TWI760682B - 眼用透鏡、藥學組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容是關於眼用透鏡及藥學組合物。本揭示內容之眼用透鏡的特徵在於具有二氫硫辛酸塗覆之金奈米團簇吸附於其上。本揭示內容之藥學組合物包含二氫硫辛酸塗覆之金奈米團簇，以及一藥學上可接受之賦形劑。依據本揭示內容某些實施方式，該二氫硫辛酸塗覆之金奈米團簇可降低細胞內ROS的含量、促進組織修復，以及抑制病理性血管新生。據此，本揭示內容亦提供利用本發明隱形眼鏡或藥學組合物來治療眼部病症的方法。

Description

眼用透鏡、藥學組合物及其用途
本揭示內容是關於治療疾病的領域。更具體來說，本揭示內容是關於利用隱形眼鏡或藥學組合物來治療眼部病症，其中該隱形眼鏡具有二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid, DHLA)塗覆之金奈米團簇吸附於其上，且該藥學組合物包含DHLA塗覆之金奈米團簇。
活性含氧物(reactive oxygen species, ROS)是衍生自分子氧的化學反應性自由基。例示性的ROS包含過氧化氫(hydrogen peroxide, H2 O2 )、超氧化物(superoxide, O2 - )、羥基(hydroxyl radical,• OH)、單態氧(singlet oxygen,1 [O2 ])及α-氧(alpha-oxygen, α-O)。ROS為代謝過程的天然產物，在細胞訊息傳遞及體內平衡中扮演著重要的角色。然而，已知過量的ROS會造成氧化壓力，進而導致細胞損傷，以及最終的細胞死亡。
ROS與多種眼部病症的發生及/或進程相關，包含乾眼症(dry eye)、結膜炎(conjunctivitis)、葡萄膜炎(uveitis)、角膜炎(keratitis)、視網膜炎(retinitis)、白內障(cataract)、屈光不正(refractive error)、青光眼(glaucoma)、視神經病變(optic neuropathy)、黃斑部病變(macular degeneration)、視網膜病變(retinopathy)，以及色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)。不幸的是，即使近年來科學及研究相關領域投入大量資源，某些眼部病症至今仍無有效的治癒方法。
有鑑於此，相關領域亟需一種可減少眼部ROS含量的方法，據以有效治療眼部病症。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
本揭示內容的第一態樣是關於一種用以治療眼部病症的眼用透鏡。依據本揭示內容的實施方式，該眼用透鏡的特徵在於具有DHLA塗覆之金奈米團簇吸附於其上。在結構上，該DHLA塗覆之金奈米團簇是由金奈米團簇及複數個塗覆於該金奈米團簇上的DHLA所組成，其中該金奈米團簇是由複數個金奈米粒子所形成。較佳地，該DHLA塗覆之金奈米團簇的粒徑為0.1到20奈米。
依據本揭示內容某些實施方式，是於15-50°C，將一隱形眼鏡培養於一含有DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液至少30分鐘，其中DHLA塗覆之金奈米團簇於該溶液的濃度為1-100 nM，且該溶液的pH值為7.5-9.0，據以製備眼用透鏡。較佳地，在培養步驟前，於120-140°C以1.2-2.0大氣壓(atmosphere (atm)；等於912-1,520毫米汞柱，或1.2×105 -2×105 Pa)預處理該含有DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液10-60分鐘。依據本揭示內容某些實施例，該隱形眼鏡是培養於含有10-50 nM之DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液。
本揭示內容亦提供一種用以治療眼部病症的套組。該套組包含一含有1-100 nM之DHLA塗覆金奈米團簇的溶液，以及一浸泡於該溶液之隱形眼鏡。依據某些較佳的實施方式，該含有DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液是於120-140°C以1.2-2.0大氣壓預處理10-60分鐘。
本揭示內容的另一態樣是關於一種藥學組合物，其包含一DHLA塗覆之金奈米團簇，以及一藥學上可接受的賦形劑。較佳地，該DHLA塗覆之金奈米團簇是於120-140°C以1.2-2.0大氣壓預處理10-60分鐘。
