CN115569236B - 一种软性眼科植入材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，特别涉及到一种软性眼科植入材料及其制备方法，所述材料由水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体、抗蛋白质黏附可聚合单体和交联剂通过共同交联而成，所述抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键并呈现强负电荷特性的定制多肽或人体胎盘及其附属结构提取物。材料可应用于人工晶状体、角膜接触镜、人工角膜、人工角膜内皮及巩膜镜的制备，其在满足眼科植入材料的力学及光学性能要求的同时，大幅降低了蛋白质的黏附，具有长期稳定性，潜在地可以延长眼科植入材料的使用寿命,在眼科植入材料中具有广阔的应用前景；制作方法简单。

Description

一种软性眼科植入材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，特别涉及到一种软性眼科植入材料及其制备方法。
背景技术
目前具有较大临床应用需求的眼科医疗器械包括人工晶状体、角膜接触镜、人工角膜、人工角膜内皮及巩膜镜。
人工晶状体植入手术中的一类，即ICL(Implantable Collamer Lens)，被称为可植入式隐形眼镜，原理是将其长期植入虹膜和人眼自然晶状体之间，通过ICL与自然晶状体共同协调，进入眼内的外界光线聚焦到视网膜上，达到视物清晰的效果，该手术也被称为后房型人工晶状体植入术。作为眼镜及隐形眼镜的替代选择，屈光手术经过多年发展，术式不断创新，术式优化在安全性、便捷性、精准度、矫正范围、术后恢复等多方面得以体现。主流近视屈光手术主要包括角膜屈光手术和晶状体植入手术。角膜屈光手术的原理是去除部分角膜组织的“减法原则”。晶状体植入手术是不破坏角膜组织、放入眼科材料的“加法原则”。临床上有非常大一部分的中高度近视患者由于眼角膜过薄等原因无法接受准分子激光治疗，而ICL的发明解决了这一临床需求。与激光和其他切削眼角膜组织的手术不同，ICL人工晶状体植入手术无需切削角膜，通过微创手术将晶状体植入眼内，对角膜无损伤，达到长久矫正屈光不正的目的，使高度近视治疗有了新的选择。现有材料主要为亲水性水凝胶。
角膜接触镜，即隐形眼镜，是一种戴在眼球角膜上，用以矫正视力或保护眼睛的镜片。根据材料的软硬它包括硬性、半硬性、软性三种。隐形眼镜不仅从外观上和方便性方面给近视、远视、散光等屈光不正患者带来了很大的改善。而且视野宽阔、视物逼真，此外在控制青少年近视、散光发展，治疗特殊的眼病等方面也发挥了特殊的功效。现有材料主要包括硅水凝胶、水合聚合物。
人工角膜，指用人工合成材料制成的一种特殊屈光装置，用以替代病变后阻碍眼球光学通路的浑浊角膜，使患者获得一定视力。患者可以根据需要选择移植面积和厚度，不再受供体局限，可以终生使用。光学镜柱常用材料有聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯及硅凝胶。
人工角膜内皮是一种附着在角膜后表面的薄膜植片，可以治疗内皮功能障碍引起的角膜水肿，并可能成为内皮角膜移植术中供体角膜的替代品。人工内皮被置于中心位置，覆盖约40％的角膜后表面。其余未覆盖的外缘表面提供适量的水滤，以确保覆盖组织的营养。一个新的平衡被创造出来，减少水肿，保持角膜功能和健康。现有材料主要为亲水性丙烯酸。
巩膜镜是位于巩膜上的镜片，在镜片与角膜之间存在空间，不会直接接触角膜。巩膜镜在设计时中部隆起形成拱顶，拱顶保证了镜片与角膜之间的间隙。在佩戴之前，镜片中需要充满流体，可以是防腐盐水或生理盐水。巩膜镜由三部分组成，与巩膜接触的触觉部分、用以保证镜片与角膜间隙的穹顶和镜片的光学部分。镜片只与巩膜接触，通过充满液体(生理盐水、眼泪)使得不平整的角膜表明重新变得“平整”，以此实现对视力的提高。现有材料主要为氟硅氧烷丙烯酸酯。
现有上述眼科医疗器械中使用的医用材料会与眼内局部环境中的蛋白质发生一定程度的黏附污染，致使其使用寿命不长。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明提供一种软性眼科植入材料及其制备方法，材料可应用于人工晶状体、角膜接触镜、人工角膜、人工角膜内皮及巩膜镜的制备，其在满足眼科植入材料的力学及光学性能要求的同时，大幅降低了蛋白质的黏附，具有长期稳定性，潜在地可以延长眼科植入材料的使用寿命,在眼科植入材料中具有广阔的应用前景。
本发明的目的之一，提供一种软性眼科植入材料，其特征在于：所述材料由水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体、抗蛋白质黏附可聚合单体和交联剂通过共同交联而成，所述抗蛋白质黏附可聚合单体结构为定制多肽或人体胎盘及其附属结构提取物,所述定制多肽和人体胎盘及其附属结构提取物的末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性；所述定制多肽的氨基酸序列为DDEDDE；所述人体胎盘及其附属结构为胎盘、脐带和羊膜。
定制多肽的氨基酸序列对应三字母的氨基酸序列为Asp-Asp-Glu-Asp-Asp-Glu，结构式如下：
定制多肽在抗蛋白粘附方面表现出优势；人体胎盘及其附属结构提取物在抑制炎症方面具有优势。
所述强负电荷≤小于-10mV。
所述抗蛋白质黏附可聚合单体的制备步骤如下：
配制质量浓度为10％的定制多肽水溶液或人体胎盘及其附属结构提取物水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，定制多肽水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为0.8～1.2:1，45～55℃下反应22～26h，优化方案中体积比为1:1，50℃下反应24h，透析纯化后冻干即得。
化学反应示意图如下所示：
