工程：少なくとも1種のシリコーンモノマーと、少なくとも1種のアニオン性モノマーとを含むモノマー混合物を重合させて、約0.6%〜約2.2%のイオン含量を有するレンズ形重合生成物を与える工程；場合により重合生成物を水和させてヒドロゲルを形成する工程；約1,500〜30,000の分子量を有するカチオン性ポリマーを含むパッケージング溶液を含有するパッケージにヒドロゲル又は水和前重合生成物を浸す工程；及びパッケージを密封する工程を含む方法(ここで、カチオン性ポリマーは重合生成物に静電気的に結合し、インビトロ放出アッセイで決定した場合にコンタクトレンズはカチオン性ポリマーの放出を少なくとも2時間持続する)である。製造方法は、場合により例えばオートクレーブで密封パッケージを滅菌する追加工程を含んでよい。一般的に、最終製品は、上記例に従ってカチオン性ポリマーを含むレンズパッケージング水溶液に浸した未使用コンタクトレンズを含有する少なくとも1つの密封容器を含む。密封容器は、密閉されたブリスターパックであってよい。これは、コンタクトレンズを含有する凹状ウェルが、ブリスターパックを開けるために剥がせるように適合した金属又はプラスチックシートで覆われている。密封容器は、レンズを妥当な程度に保護できるいずれの適切な不活性パッケージング材料、例えばポリアルキレン(例えば、ポリエチレン又はポリプロピレン)、PVC、ポリアミド等のプラスチック材料であってもよい。

一例では、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、少なくとも1種のシリコーンモノマーと、水和重合生成物に約1.0%、1.4%又は1.6%から約1.8%、2.0%又は2.2%まで、例えば1.0%〜2.2%、例えば1.4%〜2.0%のイオン含量を与える量の少なくとも1種のカルボン酸含有モノマーと、N-ビニル-N-メチルアセトアミド(VMA)、N-ビニル ピロリドン(NVP)、又はVMAとNVPの両者の組み合わせから選択される少なくとも1種の親水性モノマーとを含むモノマー混合物の水和重合生成物である。さらなる例では、モノマー混合物は約25、30、又は35wt.%から約55、60、又は65wt.%まで、例えば25wt.%〜65wt.%、例えば30wt.%〜60wt.%の親水性モノマーを含む。
カルボン酸含有モノマーは上記カルボン酸含有モノマーのいずれであってもよい。具体例では、カルボン酸含有モノマーは、(メタ)アクリル酸、アクリル酸、クロトン酸、及びメタクリル酸トリメチルシリル(TMSMA)、並びにその組み合わせから選択される。TMSMAは水和中に加水分解を受けてトリメチルシリル(TMS)基が遊離し、結果として(メタ)アクリル酸になるので、本明細書では、TMSMAはカルボン酸含有モノマーとみなされる。従って、TMSMAカルボン酸基を含むモノマー混合物製の重合生成物が水和すると、カルボン酸基が生じる。我々は、VMA及び／又はNVP製のイオン性シリコーンヒドロゲルレンズは、アニオン含量を与えるために用いるモノマーがTMSMAである場合、メタ(アクリル酸)とVMA及び／又はNVPで配合した同イオン含量を有するレンズに比べて良い水和性を有することを見い出した。さらに、該TMSMA含有レンズ配合物は、ポリプロピレン等の疎水性型内で硬化されると、(メタ)アクリル酸で配合したレンズに比べて高いカチオン性ポリマーの取り込みを有し得る。