本揭示內容亦提供利用本發明任一態樣或實施方式所闡述之眼用透鏡或藥學組合物來治療一個體之眼部病症的方法。依據某些實施方式，該方法包含將本發明眼用透鏡置於該個體的角膜上，以減緩或改善與眼部病症相關的徵狀。依據某些實施方式，該方法包含對該個體的眼睛投予一有效量之本發明藥學組合物，以減緩或改善與眼部病症相關的徵狀。
適用於本發明眼用透鏡及/或藥學組合物治療的眼部病症可以是任何與損傷、活性含氧物及/或血管新生相關的眼部病症；舉例來說，眼部損傷(eye injury)、乾眼症(dry eye)、結膜炎(conjunctivitis)、葡萄膜炎(uveitis)、角膜炎(keratitis)、視網膜炎(retinitis)、白內障(cataract)、屈光不正(refractive error)、青光眼(glaucoma)、視神經病變(optic neuropathy)、黃斑部病變(macular degeneration)、視網膜病變(retinopathy)，或是色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)。
在本揭示內容中，該個體為一哺乳動物；較佳為一人類。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
I. 定義
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者）均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處，將數值範圍表示成由一端點至另一段點或介於二端點之間；除非另有說明，此處所述的數值範圍皆包含端點。
除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
在本揭示內容中，「單體」(monomer)一詞是指在聚合作用前包含一或多個可聚合之官能基團的分子，以及一聚合物的重複單元。更具體來說，「單體」(monomer)一詞是指任何可進行聚合反應的分子，其可藉由化學反應來相互連接，以形成一具有較高分子量的分子。一共聚物(copolymer)為包含二或多種不同單體的分子。
在本揭示內容中，「交聯劑」(crosslinking agent)一詞是指可形成穩定共價鍵結的化合物。更具體來說，「交聯劑」(crosslinking agent)一詞包含任何分子或原子，其可於交聯聚合物的分子之間形成一或多個交聯，以及/或是於交聯聚合物之單一分子中二或多個原子之間形成一或多個交聯。「交聯」(crosslink)一詞在本揭示內容是指用以將聚合物鏈連接至另一聚合物鏈的共價鍵結。
在本揭示內容中，「眼內透鏡」(intraocular lens)一詞具有最廣泛的定義。一般來說，「眼內透鏡」(intraocular lens)一詞是指一透鏡，其可移植至一眼睛內部，據以取代眼睛的天然晶體，或是在移除或不移除天然晶體的情況下增強視力。角膜內透鏡(intracorneal lens)及晶體透鏡(phakic lens)為二種例示性的透鏡，其可在不移除天然晶體的情況下植入個體的眼睛內部。
「隱形眼鏡」(contact lens)一詞為本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，是指包含用以矯正視力、美容目的及保護角膜(例如，不是以矯正視力為目的)等裝置。隱形眼鏡包含「硬式」(hard)隱形眼鏡，舉例來說，具有良好的生物相容性，但透氧性較差的聚甲基丙烯酸甲酯(poly(methyl methacrylate), PMMA)；「透氣型」(gas-permeable) 隱形眼鏡，舉例來說，具有良好的生物相容性，且可藉由聚合結構使氧氣擴散的聚甲基丙烯酸矽酯(poly(silicone methacrylate))；以及「軟式」(soft) 隱形眼鏡，舉例來說，具有良好的生物相容性，且可利用水相傳遞藉由聚合結構使氧氣擴散的聚甲基丙烯酸羥乙酯(poly(hydroxyethyl methacrylate))。例示性之用以製備隱形眼鏡的材料包含，但不限於，聚甲基丙烯酸甲酯、聚矽氧丙烯酸酯(poly(silicone acrylate))、聚甲基丙烯酸矽酯、聚氟丙烯酸酯(poly(fluoroacrylate))、聚氟丙烯酸甲酯(poly(fluoromethacrylate))、聚氟矽丙烯酸酯(poly(flurosilicone eacrylate))、   聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)、聚丙烯酸酯(polyacrylate)、聚氨酯(polyurethane)、聚矽氨酯(poly(silicone urethane))、聚衣康酸酯(polyitaconate)，以及其組合。可利用一或多種交聯劑來交聯該些聚合材料。隱形眼鏡通常包含一凸面以及一與眼球接觸的凹面。一般來說，不同種類的隱形眼鏡為本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的。