所述水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为(18～22):(0.8～1.2):(0.8～1.2):1，优化方案中体积比为20:1:1:1。
所述水凝胶可聚合单体质量浓度为50-65％，紫外线吸收可聚合单体质量浓度为0.1％～5％，抗蛋白质黏附可聚合单体质量浓度为1％～2％和交联剂质量浓度为1％。
所述水凝胶可聚合单体为2-羟基乙基甲基丙烯酸酯，所述紫外线吸收可聚合单体为2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮，所述交联剂为二甲基丙烯酸三乙二醇酯。
所述交联为采用γ射线(Gamma ray)辐照交联。
所述人体胎盘及其附属结构提取物的制备步骤如下：
将新鲜人体胎盘及其附属结构作为原材料，通过脱细胞、机械粉碎机破碎、生物酶及强碱的分解、冻干、不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。
具体步骤为：采用质量浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠对新鲜胎盘及其附属结构在室温下23-25h进行脱细胞处理，之后机械粉碎机转速为450～550rpm破碎处理8～12min，采用质量浓度0.1％胃蛋白酶及1M氢氧化钠进行22-26h分解，冻干后过筛获得的产物，再采用带有正电荷的吸附柱，利用正负电荷吸附作用，富集带有负电荷的人体胎盘及其附属结构提取物，即得。
优化方案中，采用质量浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠对新鲜羊膜在室温下24h进行脱细胞处理，之后机械粉碎机转速为500rpm破碎处理10min，采用质量浓度0.1％胃蛋白酶及1M氢氧化钠进行24h分解，冻干后采用不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。之后采用带有正电荷的吸附柱，利用正负电荷吸附作用，富集带有负电荷的人体胎盘及其附属结构提取物。
本发明的另一目的，提供一种软性眼科植入材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)准备原料，再按所需配比配制水溶液；
(2)将各原料水溶液搅拌均匀后倒入模具中并密封，辐照交联；
(3)反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡6～8d，以除去未反应的化学物质，即得到软性眼科植入材料。
所述辐照交联为放入γ射线辐射仓，辐照剂量为20kGy～30kGy,辐照时间为1～4h。
本发明中抗蛋白质黏附可聚合单体通过化学合成手段获得，其末端的碳碳双键能够使其在交联剂及γ射线辐照作用下，与其他水凝胶可聚合单体及紫外线吸收可聚合单体发生共同聚合交联，这种共价化学结合方式使其具有长期稳定性。抗蛋白质黏附可聚合单体中的特定多肽序列使其呈现强负电荷，提高了材料的抗蛋白黏附性能；人体胎盘及其附属结构提取物提高了材料抗炎性能。
本发明中采用的γ射线辐照交联，相比于热引发自由基聚合等化学交联，具有交联程度高、残留杂质少(如不含引发剂)的优点。
本发明制备的软性眼科植入材料在满足眼科植入材料基本性能要求(适当的力学强度及高透光率)的基础上，兼具吸收紫外线及抗蛋白质黏附的性能特点，满足多种软性眼科植入医疗器械，如人工晶状体、角膜接触镜、人工角膜、人工角膜内皮及巩膜镜的性能要求。且具有长期稳定性，潜在地可以延长眼科植入材料的使用寿命。
附图说明
图1为本发明中力学测试结果图；
图2为本发明中透光率测试结果图；
图3为本发明中紫外线吸收测试结果图；
图4为本发明中抗蛋白质黏附测试结果图；
图5为本发明中长期稳定性测试结果图；
图6为本发明中表面电位测试结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明中做进一步的阐述，本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合，且都可以适用于人工晶状体、角膜接触镜、人工角膜内皮和巩膜镜等的制备：
实施例1
本实施例制备的软性眼科植入材料可用于人工晶状体的制备：
(1)抗蛋白质黏附可聚合单体的制备
从专业多肽合成公司定制多肽，其氨基酸序列为DDEDDE，结构式如上，强负电荷≤小于-10mV。配制质量浓度为10％的定制多肽水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，定制多肽水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为1:1，50℃下反应24小时，透析纯化后冻干即得到抗蛋白质黏附可聚合单体。多肽制备方法是常规。
透析纯化为采用截留分子量为1000的透析袋在室温下浸泡于去离子水中3天。
(2)软性眼科植入材料的辐照交联制备
按照以下浓度配制水溶液：水凝胶可聚合单体(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)质量浓度为50％，紫外线吸收可聚合单体(2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮)质量浓度为0.1％，抗蛋白质黏附可聚合单体质量浓度为1％，交联剂(二甲基丙烯酸三乙二醇酯)质量浓度为1％。控制水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1:1:1，将各原料搅拌均匀后倒入清洁的模具中并密封，放入γ射线辐射仓，辐照剂量为20kGy，辐照时间为1小时。反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡7天，以除去未反应的化学物质，最终得到软性眼科植入材料。
实施例2
本实施例制备的软性眼科植入材料可用于角膜接触镜的制备：
(1)抗蛋白质黏附可聚合单体的制备