具体例では、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、実施例4に記載のインビトロアッセイで決定した場合にεPLLの放出を少なくとも6、8、12、又は24時間持続することができる。さらなる例では、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを約0.15、0.10、又は0.05未満のイオン強度を有するパッケージング溶液中でパッケージ化する。さらなる例では、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズはさらに、レンズに静電気的に結合したカチオン性ポリマーを含む。種々の例では、カチオン性ポリマーは、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、又は4,000から約6,000、8,000、10,000、15,000、20,000、25,000、又は30,000までの分子量を有し、コンタクトレンズは、カチオン性ポリマーの放出を少なくとも2時間持続する。
レンズを取り出して多目的コンタクトレンズケア溶液(MPS)に一晩保存する、毎日装用を意図したコンタクトレンズの場合、MPSに一晩の保存中にコンタクトレンズに組み込める追加のカチオン性ポリマーを含めることによって、カチオン性ポリマーによりもたらされる有益な特性を補充又は増強することができる。従って、本明細書に記載のアニオン性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを装用した後に該レンズの有益な特性を補充又は増強する方法を提供する。この方法は、装用したコンタクトレンズを、保存中にコンタクトレンズに組み込む追加量のカチオン性ポリマーを含む多目的コンタクトレンズケア溶液(MPS)に保存する工程を含む。

下記実施例は、本発明の特定の態様及び利点を説明するものであり、本発明を実施例によって限定するものと解釈すべきでない。
実施例1：アニオン性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの調製
相対部(質量)で示した下表1に列挙した化学薬品を秤量し、一緒に混合することによって6つのシリコーンヒドロゲル配合物A〜Fを作製し、0.2〜5.0ミクロンフィルターを用いてろ過した。表1に載せた単官能性シロキサンは、以下に示す構造IIを有する。このシロキサンモノマーの製造方法は米国特許第8,168,735号(Ichinohe)に記載されている。

II

表1に載せた二官能性シロキサンマクロマーは、以下に示す構造IIIを有する。ここで、nは約90であり、mは約5であり、pは約7.0である。このマクロマーの製造方法は米国特許第8,129,442号(Ueyama et al.)に記載されている。

III

表1

結果として生じた重合性モノマー混合物を通常の方法でポリプロピレンコンタクトレンズ型アセンブリー内で鋳造し、窒素オーブン内で熱硬化させた。各硬化レンズをその型から取り出し、水和させ、脱イオン水の多重交換を利用して洗浄してヒドロゲルから未反応成分及び一部反応成分を除去した。

実施例2：インビトロ取り込みアッセイ
下記実施例では水中25%濃度のεPLL(Chisso Corporation, Tokyo, Japan)を出発εPLL材料として用いた。実施例1に従って調製した配合物Fのレンズを、1.2mlのPBS(コントロールレンズ)又は1.2mlの500ppm(PBS中)εPLLを含有する6mlのガラス製バイアルに移した。特に指定のない限り、ここでのPBSへの言及は、約0.21のイオン強度を有する29mMのPBS、pH7.5(0.78wt.%のNaCl、0.05wt.%のリン酸二水素ナトリウム、及び0.36wt.%のリン酸水素ナトリウム(sodium phosphate dibasic))を意味する。バイアルを密封して120℃で30分間オートクレーブ処理した。さらに、レンズを含まない、1.2mlの500ppm(PBS中)εPLLを含有するバイアル(コントロールバイアル)をもオートクレーブ処理した。試験レンズバイアルのオートクレーブ処理後溶液及びコントロールバイアル中に存在するεPLLの量は、室温、及びH₂0中0.2MのNaCl/0.1%のTFAを用いて均一濃度で1.0ml/分の流速にて、20μlのサンプル注入体積、Eprogen CATSEC300 5μ 250×4.6MMを用いてカチオンサイズ排除クロマトグラフィーで決定した。
レンズが取り込んだεPLLの量は、コントロールバイアル中に存在するεPLLの量から試験レンズのオートクレーブ処理後溶液中に存在するεPLLの量を減算することによって計算した。平均取り込みは約200μgのεPLL／レンズであった。