在本揭示內容中，「藥學上可接受的」(pharmaceutically acceptable)成分為適用於人類及/或動物而不會產生過度的有害副作用(如毒性、刺激及過敏反應)，且具有一適當的效益/危害比的物質。
在本說明書中，「治療」(treatment)一詞係指獲得一期望的醫藥及/或生理功效；例如，延緩或抑制一眼部病症的發生或進程。該效果可以是預防性的，即完全或部分預防一眼部病症或其病徵；及/或是治療性的，即部分或完全治癒一眼部病症及/或其所造成的不適。「治療」(treatment)在本說明書包含預防、治療或減緩一哺乳類動物(特別是人類)的眼部病症；該治療包含：(1)預防、治療或減緩一個體罹患一眼部病症，其中該個體為罹患該眼部病症之高風險族群，或是已罹患該眼部病症而尚未確診斷定；(2)抑制一眼部病症(例如，抑制其發生或進程)；或是(3)減輕一眼部病症(例如，減輕與該病症相關之徵狀)。一般來說，「治療」(treatment)一詞在本揭示內容是指抑制或改善一眼部病症(舉例來說，與ROS、血管新生或眼部損傷或傷害相關的病症，或是由ROS、血管新生或眼部損傷或傷害所造成的病症)，以及/或是促進損傷或受損之眼部組織癒合。
「有效量」(effective amount) 在此處係指一成份或藥物的用量足以產生欲求的療效反應。有效量亦指一種化合物或組合物，其治療利益效果超越其毒性或有害影響。一藥劑的有效量不必然可治癒一疾病或病症，而是可對一疾病或病症提供治療功效，例如延緩、預防或抑制疾病或病症的發生，或是改善與疾病或病症相關的徵症。可將有效量配製為一、二或多次投予形式，在特定時間內以一、二或多次投予方式投予至個體體內。具體的治療有效量取決於多種因素，例如欲治療的特定狀況、個體的生理條件(如，個體重、年齡或性別)、接受治療的個體類型、治療持續時間、併行治療(如果有的話)的本質以及所用的具體配方和化合物或其衍生物的結構。舉例來說，可將有效量表示成藥物的總重量(例如，公克、毫克或微克)，或是藥物重量相對於體重的比例，例如，每公斤體重多少毫克(mg/kg)。或者是，有效量亦可以醫藥組合物中活性成份(例如，本揭示內容之DHLA塗覆的金奈米團簇)的濃度來表示，例如莫耳濃度(molar concentration)、重量濃度(mass concentration)、體積濃度(volume concentration)、重量莫耳濃度(molality)、莫耳分率(mole fraction)、重量分率(mass fraction)及混合比例(mixing ratio)。習知技藝人士可依據動物模式的劑量來計算藥物(例如，本揭示內容之DHLA塗覆的金奈米團簇) 的人體等效劑量(human equivalent dose, HED)。舉例來說，習知技藝人士可依據美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration, FDA)所公告之「估算成人健康志願者在初始臨床治療測式之最大安全起始劑量」(Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)來估算人體使用之最高安全劑量。
「個體」(subject)一詞在本揭示內容是指包含人類等可接受本發明眼用透鏡或藥學組合物治療的哺乳動物。除非另有所指，否則「個體」(subject)一詞在本揭示內容同時意指男性及女性。
II. 發明詳細說明
(i) 眼用透鏡
本揭示內容的第一態樣是關於一種眼用透鏡，其具有矯正視力及/或抗氧化的功效，可據以治療與ROS相關的眼部病症，以及/或是保護眼睛避免受到氧化傷害。本揭示內容亦提供用以製備本發明眼用透鏡的套組及方法，以及利用本發明眼用透鏡來治療眼部病症(特別是與ROS相關及/或由ROS造成之眼部病症)的方法。