从专业多肽合成公司定制多肽，其末端含有碳碳双键及呈现强负电荷特性，强负电荷≤小于-10mV，多肽氨基酸序列为DDEDDE，结构式如上，以下相同。配制质量浓度为10％的定制多肽水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，定制多肽水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为1:1，50℃下反应24小时，透析纯化(采用截留分子量为1000的透析袋在室温下浸泡于去离子水中3天)后冻干即得到抗蛋白质黏附可聚合单体。
(2)软性眼科植入材料的辐照交联制备
按照以下浓度配制水溶液：水凝胶可聚合单体(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)质量浓度为60％，紫外线吸收可聚合单体(2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮)质量浓度为1％，抗蛋白质黏附可聚合单体(步骤1制备得到)质量浓度为1.5％，交联剂(二甲基丙烯酸三乙二醇酯)质量浓度为1％。控制水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1:1:1，将各原料搅拌均匀后倒入清洁的模具中并密封，放入γ射线辐射仓，辐照剂量为25kGy,辐照时间为2小时。反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡7天，以除去未反应的化学物质，最终得到软性眼科植入材料。
实施例3
本实施例制备的软性眼科植入材料可用于人工角膜的制备：
(1)抗蛋白质黏附可聚合单体的制备
从专业多肽合成公司定制多肽，其氨基酸序列为DDEDDE；强负电荷≤小于-10mV。
(2)配制质量浓度为10％的定制多肽水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，定制多肽水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为1:1，50℃下反应24小时，透析纯化(采用截留分子量为1000的透析袋在室温下浸泡于去离子水中3天)后冻干即得到抗蛋白质黏附可聚合单体。
(3)软性眼科植入材料的辐照交联制备
按照以下浓度配制水溶液：水凝胶可聚合单体(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)质量浓度为65％，紫外线吸收可聚合单体(2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮)质量浓度为5％，抗蛋白质黏附可聚合单体(步骤1制备得到)质量浓度为2％，交联剂(二甲基丙烯酸三乙二醇酯)质量浓度为1％。控制水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1:1:1，将各原料搅拌均匀后倒入清洁的模具中并密封，放入γ射线辐射仓，辐照剂量为30kGy,辐照时间为4小时。反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡7天，以除去未反应的化学物质，最终得到软性眼科植入材料。
实施例4
本实施例制备的软性眼科植入材料可用于人工角膜内皮的制备：
(1)人体羊膜提取物的制备
将新鲜人体羊膜作为原材料，通过脱细胞、机械粉碎机破碎、生物酶及强碱的分解、冻干、不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。
具体步骤为：采用质量浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠对新鲜羊膜在室温下24h进行脱细胞处理，之后机械粉碎机转速为500rpm破碎处理10min，采用质量浓度0.1％胃蛋白酶及1M氢氧化钠进行24h分解，冻干后采用不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。之后采用带有正电荷的吸附柱，利用正负电荷吸附作用，富集带有负电荷的人体羊膜提取物，负电荷≤小于-10mV。
(2)抗蛋白质黏附可聚合单体的制备
配制质量浓度为10％的人体羊膜提取物水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，人体羊膜提取物水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为1:1，50℃下反应24小时，透析纯化(采用截留分子量为1000的透析袋在室温下浸泡于去离子水中3天)后冻干即得到抗蛋白质黏附可聚合单体。
(3)软性眼科植入材料的辐照交联制备
按照以下浓度配制水溶液：水凝胶可聚合单体(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)质量浓度为50％，紫外线吸收可聚合单体(2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮)质量浓度为0.1％，抗蛋白质黏附可聚合单体质量浓度为1％，交联剂(二甲基丙烯酸三乙二醇酯)质量浓度为1％。控制水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1:1:1，将各原料搅拌均匀后倒入清洁的模具中并密封，放入γ射线辐射仓，辐照剂量为20kGy,辐照时间为1小时。反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡7天，以除去未反应的化学物质，最终得到软性眼科植入材料。
实施例5
本实施例制备的软性眼科植入材料可用于巩膜镜的制备：
(1)人体脐带提取物的制备
将新鲜人体脐带作为原材料，通过脱细胞、机械粉碎机破碎、生物酶及强碱的分解、冻干、不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。