実施例3：εPLLの取り込みに及ぼすコンタクトレンズのイオン含量の影響
この研究では、実施例1に従って調製した配合物A、及びC〜Eのそれぞれの3つのレンズを使用した。吸着性ティッシュペーパーで軽くふき取ることによって各レンズから過剰の溶液を除去した。1.2mlの500ppm(PBS中)εPLLを含有する、12ウェルプレートの個々のウェルに各レンズを浸した。プレートを25±2℃の温度で48時間100rpmで振盪させた。各レンズが取り込んだεPLLの量は、εPLLの初期濃度から最終濃度を減算し、1.2(PBSのml数)を掛けることによって計算した。配合物Aのレンズは約5μgのεPLLを取り込み、Cのレンズは約220μgのεPLLを取り込み、Dのレンズは約340μgのεPLLを取り込み、Eのレンズは約420μgのεPLLを取り込んだ。

実施例4：インビトロ放出アッセイ−εPLL放出に及ぼすイオン含量の影響
この研究では、実施例1に従って調製した配合物B〜Eレンズを使用した。実施例3で述べたように1.2mlの500ppm(PBS中)εPLLに48時間レンズを浸した。吸着性ティッシュペーパーで軽くふき取ることによって各レンズから過剰の溶液を除去した。12ウェルプレートのウェル中1mlのISO 10344標準生理食塩水(0.83%の塩化ナトリウム、0.0467%のリン酸二水素ナトリウム、及び0.4486%のリン酸水素ナトリウム)に各レンズを浸し、カバーした。プレートを37±2℃で100rpmにて振盪させた。2、4、6、8、12、及び24時間で、各ウェルから溶液を除去し、1mlの新鮮なISO 10344標準生理食塩水と交換した。HPLCを用いて、各レンズから放出されたεPLLの量を決定した。表2は、各時点でレンズから放出されたεPLLの平均累積量(μg)並びにレンズが取り込んだεPLLの総量に対する放出されたεPLLの累積百分率を示す。

表2

1.7%のイオン成分((メタ)アクリル酸からもたらされる)を有する配合物Cのレンズだけが、アッセイの全持続時間にわたってεPLLの放出を持続した。対照的に、1.35%のイオン含量を有する配合物Bのレンズは最初の6時間でほぼ同量のεPLLを放出したが、6時間後には、たとえ放出したとしてもわずかであった。興味深いことに、2.3%のイオン成分を有し、配合物Cのレンズより約50%多くεPLLを取り込んだ配合物Dのレンズは、配合物Cのレンズより少ないεPLLを放出した。配合物Bのレンズと同様に、6時間後のεPLLの放出は、たとえあったとしても少なかった。さらに特筆すべきは、2.85%のイオン含量を有し、配合物Cのレンズが取り込んだ約2倍のεPLLを取り込んだ配合物Eのレンズは、2及び4時間の時点で最少量のεPLLを放出し、4時間後には、たとえあったとしても少ししかεPLLを放出しなかった。結果は、εPLLの徐放はレンズのイオン含量のバランスを取ることによって達成できることを示している。
24時間の時点を超えるεPLLの放出を試験するためにインビトロ放出アッセイを使用するため、24時間毎(すなわち48時間、72時間、96時間等)に生理食塩水を除去して交換し、上述したように、37±2℃で100rpmにてプレートを振盪させた。

実施例5：イオン性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズによるεPLL取り込みに及ぼすパッケージング溶液のイオン強度の影響
PBS又は脱イオン水中500ppmのεPLLを1.2ml含有する（containing 1.2ml 500ppm εPLL in either PBS or deionized water）6mlのガラス製バイアルに、実施例1に従って調製した配合物Fのレンズを移した。次にバイアルを密封してオートクレーブ処理した。実施例2に記載の方法を用いて決定した場合、PBS中でパッケージ化したレンズは平均233μgのεPLLをパッケージング溶液から取り込んだ。これはパッケージング溶液中で利用可能な総εPLLの39%に相当する。意外にも対照的に、脱イオン水中でパッケージ化したレンズは、利用可能なεPLLの96%に相当する平均575μgのεPLLを取り込んだ。脱イオン水を下表8及び9に示すTRIS／ソルビトール緩衝液と置き換えて本研究を繰り返した。