本發明眼用透鏡的特徵在於具有DHLA塗覆之金奈米團簇分散於其中以及/或是吸附於其上。本揭示內容所使用的DHLA塗覆之金奈米團簇為本發明所屬技術領域習知技藝人士所熟知的，其製程(Lin et al., 2009, ACS Nano 3: 395-401)亦為本發明所屬技術領域習知技藝人士所熟知的；因此，在此不再進一步解釋其製備過程。在結構上，各DHLA塗覆之金奈米團簇是由複數個金奈米粒子所形成之金奈米團簇，以及複數個塗覆於該金奈米團簇外層之DHLA所組成。在激發波長約為420奈米的條件下，本發明DHLA塗覆之金奈米團簇可發散出650奈米的螢光，其發散波長係介於紅光至近紅光的範圍。各金奈米團簇的粒徑約為0.1到20奈米，較佳為1到15奈米，更佳為2到13奈米。以上所揭露之金奈米團簇之粒徑為乾燥狀態下之金奈米團簇，然而，如果用於本揭露內容的金奈米團簇是水溶性的或至少可分散於液體培養基和/或水中，將會更好；由於與周邊溶劑分子(例如，水)耦合，因此金奈米團簇的流體動力學粒徑(hydrodynamic size)明顯大於其乾燥尺寸。於一實施例中，金奈米團簇之流體動力學粒徑(hydrodynamic size)約相當於0.1至30千耳頓 (kDa)之聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)。
依據使用目的不同，本揭示內容的眼用透鏡可製備為眼內透鏡的形式，或是隱形眼鏡(例如，軟式隱形眼鏡、硬式隱形眼鏡，以及透氣型隱形眼鏡)的形式。在製備過程中，是在15-50°C (例如，15°C、16°C、17°C、18°C、19°C、20°C、21°C、22°C、23°C、24°C、25°C、26°C、27°C、28°C、29°C、30°C、31°C、32°C、33°C、34°C、35°C、36°C、37°C、38°C、39°C、40°C、41°C、42°C、43°C、44°C、45°C、46°C、47°C、48°C、49°C或50°C)，將本發明眼用透鏡培養於一包含DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液至少30分鐘 (舉例來說，30、31、32、33、34、35、36、37、38、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60分鐘，或是更長的時間)，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇於該溶液的濃度為1-100 nM，且該溶液的pH值為7.5-9.0 (例如， pH 7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0)，藉以使DHLA塗覆之金奈米團簇吸附在眼用透鏡的表面及/或分散於眼用透鏡的結構中。依據某些實施例，是在20-45°C將本發明眼用透鏡培養於含有DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液30分鐘，其中該溶液的pH值為7.5-8.5。在一特定實施例中，是在20-40°C將本發明眼用透鏡培養於含有DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液30分鐘，其中該溶液的pH值為8.0-8.5。
非必要地，該DHLA塗覆之金奈米團簇溶液是於120-140°C (例如，120°C、121°C、122°C、123°C、124°C、125°C、126°C、127°C、128°C、129°C、130°C、131°C、132°C、133°C、134°C、135°C、136°C、137°C、138°C、139°C或140°C)，以1.2-2.0大氣壓(例如，1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0大氣壓)預處理10-60分鐘(例如，10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘)。較佳地，該DHLA塗覆之金奈米團簇溶液是於125-135°C，以1.2-1.8大氣壓預處理20-50分鐘。更佳地，該DHLA塗覆之金奈米團簇溶液是於130-135°C，以1.2-1.5大氣壓預處理20-40分鐘。依據一特定實施例，該DHLA塗覆之金奈米團簇溶液是於132°C，以1.5大氣壓預處理30分鐘。