具体步骤为：采用质量浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠对新鲜脐带在室温下24h进行脱细胞处理，之后机械粉碎机转速为500rpm破碎处理10min，采用质量浓度0.1％胃蛋白酶及1M氢氧化钠进行24h分解，冻干后采用不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。之后采用带有正电荷的吸附柱，利用正负电荷吸附作用，富集带有负电荷的人体脐带提取物，强负电荷≤小于-10mV。
(2)抗蛋白质黏附可聚合单体的制备
配制质量浓度为10％的人体脐带提取物(步骤1制备得到)水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，人体脐带提取物水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为1:1，50℃下反应24小时，透析纯化(采用截留分子量为1000的透析袋在室温下浸泡于去离子水中3天)后冻干即得到抗蛋白质黏附可聚合单体。
(3)软性眼科植入材料的辐照交联制备
按照以下浓度配制水溶液：水凝胶可聚合单体(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)质量浓度为60％，紫外线吸收可聚合单体(2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮)质量浓度为1％，抗蛋白质黏附可聚合单体(步骤2制备得到)质量浓度为1.5％，交联剂(二甲基丙烯酸三乙二醇酯)质量浓度为1％。控制水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1:1:1，将各原料搅拌均匀后倒入清洁的模具中并密封，放入γ射线辐射仓，辐照剂量为25kGy,辐照时间为2小时。反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡7天，以除去未反应的化学物质，最终得到软性眼科植入材料。
实施例6
本实施例制备的软性眼科植入材料可用于巩膜镜的制备：
(1)人体胎盘提取物的制备
将新鲜人体胎盘作为原材料，通过脱细胞、机械粉碎机破碎、生物酶及强碱的分解、冻干、不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。
具体步骤为：采用质量浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠对新鲜胎盘在室温下24h进行脱细胞处理，之后机械粉碎机转速为500rpm破碎处理10min，采用质量浓度0.1％胃蛋白酶及1M氢氧化钠进行24h分解，冻干后采用不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。之后采用带有正电荷的吸附柱，利用正负电荷吸附作用，富集带有负电荷的人体羊膜提取物，强负电荷≤小于-10mV。
(2)抗蛋白质黏附可聚合单体的制备
配制质量浓度为10％的人体胎盘提取物(步骤1制备得到)水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，人体胎盘提取物水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为1:1，50℃下反应24小时，透析纯化(采用截留分子量为1000的透析袋在室温下浸泡于去离子水中3天)后冻干即得到抗蛋白质黏附可聚合单体。
(3)软性眼科植入材料的辐照交联制备
按照以下浓度配制水溶液：水凝胶可聚合单体(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)质量浓度为65％，紫外线吸收可聚合单体(2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮)质量浓度为5％，抗蛋白质黏附可聚合单体(步骤2制备得到)质量浓度为2％，交联剂(二甲基丙烯酸三乙二醇酯)质量浓度为1％。控制水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1:1:1，将各原料搅拌均匀后倒入清洁的模具中并密封，放入γ射线辐射仓，辐照剂量为30kGy，辐照时间为4小时。反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡7天，以除去未反应的化学物质，最终得到软性眼科植入材料。
实施例7
材料由水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体、抗蛋白质黏附可聚合单体和交联剂通过共同交联而成，所述抗蛋白质黏附可聚合单体结构为定制多肽，定制多肽末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性，强负电荷≤小于-10mV。
水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为18:0.8:0.8:1。
抗蛋白质黏附可聚合单体的特定多肽氨基酸序列为DDEDDE。水凝胶可聚合单体为2-羟基乙基甲基丙烯酸酯，所述紫外线吸收可聚合单体为2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮，所述交联剂为二甲基丙烯酸三乙二醇酯。
具体制备步骤如下：
(1)准备原料，再按所需配比配制水溶液；
抗蛋白质黏附可聚合单体的制备步骤如下：
配制质量浓度为10％的定制多肽水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，定制多肽水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为0.8:1，45℃下反应26h，透析纯化后冻干即得。
水凝胶可聚合单体质量浓度为52％，紫外线吸收可聚合单体质量浓度为0.8％，抗蛋白质黏附可聚合单体质量浓度为1.2％和交联剂质量浓度为1％。
(2)将各原料水溶液搅拌均匀后倒入模具中并密封，辐照交联；辐照交联为放入γ射线辐射仓，辐照剂量为25kGy，辐照时间为2h。