表8：19mMのTRIS緩衝液(pH 7.30)と2%のソルビトール

表9：19mMのTRIS緩衝液(pH 7.30)と5%のソルビトール

平均して、表8及び9のTRIS／ソルビトール緩衝液中でパッケージ化したレンズは、それぞれ408μg及び386μgのεPLLを取り込んだ。

実施例6：イオン性シリコーンヒドロゲルレンズによる異なる分子量のポリマーの取り込みと放出
異なる分子量範囲を有するポリ-L-リジンヒドロブロミド(CAS No.25988-63-0)(αPLL)の500ppmの溶液をPBS中で調製した。実施例1で述べたように調製した配合物Cを1.8mlの各溶液でパッケージ化し、オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理及び室温での一晩の保存後にαPLLの取り込みを測定した。結果を表9に示す。

表9

試験した時点が2、6、及び24時間であること以外、実質的に実施例4で述べたようにポリマー放出を試験した。70K〜150Kのポリマーの有意な放出は検出されなかった。500〜2K及び1K〜5Kの分子量範囲を有するポリマーの放出は少なくとも2時間持続し、6時間〜24時間の時点では有意な放出は観察されなかった。対照的に、4K〜15K及び15K〜30Kの分子量範囲を有するポリマーは、6時間〜24時間の時点で有意な放出を示した。

表10

本明細書の開示は特定の説明的な実施例に言及しているが、これらの実施例は例として示したものであり、限定として理解すべきでない。前述の詳細な説明の意図は、典型例について論じているが、実施例の全ての変更形態、代替形態、及び等価形態は、さらなる開示によって定義されるように、本発明の精神及び範囲内に入り得ると解釈すべきである。
本明細書では多くの出版物及び特許を上記で引用した。引用した出版物及び特許はそれぞれ参照によってその全体がここに援用される。