依據本揭示內容某些實施例，相較於未預處理的DHLA塗覆之金奈米團簇溶液，經特定條件預處理的DHLA塗覆之金奈米團簇溶液具有較佳的吸附能力及抗氧化能力。可在20-40°C將眼用透鏡培養於1-100 nM之經預處理的DHLA塗覆金奈米團簇溶液30分鐘，使抗氧化DHLA塗覆之金奈米團簇吸附於其表面及/或結構中；舉例來說，培養於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100 nM預處理之DHLA塗覆金奈米團溶液。較佳地，將眼用透鏡培養於10-50 nM預處理之DHLA塗覆金奈米團簇溶液。依據一特定實施例，將眼用透鏡培養於30 nM預處理之DHLA塗覆金奈米團簇溶液後，該眼用透鏡可對角膜細胞提供一抗藍光照射的保護功效。
眼用透鏡的結構為所屬技術領域具有通常知識者所熟知。舉例來說，眼用透鏡可包含至少一單體，以及一用以聚合該至少一單體的交聯劑。
眼用透鏡的製備(例如，形狀、結構、中心軸及厚度等)可隨著使用目的不同而有所變異，且可藉由所屬技術領域慣常使用或已知的方法來進行製備。舉例來說，可藉由熱聚合法或光聚合法來製備眼內透鏡。在該些方法中，用以製備眼內透鏡的單體可以是丙烯、酯類、矽氧烷、丙烯醯胺、醯亞胺、疏水性或親水性丙烯酸、或其他生物相容性材料。例示性之常用以製備眼內透鏡的單體包含，但不限於，甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate, MMA)、甲基丙烯酸丁酯(butyl methacrylate)、甲基丙烯酸羥乙酯(hydroxyethyl methacrylate, HEMA)、甲基丙烯酸環己酯(cyclohexyl methacrylate)、甲基丙烯酸甘油酯(glycerol methacrylate)、二甲基丙烯醯胺(dimethylacrylamide)、甲基丙烯酸(methacrylic acid)、2-丙烯酸苯氧乙酯(2-phenoxyethyl acrylate)、2-丙烯酸苯乙硫酯(2-phenylethylthio acrylate)、2-丙烯酸苯乙胺酯(2-phenylethylamino acrylate)、丙烯酸苯酯(phenyl acrylate)、丙烯酸芐酯(benzyl acrylate)、2-丙烯酸苯乙酯(2-phenylethyl acrylate)、3-丙烯酸苯丙酯(3-phenylpropyl acrylate)、3-丙烯酸苯氧丙酯(3-phenoxypropyl acrylate)、4-丙烯酸苯丁酯(4-phenylbutyl acrylate)、4-丙烯酸苯氧丁酯(4-phenoxybutyl acrylate)、4-丙烯酸甲基苯酯(4-methylphenyl acrylate)、4-丙烯酸甲基芐酯(4-methylbenzyl acrylate)、2-2-丙烯酸甲基苯乙酯(2-2-methylphenylethyl acrylate)、2-3-丙烯酸甲基苯乙酯(2-3-methylphenylethyl acrylate)、2-4-丙烯酸甲基苯乙酯(2-4-methylphenylethyl acrylate)、N-乙烯吡咯烷酮(N-Vinyl pyrrolidone, NVP)、矽氧丙烯酸酯(silicone acrylate)、甲基丙烯酸矽酯(silicone methacrylate)、氟丙烯酸酯(fluoroacrylate)、氟丙烯酸甲酯(fluoromethacrylate)、氟矽丙烯酸酯(flurosilicone eacrylate)、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯(acrylate)、氨酯(urethane)、矽氨酯(silicone urethane)、衣康酸酯(itaconate)、三氟甲基丙烯酸酯(trifluoroethyl methacrylate)、甲基丙烯酸六氟異丙酯(hexafluoroisopropyl methacrylate)、全氟辛乙基氧丙烯甲基丙烯酸酯(perfluorooctylethyloxypropylene methacrylate)、乙烯醇(vinyl alcohol, VA)、醋酸乙烯酯(vinylacetate)、乙二醇(ethylene glycol)、丙二醇(propylene glycol)、全氟多醚(perfluoropolyether)，以及其組合。以上列示之矽氧(silicone)成分是選自由具有單甲基丙烯酸酯末端的聚二甲基矽氧烷(monomethacrylate terminated polydimethylsiloxane)、雙-3-丙烯醯氧基-2-羥丙氧基丙基聚二烷基矽氧烷(bis-3-acryloxy-2-hydroxypropyloxypropyl polydialkylsiloxane)、具有單-(3-甲基丙烯醯氧基-2-羥基丙氧基)丙基末端的聚二烷基矽氧烷(mono-(3-methacryloxy-2-hydroxypropyloxy)propyl terminated polydialkylsiloxane)、具有單丁基的聚二烷基矽氧烷(mono-butyl terminated polydialkylsiloxane)，以及其組合所組成的群組。