(3)反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡6d，以除去未反应的化学物质，即得到软性眼科植入材料。
实施例8
材料由水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体、抗蛋白质黏附可聚合单体和交联剂通过共同交联而成，所述抗蛋白质黏附可聚合单体结构为羊膜提取物，即人体羊膜提取物。人体羊膜提取物的末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性，强负电荷≤小于-10mV。
水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为22:1.2:1.2:1。
水凝胶可聚合单体为2-羟基乙基甲基丙烯酸酯，所述紫外线吸收可聚合单体为2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮，所述交联剂为二甲基丙烯酸三乙二醇酯。
具体制备步骤如下：
(1)准备原料，再按所需配比配制水溶液；
抗蛋白质黏附可聚合单体的制备步骤如下：
配制质量浓度为10％的人体羊膜提取物水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，人体羊膜提取物水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为1.2:1，55℃下反应22h，透析纯化后冻干即得。
水凝胶可聚合单体质量浓度为58％，紫外线吸收可聚合单体质量浓度为2％，抗蛋白质黏附可聚合单体质量浓度为1.8％和交联剂质量浓度为1％。
人体羊膜提取物的制备步骤如下：
将新鲜人体羊膜作为原材料，通过脱细胞、机械粉碎机破碎、生物酶及强碱的分解、冻干、不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。
具体步骤为：采用质量浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠对新鲜羊膜在室温下23h进行脱细胞处理，之后机械粉碎机转速为450rpm破碎处理12min，采用质量浓度0.1％胃蛋白酶及1M氢氧化钠进行22h分解，冻干后过筛获得的产物，再采用带有正电荷的吸附柱，利用正负电荷吸附作用，富集带有负电荷的人体羊膜提取物，即得。
(2)将各原料水溶液搅拌均匀后倒入模具中并密封，辐照交联；辐照交联为放入γ射线辐射仓，辐照剂量为20kGy，辐照时间为4h。
(3)反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡8d，以除去未反应的化学物质，即得到软性眼科植入材料。
实施例9
材料由水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体、抗蛋白质黏附可聚合单体和交联剂通过共同交联而成，所述抗蛋白质黏附可聚合单体结构为定制多肽或人体羊膜提取物，人体羊膜提取物的末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性，强负电荷≤小于-10mV。
水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为19:1.1:0.9:1。
抗蛋白质黏附可聚合单体的特定多肽氨基酸序列为DDEDDE。水凝胶可聚合单体为2-羟基乙基甲基丙烯酸酯，所述紫外线吸收可聚合单体为2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮，所述交联剂为二甲基丙烯酸三乙二醇酯。
具体制备步骤如下：
(1)准备原料，再按所需配比配制水溶液；
抗蛋白质黏附可聚合单体的制备步骤如下：
配制质量浓度为10％的人体羊膜提取物水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，人体羊膜提取物水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为1.1:1，48℃下反应256h，透析纯化后冻干即得。
水凝胶可聚合单体质量浓度为62％，紫外线吸收可聚合单体质量浓度为3.5％，抗蛋白质黏附可聚合单体质量浓度为1.6％和交联剂质量浓度为1％。
人体羊膜提取物的制备步骤如下：
将新鲜人体羊膜作为原材料，通过脱细胞、机械粉碎机破碎、生物酶及强碱的分解、冻干、不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。
具体步骤为：采用质量浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠对新鲜羊膜在室温下25h进行脱细胞处理，之后机械粉碎机转速为550rpm破碎处理8min，采用质量浓度0.1％胃蛋白酶及1M氢氧化钠进行26h分解，冻干后过筛获得的产物，再采用带有正电荷的吸附柱，利用正负电荷吸附作用，富集带有负电荷的人体羊膜提取物，即得。
(2)将各原料水溶液搅拌均匀后倒入模具中并密封，辐照交联；辐照交联为放入γ射线辐射仓，辐照剂量为20kGy-30kGy,辐照时间为1-4h。
(3)反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡6-8d，以除去未反应的化学物质，即得到软性眼科植入材料。
对比例1
按照以下浓度配制水溶液：水凝胶可聚合单体(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)质量浓度为65％，交联剂(二甲基丙烯酸三乙二醇酯)质量浓度为1％。控制水凝胶可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1，将各原料搅拌均匀后倒入清洁的模具中并密封，放入γ射线辐射仓，辐照剂量为30kGy，辐照时间为4小时。反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡7天，以除去未反应的化学物质，最终得到软性眼科植入材料。