本発明はさらに以下のものを提供する。
1.パッケージング溶液に浸したシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを含有する密封パッケージであって、前記コンタクトレンズが下記成分：
a)少なくとも1種のシリコーンモノマーと、重合生成物に約0.6%〜約2.2%のイオン含量を与える量の少なくとも1種のアニオン性モノマーとを含むモノマー混合物の水和重合生成物（イオン含量は、下記式I：
Σ(a_n×b_n／c_n)×89＝イオン含量％ (I)
（式中、a_nは、ヒドロゲルに組み込むモノマー混合物の全ての成分の質量に対するモノマー混合物中のアニオン性モノマーnの質量百分率であり、b_nは、pH 7でモノマーn上の負に荷電した基の数(例えば、モノマー中のカルボキシラート、ホスファート、ホスホナート、ホスホン酸、スルホナート、スルファート及びスルファイト基の数)であり、c_nは、イオン性モノマーnの分子量である）で決定した場合に各アニオン性モノマーnによってもたらされるイオン含量%の合計である）；及び
b)約1,500〜30,000の分子量を有するカチオン性ポリマー
を含む。カチオン性ポリマーは、有利には静電気的に水和重合生成物に結合する。有利には、コンタクトレンズは、患者に装用されると、カチオン性ポリペプチドの放出を少なくとも2時間持続する。
2.少なくとも1種のアニオン性モノマーが、(メタ)アクリル酸、アクリル酸、クロトン酸、及びメタクリル酸トリメチルシリルから選択される、1のパッケージ。
3.水和重合生成物が約1.0%〜約2.0%のイオン含量を有する、1又は2のパッケージ。
4.水和重合生成物が約1.6%〜約1.8%のイオン含量を有する、1又は2のパッケージ。
5.カチオン性ポリマーが約3,000〜15,000の分子量を有する、1〜4のいずれか1つのパッケージ。
6.カチオン性ポリマーが抗菌性ペプチドである、1〜5のいずれか1つのパッケージ。
7.モノマー混合物が、N-ビニル-N-メチルアセトアミド(VMA)、N-ビニルピロリドン(NVP)、又はその組み合わせから選択される少なくとも1種の親水性モノマーをさらに含む、1〜6のいずれか1つのパッケージ。
8.モノマー混合物が約35wt.%〜約55wt.%のVMAを含む、1〜6のいずれか1つのパッケージ。
9.パッケージング溶液に浸したシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを含有する密封パッケージであって、前記コンタクトレンズが下記成分：少なくとも1種のシリコーンモノマー；N-ビニル-N-メチルアセトアミド(VMA)、N-ビニルピロリドン(NVP)、又はVMAとNVPの両者の組み合わせから選択される少なくとも1種の親水性モノマー；及び水和重合生成物に約1.0%〜約2.2%のイオン含量を与える量の少なくとも1種のカルボン酸含有モノマーとを含むモノマー混合物の水和重合生成物を含んでなり、イオン含量は下記式I：
Σ(a_n×b_n／c_n)×89＝イオン含量％ (I)
（式中、a_nは、ヒドロゲルに組み込むモノマー混合物の全ての成分の質量に対するモノマー混合物中のアニオン性モノマーnの質量百分率であり、b_nは、pH 7でモノマーn上の負に荷電した基(例えば、モノマー中のカルボキシラート基)の数であり、c_nは、イオン性モノマーnの分子量である）で決定した場合に各アニオン性モノマーnによってもたらされるイオン含量%の合計である、パッケージ。
10.カルボン酸含有モノマーが、(メタ)アクリル酸、アクリル酸、クロトン酸、及びメタクリル酸トリメチルシリルから選択される、9のパッケージ。
11.水和重合生成物が約1.0%〜約2.0%のイオン含量を有する、9又は10のパッケージ。
12.水和重合生成物が約1.6%〜約1.8%のイオン含量を有する、9又は10のパッケージ。
13.モノマー混合物が約25wt.%〜約75wt.%の親水性モノマーを含む、9〜12のいずれか1つのパッケージ。
14.モノマー混合物が約35wt.%〜約55wt.%のVMAを含む、9〜12のいずれか1つのパッケージ。
15.約1,500〜30,000の分子量を有するカチオン性ポリマーをさらに含む、9〜14のいずれか1つのパッケージ。カチオン性ポリマーは、有利には静電気的に水和重合生成物に結合する。有利には、コンタクトレンズは、患者に装用されると、カチオン性ポリペプチドの放出を少なくとも2時間持続する。
16.装用した後にコンタクトレンズをカチオン性ポリマーで補充する方法であって、装用したコンタクトレンズを、追加のカチオン性ポリマーを含む多目的コンタクトレンズケア溶液(MPS)に保存する工程を含んでなり、追加のカチオン性ポリマーは保存中にコンタクトレンズに組み込まれる、方法。コンタクトレンズは、例えば、上記1〜8又は15のいずれか1つで定義したとおりであり得る。
17.上記1〜15のいずれか1つのシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの製造方法であって、下記工程：モノマー混合物を重合させてレンズ形重合生成物を与える工程；場合により重合生成物を水和させてヒドロゲルを形成する工程；重合生成物又はヒドロゲルをパッケージング溶液に浸す工程；パッケージを密封する工程；及び場合により密封パッケージをオートクレーブで滅菌する工程を含む方法。
18.モノマー混合物がTMSMAを含み、モノマー混合物をポリプロピレン型内で重合させる、17の方法。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕パッケージング溶液に浸してパッケージに密封された未装用シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズであって、
a)少なくとも1種のシリコーンモノマーと、重合生成物に約0.6%〜約2.2%のイオン含量を与える量の少なくとも1種のアニオン性モノマーとを含むモノマー混合物の水和重合生成物、及び