可利用車床法(lathe method)或成型法(molding method)來製備隱形眼鏡。例示性之用以製備隱形眼鏡的單體包含，但不限於，N-乙烯基-N-甲基乙醯胺(N-vinyl-N-methyl acetamide, VMA)、N-乙烯吡咯烷酮(N-Vinyl pyrrolidone, NVP)、1,4-丁二醇乙烯基醚(1,4-butanediol vinyl ether, BVE)、乙二醇乙烯基醚(ethylene glycol vinyl ether, EGVE)、二乙二醇乙烯基醚(diethylene glycol vinyl ether, DEGVE)、1,4-環己烷二甲醇乙烯基醚(1,4-cyclohexanedimethanol vinyl ether, CHDMVE)、甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate, MMA)、2-甲基丙烯酸羥丁酯(2-hydroxybutyl methacrylate, HOB)、甲基丙烯酸2-乙基己酯(2-ethylhexy methacrylate, EHMA)、甲基丙烯酸叔丁酯(tert-butyl methacrylate, tBMA)、N,N-二甲基丙烯醯胺(N,N-dimethylacrylamide, DMA)、甲基丙烯酸羥乙酯(hydroxyethyl methacrylate, HEMA)、乙氧乙基甲基丙烯醯胺(ethoxyethyl methacrylamide, EOEMA)、乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(ethylene glycol methyl ether methacrylate, EGMA)、甲基丙烯酸異冰片酯(isobornyl methacrylate, IBM)、甲基丙烯酸甘油酯(glyceryl methacrylate, PGMA)、矽氧丙烯酸酯、甲基丙烯酸矽酯、氟丙烯酸酯、氟丙烯酸甲酯、氟矽丙烯酸酯(flurosilicone eacrylate)、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、氨酯、矽氨酯、衣康酸酯、乙烯醇，以及其組合。以上列示之矽氧成分是選自由具有單甲基丙烯酸酯末端的聚二甲基矽氧烷、雙-3-丙烯醯氧基-2-羥丙氧基丙基聚二烷基矽氧烷、具有單-(3-甲基丙烯醯氧基-2-羥基丙氧基)丙基末端的聚二烷基矽氧烷、具有單丁基的聚二烷基矽氧烷，以及其組合所組成的群組。依據某些實施方式，單體是HEMA。
例示性之用以聚合化單體的交聯劑包含，但不限於， 聚乙二醇二丙烯酸酯(ethylene glycol diacrylate, EGDA)、1,6-己二醇二丙烯酸酯(1,6-hexanediol diacrylate, HDODA)、乙烯(ethylene)、乙二醇(glycol)、二甲基丙烯酸酯(dimethacrylate)、二乙二醇二甲基丙烯酸酯(diethylene glycol dimethacrylate, DEGDMA)、三羥甲丙烷(trimethylolpropane, TMP)、三甲基丙烯酸酯(trimethacrylate, TA)、三羥甲丙烷三甲基丙烯酸酯(trimethylolpropane trimethacrylate, TMPTMA)、甲基丙烯酸烯丙酯(allyl methacrylate, AMA)、二乙烯苯(divinylbenzene, DVB)、新戊四醇四甲基丙烯酸酯(pentaerythritol tetramethacrylate, PETMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(ethylene glycol dimethacrylate, EGDMA)、1,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯(1,3-propanediol dimethacrylate)、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯(1,6-hexanediol dimethacrylate)、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯(1,4-butanediol dimethacrylate)、1,4-丁二醇二丙烯酸酯(1,4-butanediol diacrylate)、丙烯酸烯丙酯(allyl acrylate)，以及其組合。