对比例2
按照以下浓度配制水溶液：水凝胶可聚合单体(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)质量浓度为65％，紫外线吸收可聚合单体(2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮)质量浓度为5％，交联剂(二甲基丙烯酸三乙二醇酯)质量浓度为1％。控制水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1:1，将各原料搅拌均匀后倒入清洁的模具中并密封，放入γ射线辐射仓，辐照剂量为30kGy，辐照时间为4小时。反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡7天，以除去未反应的化学物质，最终得到软性眼科植入材料。
对比例3
(1)无电荷区分的人体羊膜提取物的制备
将新鲜人体羊膜作为原材料，通过脱细胞、机械粉碎机破碎、生物酶及强碱的分解、冻干、不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。
具体步骤为：采用质量浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠对新鲜羊膜在室温下24h进行脱细胞处理，之后机械粉碎机转速为500rpm破碎处理10min，采用质量浓度0.1％胃蛋白酶及1M氢氧化钠进行24h分解，冻干后采用不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。
(2)抗蛋白质黏附可聚合单体的制备
配制质量浓度为10％的人体羊膜提取物(步骤1制备得到)水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，人体羊膜提取物水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为1:1，50℃下反应24小时，透析纯化(采用截留分子量为1000的透析袋在室温下浸泡于去离子水中3天)后冻干即得到抗蛋白质黏附可聚合单体。
(3)软性眼科植入材料的辐照交联制备
按照以下浓度配制水溶液：水凝胶可聚合单体(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)质量浓度为65％，紫外线吸收可聚合单体(2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮)质量浓度为5％，抗蛋白质黏附可聚合单体质量浓度为2％，交联剂(二甲基丙烯酸三乙二醇酯)质量浓度为1％。控制水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1:1:1，将各原料搅拌均匀后倒入清洁的模具中并密封，放入γ射线辐射仓，辐照剂量为30kGy，辐照时间为4小时。反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡7天，以除去未反应的化学物质，最终得到软性眼科植入材料。
对比例4
(1)无电荷区分的人体羊膜提取物的制备
将新鲜人体羊膜作为原材料，通过脱细胞、机械粉碎机破碎、生物酶及强碱的分解、冻干、不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。
具体步骤为：采用质量浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠对新鲜羊膜在室温下24h进行脱细胞处理，之后机械粉碎机转速为500rpm破碎处理10min，采用质量浓度0.1％胃蛋白酶及1M氢氧化钠进行24h分解，冻干后采用不锈钢标准筛过筛获得的粒径小于1微米的产物。
(2)抗蛋白质黏附可聚合单体的制备
配制质量浓度为10％的人体羊膜提取物(步骤1制备得到)水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，人体羊膜提取物水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为1:1，50℃下反应24小时，透析纯化(采用截留分子量为1000的透析袋在室温下浸泡于去离子水中3天)后冻干即得到抗蛋白质黏附可聚合单体。
(3)软性眼科植入材料的化学交联制备
按照以下浓度配制水溶液：水凝胶可聚合单体(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)质量浓度为65％，紫外线吸收可聚合单体(2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮)质量浓度为5％，抗蛋白质黏附可聚合单体(步骤2制备得到)质量浓度为2％，交联剂(二甲基丙烯酸三乙二醇酯)质量浓度为1％，引发剂(过硫酸铵和N,N,N',N'-四甲基乙二胺)质量浓度为1％。控制水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1:1:1，将各原料搅拌均匀后倒入清洁的模具中并密封。置于50℃下反应36小时，反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡7天，以除去未反应的化学物质，最终得到软性眼科植入材料。
试验一力学测试
本测试包含以下材料：实施例1-6及对比例1-4。
其中，实施例1-3中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的定制多肽。实施例4-6中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的人体羊膜提取物。对比例1-3为采用辐照交联制备的对照材料(其中，对比例1仅含有水凝胶可聚合单体；对比例2含有水凝胶可聚合单体及紫外线吸收可聚合单体；对比例3含有水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体及无电荷区分的人体羊膜提取物)。对比例4为采用热引发自由基聚合化学交联制备的对照材料。
