CN115353583A - 一种硅水凝胶接触镜材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硅水凝胶接触镜材料及其制备方法和应用，该硅水凝胶接触镜材料包括如下重量份原料：L‑精氨酸两性离子衍生物单体0.2‑0.8份、亲水单体40‑80份、硅氧烷单体20‑40份、引发剂0.5‑2份、交联剂0.5‑2份。本发明L‑精氨酸两性离子衍生物具有密集的胍基活性位点，将其与接触镜材料结合，能够智能响应眼睛炎症部位微环境中产生的活性氧，持续释放NO，降低ROS，减轻眼睛炎症。本发明制备方法简单高效，L‑精氨酸两性离子衍生物单体与亲水单体、硅氧烷单体在紫外光照射下引发双键聚合，使得化合物更加稳定，不易被洗脱，具有优异的生物相容性性能，其持续释放的NO能够起到降低眼压、营养视觉神经效果。

Description

一种硅水凝胶接触镜材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药材料技术领域，具体涉及一种硅水凝胶接触镜材料及其制备方法和应用。
背景技术
接触镜也称角膜接触镜,是一种戴在眼球角膜上,用于矫正视力或者保护眼睛的镜片。根据材料的软硬程度可以分为硬性接触镜和软性接触镜两类，相较于硬性接触镜，软性接触镜佩戴舒适性良好。最初的接触镜水凝胶材料是由甲基丙烯酸羟乙酯等亲水性单体聚合而成，这种接触镜含水量低、透氧性能差,佩戴时异物感很强,并且还会引起一系列角膜疾病。之后开始往亲水性单体中添加各种其他的单体来改善其性能，使得材料的含水量、透氧性、舒适性也有所提高。日常工作生活中，眼睛极易受到疲劳侵袭，当用眼过度，双眼疲劳时，眼眶周围会难受、疼痛，眉心酸胀，出现怕光、流泪等症状，影响到患者的视神经以及视网膜，眼压病理性增高，导致视野部分受损，看东西看不清，进而造成一系列眼部疾病。
角膜位于眼球最前面，直接与外界接触，易受到损害而发生炎症。各种因素导致的角膜炎症反应统称为角膜炎，是眼科常见疾病之一，也是我国主要致盲眼病之一。角膜异物、角膜擦伤、不正确使用角膜接触镜、眼部接触污染的药物或水源等是感染性角膜炎的常见易感因素，糖尿病、营养不良、慢性消耗性疾病患者，也会因抵抗力下降而易患角膜炎。角膜炎临床上表现为视物模糊、疼痛、畏光和流泪等刺激症状及明显的视力减退，严重者可继发角膜穿孔、眼内感染甚至失明。
一氧化氮(NO)是一种内源性气体信号分子，其作为一种神经调节剂和血管舒张剂在眼睛中发挥着相关作用。NO通过激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环鸟苷一磷酸(cGMP)途径促进房水流出，并通过离子转运体的调节直接减少房水的形成从而降低眼压。此外，NO可以维持眼组织的基本血流量，调节视网膜血管的张力，促进血管的松弛。
现有技术中CN 112159505 A公开了一种中含水量、高透氧硅水凝胶及硅水凝胶隐形眼镜，其中含硅单体10-60％，亲水性单体10-60％，交联剂0.1-10％，引发剂0.1-10％，溶剂30-60％，该专利提供的硅水凝胶含水量中等、透氧系数大，由其制成的隐形眼镜透明度高、透氧性好、镜片柔软，兼顾了隐形眼镜配戴舒适及成型性的要求，但是无法产生释放NO。现有技术中通常精氨酸单体释放NO，但是若在原料中直接加入精氨酸单体，精氨酸单体易被洗脱，无法发挥作用。所以，开发一种可以有效控制精氨酸单体释放NO接触镜材料十分重要。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种可以缓慢释放一氧化氮，有效减少眼部炎症，营养视觉神经，佩戴舒适度高的硅水凝胶接触镜材料。本发明不仅具有优异的生物相容性性能，满足日常佩戴的需求；还能通过特定组合在眼睛发生炎症时智能响应释放NO，起到消炎和营养视觉神经的效果。其中，所谓智能响应，就是指如果眼睛发生炎症，则包含L-精氨酸两性离子衍生物的硅水凝胶接触镜镜片能够与炎症因子发生反应；如果眼睛没有炎症，则不发生上述反应。
本发明还提供所述的硅水凝胶接触镜材料的制备方法和应用。
技术方案：为了实现上述目的，本发明提供一种硅水凝胶接触镜材料，包括如下重量份的原料：L-精氨酸两性离子衍生物单体0.2-0.8份、亲水单体40-80份、硅氧烷单体20-40份、引发剂0.5-2份、交联剂0.5-2份。
其中，所述的L-精氨酸两性离子衍生物为响应活性氧(ROS)型。