b)前記水和重合生成物に静電気的に結合した約1,500〜30,000の分子量を有するカチオン性ポリマー、
を含み、前記カチオン性ポリマーの放出を少なくとも2時間持続する、前記コンタクトレンズ。
〔２〕前記少なくとも1種のアニオン性モノマーが、(メタ)アクリル酸、アクリル酸、クロトン酸、及びメタクリル酸トリメチルシリルから選択される、前記〔1〕に記載のコンタクトレンズ。
〔３〕前記イオン含量が、約1.0%〜約2.0%である、前記〔1〕又は〔2〕に記載のコンタクトレンズ。
〔４〕前記イオン含量が、約1.6%〜約1.8%である、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔５〕前記モノマー混合物が、N-ビニル-N-メチルアセトアミド(VMA)、N-ビニルピロリドン(NVP)、又はその組み合わせから選択される少なくとも1種の親水性モノマーをさらに含む、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔６〕前記モノマー混合物が、約25wt.%〜約75wt.%の前記親水性モノマーを含む、前記〔5〕に記載のコンタクトレンズ。
〔７〕前記モノマー混合物が、約35wt.%〜約55wt.%のVMAを含む、前記〔5〕に記載のコンタクトレンズ。
〔８〕パッケージング溶液に浸してパッケージに密封された未装用シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズであって、前記コンタクトレンズがモノマー混合物の水和重合生成物を含み、前記モノマー混合物が、少なくとも1種のシリコーンモノマーと、N-ビニル-N-メチルアセトアミド(VMA)、N-ビニルピロリドン(NVP)、又はVMAとNVPの両者の組み合わせから選択される少なくとも1種の親水性モノマーと、水和重合生成物に約0.6%〜約2.2%、例えば、約1.0%〜約2.2%のイオン含量を与える量の少なくとも1種のカルボン酸含有モノマーとを含む、前記コンタクトレンズ。
〔９〕前記カルボン酸含有モノマーが、(メタ)アクリル酸、アクリル酸、クロトン酸、及びメタクリル酸トリメチルシリルから選択される、前記〔8〕に記載のコンタクトレンズ。
〔１０〕前記イオン含量が、約1.0%〜約2.0%である、前記〔8〕又は〔9〕に記載のコンタクトレンズ。
〔１１〕前記イオン含量が、約1.6%〜約1.8%である、前記〔8〕又は〔9〕に記載のコンタクトレンズ。
〔１２〕前記モノマー混合物が、約25wt.%〜約75wt.%の前記親水性モノマーを含む、前記〔8〕〜〔11〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔１３〕前記モノマー混合物が、約35wt.%〜約55wt.%のVMAを含む、前記〔8〕〜〔11〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔１４〕前記水和重合生成物に静電気的に結合した約2,000〜30,000の分子量を有するカチオン性ポリマーをさらに含み、場合により前記カチオン性ポリマーの放出を少なくとも2時間持続する、前記〔8〕〜〔13〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔１５〕前記カチオン性ポリマーが、約3,000〜15,000の分子量を有する、前記〔1〕〜〔7〕又は〔14〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔１６〕前記カチオン性ポリマーが、約15,000〜30,000の分子量を有する、前記〔1〕〜〔7〕又は〔14〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔１７〕前記カチオン性ポリマーが、抗菌性ペプチドである、前記〔1〕〜〔7〕又は〔14〕〜〔16〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔１８〕前記カチオン性ポリマーの放出を少なくとも8時間持続する、前記〔1〕〜〔7〕又は〔14〕〜〔17〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔１９〕前記パッケージング溶液が、前記ヒドロゲルとの接触前に約50ppm〜約10,000ppmの前記カチオン性ポリマーを含む、前記〔1〕〜〔7〕又は〔14〕〜〔18〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔２０〕前記パッケージング溶液が、約0.15未満のイオン強度を有する、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
〔２１〕前記〔1〕〜〔18〕のいずれか1項に記載のコンタクトレンズに、それを装用した後にカチオン性ポリマーを補充する方法であって、装用したコンタクトレンズを、追加のカチオン性ポリマーを含む多目的コンタクトレンズケア溶液(MPS)に保存する工程を含み、前記保存中に前記追加のカチオン性ポリマーが前記コンタクトレンズに組み込まれる、前記方法。
〔２２〕前記〔1〕〜〔20〕のいずれか1項に記載のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの製造方法であって、前記モノマー混合物を重合させてレンズ形重合生成物を与える工程、場合により前記重合生成物を水和させてヒドロゲルを形成する工程、前記重合生成物又はヒドロゲルを前記パッケージング溶液に浸す工程、前記パッケージを密封する工程、及び場合により前記密封パッケージをオートクレーブで滅菌する工程を含む、方法。
〔２３〕前記モノマー混合物がTMSMAを含み、前記モノマー混合物をポリプロピレン型内で重合させる、前記〔22〕に記載の方法。