拉伸强度力学测试：将溶胀平衡的水凝胶材料裁成哑铃型标准样条，按GB/T1040－92进行测试，拉伸速率为100mm/min，每个数据取5个样条的算术平均值。
实验结果表明，如图1和表1所示：
表1
拉伸强度(MPa)
实施例1 0.46
实施例2 0.48
实施例3 0.5
实施例4 0.51
实施例5 0.53
实施例6 0.55
对比例1 0.5
对比例2 0.51
对比例3 0.52
对比例4 0.4
相比于对比例1-4，实施例1-6中的软性眼科植入材料和对比材料具有相近的拉伸强度，且水凝胶可聚合单体浓度越高，拉伸强度越大，辐照交联制备的材料(对比例3)拉伸强度高于化学交联制备的材料(对比例4)。
试验二透光率测试
本测试包含以下材料：实施例1-6及对比例1-4。
其中，实施例1-3中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的定制多肽。实施例4-6中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的人体羊膜提取物。对比例1-3为采用辐照交联制备的对照材料(其中，对比例1仅含有水凝胶可聚合单体；对比例2含有水凝胶可聚合单体及紫外线吸收可聚合单体；对比例3含有水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体及无电荷区分的人体羊膜提取物)。对比例4为采用热引发自由基聚合化学交联制备的对照材料。
在波长400～700nm范围内用测色仪测定材料的透光率。
实验结果表明，如图2和表2所示：
表2
平均透光率(％)
实施例1 95.1
实施例2 95.3
实施例3 95.5
实施例4 95.5
实施例5 95.3
实施例6 95.5
对比例1 95.7
对比例2 95.1
对比例3 95
对比例4 94
相比于对比例1-4，实施例1-6中的软性眼科植入材料和对比材料具有相近的透光率。
试验三紫外线吸收测试
本测试包含以下材料：实施例1-6及对比例1-4。
其中，实施例1-3中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的定制多肽。实施例4-6中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的人体羊膜提取物。对比例1-3为采用辐照交联制备的对照材料(其中，对比例1仅含有水凝胶可聚合单体；对比例2含有水凝胶可聚合单体及紫外线吸收可聚合单体；对比例3含有水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体及无电荷区分的人体羊膜提取物)。对比例4为采用热引发自由基聚合化学交联制备的对照材料。
在波长320～400nm范围内用测色仪测定材料的吸光度。
实验结果表明，如图3和表3所示：
表3
平均吸光度(％)
实施例1 90
实施例2 92
实施例3 94
实施例4 91
实施例5 93
实施例6 95
对比例1 50
对比例2 85
对比例3 86
对比例4 86
相比于对比例1-4，实施例1-6中的软性眼科植入材料和对比材料具有更高的紫外线吸收性能，且紫外线吸收可聚合单体浓度越高，紫外线吸收性能越好。
试验四抗蛋白质黏附测试
本测试包含以下材料：实施例1-6及对比例1-4。
其中，实施例1-3中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的定制多肽。实施例4-6中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的人体羊膜提取物。对比例1-3为采用辐照交联制备的对照材料(其中，对比例1仅含有水凝胶可聚合单体；对比例2含有水凝胶可聚合单体及紫外线吸收可聚合单体；对比例3含有水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体及无电荷区分的人体羊膜提取物)。对比例4为采用热引发自由基聚合化学交联制备的对照材料。
样品裁成直径为6mm的小圆片，使用PBS清洗三次，然后将样品浸泡在PBS溶液中过夜。样品分别使用1mg/mL的荧光标记的纤连蛋白溶液在37℃的恒温烘箱里孵育2h。结束后，用PBS清洗3次，使用激光共聚焦显微镜拍摄黏附蛋白荧光图像，荧光强度通过Image J软件计算。
实验结果表明，如图4和表4所示：
表4
蛋白黏附荧光相对强度
实施例1 0.2
实施例2 0.18
实施例3 0.16
实施例4 0.3
实施例5 0.28
实施例6 0.26
对比例1 1
对比例2 1
对比例3 0.6
对比例4 0.6
相比于对比例1-4，实施例1-6中的软性眼科植入材料和对比材料具有更好的抗蛋白质黏附性能，且抗蛋白质黏附可聚合单体浓度越高，抗蛋白质黏附性能越好，其中，定制多肽抗黏附性能优于人体羊膜提取物。
试验五长期稳定性测试
本测试包含以下材料：实施例1-6及对比例1-4。
其中，实施例1-3中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的定制多肽。实施例4-6中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的人体羊膜提取物。对比例1-3为采用辐照交联制备的对照材料(其中，对比例1仅含有水凝胶可聚合单体；对比例2含有水凝胶可聚合单体及紫外线吸收可聚合单体；对比例3含有水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体及无电荷区分的人体羊膜提取物)。对比例4为采用热引发自由基聚合化学交联制备的对照材料。
测试方法：参考行业标准(YY 0290.3-2008眼科光学人工晶状体第3部分：机械性能及测试方法)进行。具体操作为：采用纯水作为溶出介质，将制备的材料浸泡于37℃下在纯水中浸泡1年后，材料质量溶出前与溶出后分别恒重后，计算质量损失百分率。