其中，所述L-精氨酸两性离子衍生物单体为具有高密度活性胍基官能团的化合物的一种。
其中，所述L-精氨酸两性离子衍生物单体是具有高密度活性胍基官能团的链端带有碳碳双键的化合物的一种。
作为优选，所述L-精氨酸两性离子衍生物单体结构如下所述：
Figure BDA0003770002010000021
其中，所述引发剂是偶氮引发剂、2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、二苯甲酮中的任意一种。
作为优选，引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮。
进一步地，所述交联剂是乙二醇二甲基丙烯酸酯、三缩四乙二醇二甲基丙烯酸酯、N,N-亚甲基双丙烯酰胺中的任意一种。
作为优选，交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
其中，所述亲水单体为聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮的一种或多种，优选为甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮。
其中，所述硅氧烷单体为含Si-O-Si键硅烷偶联剂的一种或多种，优选为3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷。
本发明所述的硅水凝胶接触镜材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备L-精氨酸两性离子衍生物单体：将L-精氨酸粉末溶解在去离子水和1,4-二氧己环的混合溶剂中，加入三乙胺，滴加甲基丙烯酸酐搅拌反应，得L-精氨酸两性离子衍生物；
(2)将L-精氨酸两性离子衍生物单体与亲水单体、硅氧烷单体混合、再加入引发剂、交联剂，室温搅拌，注入模具中，紫外光照射，然后脱模，浸泡得到硅水凝胶接触镜。
进一步地，所述步骤(2)中亲水性单体和硅氧烷单体质量比为2～4：1～2。
进一步地，所述步骤(2)紫外光照射时间为4-9min。
作为优选，所述步骤(2)紫外光照射时间为7min。
作为优选，所述L-精氨酸两性离子衍生物单体制备：L-精氨酸溶解在去离子水和1，4-二氧己环的混合溶剂中，超声分散，于室温下磁力搅拌，加入三乙胺，并用冰水浴冷却溶液至0℃，磁力搅拌下逐滴滴加甲基丙烯酸酐后移除冰水浴，室温继续搅拌反应，获得L-精氨酸两性离子衍生物。
作为优选，所述L-精氨酸溶液为11.5mmol。
作为优选，所述1,4-二氧己环溶液为8.5mL。
作为优选，所述三乙胺为4.5mL。
作为优选，反应时间为12h。
本发明所述的硅水凝胶接触镜材料，在消除眼部炎症和营养视觉神经等生物医用领域的应用。
本发明所述的硅水凝胶接触镜材料在制备消除眼部炎症和营养视觉神经的接触镜中的应用。
本发明首次提出了一种智能响应、持续释放NO的隐形眼镜材料，可以与眼睛炎症部位微环境中产生的活性氧反应持续释放NO，降低ROS，减轻眼睛炎症。本发明将精氨酸衍生物化学键合到隐形眼镜基材中，发现通过特定的双键结合(L-精氨酸上的双键与隐形眼镜基材中的双键共价结合)对药物(NO)缓释至关重要。本发明将特定的L-精氨酸两性离子衍生物单体与亲水单体、硅氧烷单体在紫外光照射下引发双键聚合，不同于单纯的L-精氨酸小分子，此种采用化学键共价结合的方式使得化合物更加稳定，不易被洗脱，有利于NO的缓慢缓释，在佩戴过程中维持材料的治疗效果。此外，低浓度的NO促进细胞增殖，高浓度的NO杀伤细胞。因此，本发明中单体L-精氨酸两性离子衍生物加入量也是控制NO缓释量的关键。本发明中所采用的L-精氨酸衍生物单体不仅保留精氨酸原有密集的胍基活性位点，使其能够响应炎症微环境中的活性氧，且相较于小分子NO供体，能持续产生NO；还通过新赋予的双键创新性地与隐形眼镜基材共价结合，将其应用到眼部炎症微环境中。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下有点：
1、本发明采用的材料单体L-精氨酸两性离子衍生物具有密集的胍基活性位点，将其与接触镜材料结合，不仅能满足日常佩戴的需求，若眼睛发生炎症，还能智能响应炎症部位微环境中产生的活性氧持续释放NO，降低ROS，减轻眼睛炎症。