當可想見，除了眼內透鏡或隱形眼鏡之外，本發明DHLA塗覆之金奈米團簇亦可應用於眼鏡鏡片(spectacle lens)；舉例來說，塗覆或吸附於眼鏡鏡片的表面。
本揭示內容的另一態樣是關於用以製備本發明眼用透鏡的套組。本發明套組包含一溶液，以及一浸泡於該溶液的隱形眼鏡或眼內透鏡，其中該溶液包含DHLA塗覆之金奈米團簇。一般來說，DHLA塗覆之金奈米團簇在溶液中的濃度為1-100 nM，且溶液可以是任何適用於保存隱形眼鏡或眼內透鏡的溶液；舉例來說，適用於本發明的溶液包含，但不限於，氯化鈉、硼酸、硼酸鈉、聚離胺酸(polylysine, PS)、多磷酸(polyphosphoric acid)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone, PVP)、乙二胺四醋酸(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA)、泊洛沙姆(poloxamer)，以及/或是抗菌劑。
本揭示內容亦提供一種利用本發明眼用透鏡來治療一個體之眼部病症的方法。一般來說，適用以本發明眼用透鏡治療的眼部病症可以由損傷所造成，以及/或是與損傷相關；舉例來說，由棒球、石頭或其他堅硬物體造成眼睛、眼瞼及眼睛周圍之肌肉或骨骼損傷；由棍棒、手指、木片、金屬碎屑、沙子或玻璃造成角膜受損；由肥皂、洗髮精或其他化學試劑引發化學灼傷，造成眼內嚴重損傷；或是因藍光、紫外光或X射線造成角膜及視網膜損傷。依據某些實施方式，眼部病症是由ROS或氧化壓力所造成，以及/或是與ROS或氧化壓力相關，進而損害脂質、蛋白質、醣類及核酸(例如，去氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA))而引起細胞死亡。依據某些實施方式，眼部病症是由損傷所造成及/或與損傷相關，其中該損傷導致角膜受損。依據替代性的實施方式，眼部病症是由血管新生所造成，以及/或是與血管新生相關；例如發生於視網膜脈絡膜及/或角膜的眼部血管新生(ocular angiogenesis, OA)，其會導致諸如老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration, AMD)、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy)、視網膜動脈或靜脈阻塞(retinal artery or vein occlusion)、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity, ROP)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)及角膜新生血管(corneal neovascularization)等不同病症。例示性之適用以本發明眼用透鏡治療的眼部病症包含眼部損傷、乾眼症、結膜炎、葡萄膜炎、角膜炎、視網膜炎、白內障、屈光不正、青光眼、視神經病變、黃斑部病變、視網膜病變，以及色素性視網膜炎。
在某些實施方式中，本揭示內容之眼用透鏡可用以治療一個體之白內障或屈光不正，其中是將眼用透鏡製備為眼內透鏡的形式，其可移植至個體的眼內，以改善個體的視力，以及降低/消除個體眼內的氧化壓力。
在替代性的實施方式中，本揭示內容之眼用透鏡是製備為隱形眼鏡的形式，其可置於一有需要之個體的角膜上，以達到矯正視力及/或治療(例如，抗氧化、抗血管新生，或促進組織修復)的功效。
(ii) 藥學組合物
本揭示內容的另一態樣是關於一種藥學組合物，其包含本揭示內容第(i) 部分所述之DHLA塗覆之金奈米團簇，以及一藥學上可接受之賦形劑。
非必要地，本發明藥學組合物的DHLA塗覆之金奈米團簇是於120-140°C，以1.2-2.0大氣壓預處理10-60分鐘，接著再與藥學上可接受之賦形劑混合。