实验结果表明如图5和表5所示：
表5
质量损失率(％)
实施例1 0.001
实施例2 0.002
实施例3 0.003
实施例4 0.003
实施例5 0.004
实施例6 0.005
对比例1 0.005
对比例2 0.005
对比例3 0.005
对比例4 0.4
相比于对比例1-4，实施例1-6中的软性眼科植入材料和对比材料具有更好的长期稳定性(即低的质量损失率)，且辐照交联制备的材料(对比例3)长期稳定性高于化学交联制备的材料(对比例4)。
试验六固体表面电位测试
本测试包含以下材料：实施例1-6及对比例1-4。
其中，实施例1-3中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的定制多肽。实施例4-6中抗蛋白质黏附可聚合单体结构为末端含有碳碳双键及含有特定多肽序列并呈现强负电荷特性的人体羊膜提取物。对比例1-3为采用辐照交联制备的对照材料(其中，对比例1仅含有水凝胶可聚合单体；对比例2含有水凝胶可聚合单体及紫外线吸收可聚合单体；对比例3含有水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体及无电荷区分的人体羊膜提取物)。对比例4为采用热引发自由基聚合化学交联制备的对照材料。
测试方法：将样品裁切为5cm×1cm的矩形条(n＝6)，并用去离子水清洗样品3次并自然风干。并用双面胶粘贴于测试载样台上，然后放置于固体表面膜电位仪中在pH＝7.4时进行数据测量。
实验结果表明如图6和表6所示：
表6
固体表面电位(mV)
实施例1 -11.8
实施例2 -13.9
实施例3 -16.7
实施例4 -12.5
实施例5 -14.6
实施例6 -17.3
对比例1 -1.2
对比例2 -1.5
对比例3 -1.3
对比例4 -1.4
相比于对比例1-4，实施例1-6中的软性眼科植入材料和对比材料具有更低的负电荷特性。
上述实施/试验例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种软性眼科植入材料，其特征在于：所述材料由水凝胶可聚合单体、紫外线吸收可聚合单体、抗蛋白质黏附可聚合单体和交联剂通过共同交联而成，所述抗蛋白质黏附可聚合单体结构为定制多肽或人体胎盘及其附属结构提取物，所述定制多肽和人体胎盘及其附属结构提取物的末端含有碳碳双键并呈现强负电荷特性；所述定制多肽的氨基酸序列为DDEDDE；所述人体胎盘及其附属结构为胎盘、脐带或羊膜；
所述强负电荷≤-10mV；所述水凝胶可聚合单体为2-羟基乙基甲基丙烯酸酯，所述紫外线吸收可聚合单体为2-羟基-4-(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮，所述交联剂为二甲基丙烯酸三乙二醇酯。
2.根据权利要求1所述的一种软性眼科植入材料，其特征在于：所述抗蛋白质黏附可聚合单体的制备步骤如下：配制质量浓度为10％的定制多肽水溶液或人体胎盘及其附属结构提取物水溶液，加入质量浓度为10％的双键化修饰化合物-甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液，定制多肽水溶液或人体胎盘及其附属结构提取物水溶液和甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液的体积比为(0.8～1.2):1，45～55℃下反应22～26h，透析纯化后冻干即得。
3.根据权利要求1所述的一种软性眼科植入材料，其特征在于：所述水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为(18～22):(0.8～1.2):(0.8～1.2):1。
4.根据权利要求3所述的一种软性眼科植入材料，其特征在于：所述水凝胶可聚合单体溶液、紫外线吸收可聚合单体溶液、抗蛋白质黏附可聚合单体溶液及交联剂溶液的体积比为20:1:1:1。
5.根据权利要求1所述的一种软性眼科植入材料，其特征在于：所述水凝胶可聚合单体质量浓度为50％～65％，紫外线吸收可聚合单体质量浓度为0.1％～5％，抗蛋白质黏附可聚合单体质量浓度为1％～2％和交联剂质量浓度为1％。
6.根据权利要求1所述的一种软性眼科植入材料，其特征在于：所述交联为采用γ射线辐照交联。
7.根据权利要求1或2中所述的一种软性眼科植入材料，其特征在于：所述人体胎盘及其附属结构提取物的制备步骤如下：将新鲜人体胎盘及其附属结构作为原材料，通过脱细胞、机械粉碎机破碎、生物酶及强碱的分解、冻干和过筛获得的产物。
8.根据权利要求7中所述的一种软性眼科植入材料，其特征在于：所述人体胎盘及其附属结构提取物的制备具体步骤为：采用质量浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠对新鲜胎盘及其附属结构在室温下23～25h进行脱细胞处理，之后机械粉碎机转速为450～550rpm破碎处理8～12min，采用质量浓度0.1％胃蛋白酶及1M氢氧化钠进行22～26h分解，冻干后过筛获得的产物，再采用带有正电荷的吸附柱，利用正负电荷吸附作用，富集带有负电荷的人体胎盘及其附属结构提取物，即得。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的一种软性眼科植入材料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)准备原料，再按所需配比配制水溶液；
(2)将各原料水溶液搅拌均匀后倒入模具中并密封，辐照交联；
(3)反应结束后取出产物，置于去离子水中浸泡6～8d，即得。
10.根据权利要求9所述的一种软性眼科植入材料的制备方法，其特征在于：所述辐照交联为放入γ射线辐射仓，辐照剂量为20～30kGy,辐照时间为1～4h。
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