2、本发明制备方法简单高效，合成条件温和，L-精氨酸两性离子衍生物单体与亲水单体、硅氧烷单体在紫外光照射下引发双键聚合，不同于单纯的L-精氨酸小分子，此种采用化学键共价结合的方式使得化合物更加稳定，不易被洗脱，有利于NO的缓慢缓释，在佩戴过程中维持材料的治疗效果。
3、本发明制备的硅水凝胶接触镜材料具有优异的生物相容性性能，其持续释放的NO能够起到降低眼压、营养视觉神经的效果可以用于制备消除眼部炎症和营养视觉神经的接触镜中的应用。
附图说明
图1为实施例1中L-精氨酸的衍生物的质谱图；
图2为实施例2中检测的L-精氨酸两性离子衍生物的胍基含量；
图3为实施例3和4的红外谱图；
图4为实施例3和4中制备的具有消炎作用和营养视觉神经的硅水凝胶接触镜材料；
图5为实施例6中具有消炎作用和营养视觉神经的硅水凝胶接触镜材料的NO缓释；
图6为实施例7的生物相容性评估；
图7为实施例8的消炎及营养视觉神经性能评估。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
L-精氨酸两性离子衍生物单体制备
将2g L-精氨酸粉末溶解在去离子水(11.5mmoL)和1,4-二氧己环(8.5mL)的混合溶剂中，超声分散，加入三乙胺(4.5mL)，并用冰水浴冷却溶液至0℃，磁力搅拌下逐滴滴加甲基丙烯酸酐(3mL)后移除冰水浴，室温继续搅拌反应12h，将上述溶液滴加至400mL丙酮中沉淀，然后将沉淀物重新溶解在水中，并再次在丙酮中沉淀，沉淀步骤重复两次溶解在水中；将溶液以8000rpm离心15min，弃去上层液体取下层沉淀，并在60℃下真空干燥，获得L-精氨酸衍生物单体粉末，用于后续实施例。
L-精氨酸两性离子衍生物单体结构如下所述：
Figure BDA0003770002010000051
如图1所示L-精氨酸两性离子衍生物的质谱图，[m/z]＝243.2(M+H+),M(C10H18N4O3)＝242.27，表明L-精氨酸两性离子衍生物单体的成功合成。
实施例2
L-精氨酸衍生物单体中胍基含量的检测
通过显色法检测L-精氨酸衍生物单体中胍基的含量：配制1mL萘酚-二乙酰基发色溶液及不同系列浓度(1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、250μg/mL、500μg/mL、1000μg/mL)的L-精氨酸标准溶液，在30℃下将不同系列浓度的100μL精氨酸标准溶液或L-精氨酸衍生物单体(100μg mg-1)分别添加到上述1mL的萘酚-二乙酰基发色溶液中15分钟。在570nm处检测溶液的吸光度。如图2所示，测得L-精氨酸两性离子衍生物单体中胍基的含量为7.18μmoL/mg。
实施例3
硅水凝胶接触镜材料的制备
按重量份，将0.25份L-精氨酸衍生物单体水溶液(30mg/mL)，与40份亲水单体甲基丙烯酸羟乙酯、40份N-乙烯基吡咯烷酮、20份硅氧烷单体3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷混合均匀，再加入1份光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮及0.8份的交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀，室温搅拌2h，注入模具中，采用紫外光(36w，波长365nm)照射7min引发聚合，冷却至室温后脱模。经水洗、乙醇萃取后除去未反应单体或低聚物，浸泡在生理盐水中得到硅水凝胶接触镜材料。
实施例4
按重量份，将0.5份L-精氨酸衍生物单体水溶液(30mg/mL)与40份亲水单体甲基丙烯酸羟乙酯、40份N-乙烯基吡咯烷酮、20份硅氧烷单体3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷混合均匀，再加入1份光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮及0.8份的交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀，室温搅拌2h,注入模具中，采用紫外光(36w，波长365nm)照射7min引发聚合，冷却至室温后脱模。经水洗、乙醇萃取后除去未反应单体或低聚物，浸泡在生理盐水中得到硅水凝胶接触镜材料。