Claims (16)

1. パッケージング溶液に浸してパッケージに密封された未装用シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズであって、
   a)少なくとも1種のシリコーンモノマーと、少なくとも1種のアニオン性モノマーとを含むモノマー混合物の水和重合生成物であって、前記モノマー混合物が、前記重合生成物に0.6%〜2.2%のイオン含量を与える量の前記少なくとも1種のアニオン性モノマーを含む、前記水和重合生成物、及び
   b)前記水和重合生成物に静電気的に結合した1,500〜30,000の分子量を有するカチオン性ポリマー、
   を含み、前記カチオン性ポリマーの放出を少なくとも2時間持続する、前記コンタクトレンズ。
2. 前記少なくとも1種のアニオン性モノマーが、(メタ)アクリル酸、アクリル酸、クロトン酸、及びメタクリル酸トリメチルシリルから選択される、請求項1に記載のコンタクトレンズ。
3. 前記イオン含量が、1.0%〜2.0%である、請求項1又は2に記載のコンタクトレンズ。
4. 前記イオン含量が、1.6%〜1.8%である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
5. 前記モノマー混合物が、N-ビニル-N-メチルアセトアミド(VMA)、N-ビニルピロリドン(NVP)、又はその組み合わせから選択される少なくとも1種の親水性モノマーをさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
6. 前記モノマー混合物が、25wt.%〜75wt.%の前記親水性モノマーを含む、請求項5に記載のコンタクトレンズ。
7. 前記モノマー混合物が、35wt.%〜55wt.%のVMAを含む、請求項5に記載のコンタクトレンズ。
8. 前記カチオン性ポリマーが、3,000〜15,000の分子量を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
9. 前記カチオン性ポリマーが、15,000〜30,000の分子量を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
10. 前記カチオン性ポリマーが、抗菌性ペプチドである、請求項1〜9のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
11. 前記カチオン性ポリマーの放出を少なくとも8時間持続する、請求項1〜10のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
12. 前記パッケージング溶液が、0.15未満のイオン強度を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載のコンタクトレンズ。
13. 請求項1〜12のいずれか1項に記載のコンタクトレンズに、それを装用した後にカチオン性ポリマーを補充する方法であって、装用したコンタクトレンズを、追加のカチオン性ポリマーを含む多目的コンタクトレンズケア溶液(MPS)に保存する工程を含み、前記保存中に前記追加のカチオン性ポリマーが前記コンタクトレンズに組み込まれる、前記方法。
14. 請求項1〜12のいずれか1項に記載の未装用シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの製造方法であって、前記モノマー混合物を重合させてレンズ形重合生成物を与える工程、前記重合生成物を前記パッケージング溶液に浸す工程、及び前記パッケージを密封する工程を含む、方法。
15. 前記モノマー混合物がTMSMAを含み、前記モノマー混合物をポリプロピレン型内で重合させる、請求項14に記載の方法。
16. 前記パッケージング溶液が、前記重合生成物との接触前に50ppm〜10,000ppmの前記カチオン性ポリマーを含む、請求項１４又は１５に記載の方法。