如图3所示，硅水凝胶接触镜材料在1750～1650cm-1处出现的峰可能归属于C＝O的伸缩振动峰、N-H的面内弯曲振动峰以及胍基的C＝N特征峰，在3400～2500cm-1处均具有来自羧羟基的伸缩振动峰以及1100～1000cm-1处的基团Si-O-Si的特征吸收峰。证实L-精氨酸两性离子衍生物与预聚物(亲水单体和硅氧烷单体)发生聚合，成功制备具有消炎作用和营养视觉神经的硅水凝胶接触镜材料。如图4所示，分别为实施例3和4所制备的硅水凝胶接触镜材料表面光滑、无色透明。
对比例1
采用实施例4的方法，不同之处在于：不加入L-精氨酸衍生物单体得到硅水凝胶接触镜材料。
对比例2
采用实施例4的方法，不同之处在于：将L-精氨酸衍生物单体替换成L-精氨酸得到硅水凝胶接触镜材料。
实施例5
具有消炎作用和营养视觉神经的硅水凝胶接触镜材料的NO缓释
(1)将实施例3、4、对比例1、2的硅水凝胶接触镜材料各取0.25g分别置于24孔板中，分别加入500μM 1.5mL/孔的H2O2溶液。
(2)待材料与H2O2溶液共孵育特定时间点(0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h)后，使用NO检测试剂盒(碧云天)检测NO的释放量。
(3)如图5所示，采用500μM浓度的H2O2模拟眼部炎症环境产生的ROS，以空白接触镜材料组(对比例1)为对照，单纯添加L-精氨酸的材料组(对比例2)在相应的时间点下无明显的NO释放，这是因为L-精氨酸的添加不稳定，已在隐形眼镜镜片制备过程中的水洗和有机萃取环节被洗脱；而添加L-精氨酸衍生物单体的材料组(实施例3、4)则实现NO的持续缓慢释放。说明相较于单纯的添加L-精氨酸，采用共价结合方式生产的含L-精氨酸衍生物单体的硅水凝胶接触镜材料更加稳定，不易洗脱。由数据图中实施例3、4可得，增加L-精氨酸两性离子衍生物单体的比例，NO的释放量越多，说明不同L-精氨酸两性离子衍生物单体加入量对硅水凝胶接触镜材料的NO缓释具有重要影响。但NO存在低浓度促进细胞增殖，高浓度杀伤细胞的特性，因此，需要合理调控L-精氨酸两性离子衍生物单体的加入量，保证NO不能释放太多，同时考虑到硅水凝胶接触镜材料实际应用情况，L-精氨酸两性离子衍生物单体加入量过多，也会影响材料本身的透明度等性能。当本发明实施例4中的L-精氨酸衍生物单体水溶液的重量份为1份时，虽然也可以持续释放NO，但是过多的L-精氨酸衍生物单体溶液影响了接触镜材料本身的特性，使得其透光性能不佳、机械性能不强、易碎，因此，本实施例中L-精氨酸衍生物单体溶液重量份不宜超过0.8份。
实施例6
具有消炎作用和营养视觉神经的硅水凝胶接触镜的生物相容性评估
(1)将实施例3、4、对比例1的硅水凝胶接触镜材料各取0.04g经灭菌处理后分别置于1mL细胞培养液(内皮专用培养基：胎牛血清：双抗：内皮生长因子＝93：5：1：1(v/v)％)中浸提，37℃培养箱浸提24h，分别取其上清液作为浸提原液。
(2)将人脐静脉内皮细胞以2*105cell/mL接种于96孔板中，待细胞贴壁后，将96孔培养板的原培养液弃掉，留下细胞层。按照100μL/孔加入上述步骤1获得的系列浸提原液，阴性对照组加入相应体积的新鲜细胞培养液，阳性对照组加入相应体积的PBS溶液。待材料浸提液与细胞孵育24h后，使用MTT试剂检测细胞活性，比较各组间吸光度值,计算细胞相对存活率。
(3)如图6所示，对比阴性对照组(不加接触镜材料)，不同接触镜材料浸取液吸光度未见明显差异，细胞相对增殖率值相比较阳性对照组差异明显，但与阴性对照组有相同的变化趋势，可认为接触镜材料具有优良的生物相容性。
实施例8
具有消炎作用和营养视觉神经的硅水凝胶接触镜材料的消炎及营养视觉神经性能评估
(1)将人角膜上皮细胞以2*105cell/mL接种于24孔板中，待细胞贴壁后，将原培养液弃掉，留下细胞层，阳性对照组和材料组分别加入含LPS的细胞培养液(人角膜上皮细胞专用培养液)500μL/孔，其中LPS的浓度为1μg/mL，阴性对照组仅仅加入相应体积的细胞培养液，37℃培养箱孵育24h，刺激细胞产生炎症，后材料组分别加入实施例3和4、对比例1的接触镜材料0.04g，37℃培养箱继续孵育24h；使用MTT试剂检测细胞活性，比较各组间吸光度值，计算细胞相对存活率。
(3)如图7所示，对比阳性对照组，阴性对照组和材料组的细胞相对增殖率值显著增大。单纯接触镜材料组(0+LPS，对比例1)与阴性对照组(未加LPS的培养液)相比未见明显差异，而复合接触镜材料组相较于阴性对照组，其细胞相对增殖率呈上升趋势，说明在LPS刺激的炎症环境下复合接触镜材料有利于消除炎症，促进细胞增殖。
实施例9
按重量份，将0.2份L-精氨酸衍生物单体水溶液(30mg/mL)与20份亲水单体甲基丙烯酸甲酯、20份N-乙烯基吡咯烷酮、20份硅氧烷单体3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷混合均匀，再加入0.5份光引发剂二苯甲酮及0.5份的交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯混合均匀，室温搅拌2h，注入模具中，采用紫外光(36w，波长365nm)照射4min引发聚合，冷却至室温后脱模。经水洗、乙醇萃取后除去未反应单体或低聚物，浸泡在生理盐水中得到硅水凝胶接触镜材料。
实施例10
按重量份，将0.8份L-精氨酸衍生物单体水溶液(30mg/mL)与30份亲水单体甲基丙烯酸羟乙酯、30份N-乙烯基吡咯烷酮、40份硅氧烷单体3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷混合均匀，再加入2份光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮及0.8份的交联剂三缩四乙二醇二甲基丙烯酸酯混合均匀，室温搅拌2h，注入模具中，采用紫外光(36w，波长365nm)照射9min引发聚合，冷却至室温后脱模。经水洗、乙醇萃取后除去未反应单体或低聚物，浸泡在生理盐水中得到硅水凝胶接触镜材料。

Claims (10)

1.一种硅水凝胶接触镜材料，其特征在于，所述硅水凝胶接触镜材料包括如下重量份的原料：L-精氨酸两性离子衍生物单体0.2-0.8份、亲水单体40-80份、硅氧烷单体20-40份、引发剂0.5-2份、交联剂0.5-2份。
2.根据权利要求1所述的硅水凝胶接触镜材料，其特征在于，所述的L-精氨酸两性离子衍生物为响应活性氧(ROS)型。
3.根据权利要求1所述的硅水凝胶接触镜材料，其特征在于，所述L-精氨酸两性离子衍生物单体为具有高密度活性胍基官能团的化合物的一种。
4.根据权利要求1所述的硅水凝胶接触镜材料，其特征在于，所述L-精氨酸两性离子衍生物单体是具有高密度活性胍基官能团的链端带有碳碳双键的化合物的一种。
5.根据权利要求1所述的硅水凝胶接触镜材料，其特征在于，所述引发剂为偶氮引发剂、2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、二苯甲酮中的任意一种；所述交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯、三缩四乙二醇二甲基丙烯酸酯、N,N-亚甲基双丙烯酰胺中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的硅水凝胶接触镜材料，其特征在于，所述亲水单体优选为聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的硅水凝胶接触镜材料，其特征在于，所述硅氧烷单体为含Si-O-Si键硅烷偶联剂。
8.一种权利要求1所述的硅水凝胶接触镜材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备L-精氨酸两性离子衍生物单体：将L-精氨酸粉末溶解在去离子水和1，4-二氧己环的混合溶剂中，加入三乙胺，滴加甲基丙烯酸酐搅拌反应，得L-精氨酸衍生物；
(2)将L-精氨酸两性离子衍生物单体与亲水单体、硅氧烷单体混合、再加入引发剂、交联剂，室温搅拌，注入模具中，紫外光照射，然后脱模，浸泡得到硅水凝胶接触镜材料。
9.根据权利要求8所述的硅水凝胶接触镜材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中亲水性单体和硅氧烷单体质量比为2～4：1～2；所述紫外光照射时间为4-9min。
10.一种权利要求1所述的硅水凝胶接触镜材料在制备消除眼部炎症和营养视觉神经的接触镜中的应用。
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