依據目的不同，DHLA塗覆之金奈米團簇的重量約佔藥學組合物總重的0.1%到99%。在某些實施方式中，DHLA塗覆之金奈米團簇的重量至少佔藥學組合物總重的1%。在某些實施方式中，DHLA塗覆之金奈米團簇的重量至少佔藥學組合物總重的5%。在某些實施方式中，DHLA塗覆之金奈米團簇的重量至少佔藥學組合物總重的10%。在其他實施方式中，DHLA塗覆之金奈米團簇的重量至少佔藥學組合物總重的25%。
適用於製備本發明藥學組合物之藥學上可接受之賦形劑可以是任何本發明所屬技術領域具有通常知識者所知道的眼科可接受之賦形劑；舉例來說，眼用緩衝液(例如，磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉等磷酸鹽緩衝液、硼酸及其鹽類等硼酸緩衝液、檸檬酸及其鹽類等檸檬酸緩衝液，或是其組合)、螯合劑(例如，依地酸二鈉(disodium edetate)、依地酸三鈉(trisodium edetate)、依地酸四鈉(tetrasodium edetate)，或其組合)、張力劑(例如，丙二醇(propylene glycol)、二乙二醇(diethylene glycol)、三甘酸(triethylene glycol)、甘油、葡萄糖、甘露醇、氯化鉀、氯化鈉，或其組合)、黏稠劑或懸浮劑(例如，甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯型丙烯酸聚合物，或其組合)、pH 改良劑(例如，無機酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、鹽酸，或其組合)，或是其組合。
非必要地，本揭示內容之藥學組合物可更包含一治療藥劑，其可用以預防、改善或減緩眼部病症的病徵。舉例來說，該治療藥劑可以是一抗發炎劑(例如，環孢素(cyclosporine)或皮質類固醇(corticosteroid))、一淚液刺激藥物或人工淚液(例如，毛果芸香鹼(pilocarpine)、西維美林(cevimeline)及羥丙基纖維素等類膽鹼藥(cholinergics))、一抗感染藥劑(例如，抗真菌劑、抗菌劑或抗病毒劑)、一抗氧化劑(例如，葉黃素、玉米黃質、維生素A、維生素C、維生素E、ω-3脂肪酸、硒或鋅)、一抗血管新生藥劑(例如，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)或其受體(VEGFR)的抑制劑，或是血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)或其受體(PDGFR)的抑制劑)。
本揭示內容亦提供一種利用本發明藥學組合物來治療一個體之眼部病症的方法。該方法包含對該個體的眼睛投予一有效量之本發明藥學組合物，據以減緩或改善與眼部病症相關的病徵。
如本揭示內容第(i) 部分所述，適用以本發明藥學組合物治療之眼部病症可以是由損傷、ROS或血管新生所造成，以及/或是與損傷、ROS或血管新生相關；舉例來說，眼部損傷、乾眼症、結膜炎、葡萄膜炎、角膜炎、視網膜炎、白內障、屈光不正、青光眼、視神經病變、黃斑部病變、視網膜病變，以及色素性視網膜炎。
一般來說，可利用本發明眼用透鏡、藥學組合物及/或方法治療的個體是一哺乳動物；舉例來說，一人類、大鼠、小鼠、兔子、猴子、黑猩猩、狗、貓、豬、馬、山羊或綿羊。較佳地，該個體是一人類。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。實施例
材料及方法
製備 DHLA 塗覆之金奈米團簇
本發明之螢光金奈米團簇係以先前所述方法(參見Lin et al., ACS Nano 2009 3:395-401)進行製備。簡言之，經由單相反應(Single phase reaction)(參見Jana and Peng, J Am Chem Soc 2003 125:14280-14281)來合成6-奈米之與雙十二烷基二甲基溴化銨(didodecyldimethylammonium) 穩定結合的金奈米團簇(AuNP@DDAB)，其組成結構如第1圖所示。再逐漸滴加入黃金前驅溶液(氯化金溶於雙十二烷基二甲基溴化銨-甲苯溶液)使電漿吸收作用逐漸耗失，直至溶液轉變成黃色透明狀為止。接著，將先前製備之奈米團簇加入至還原態硫辛酸中以進行配位基置換；還原硫辛酸需新鮮製備，其係以硫辛酸與溴化四丁基銨(TBAB)莫耳比為4:1的比例混合。上述步驟生成深褐色奈米團簇凝塊混合物，以紫外線燈照射(365奈米，30分鐘)奈米團簇凝塊使凝塊凝集。去除上清液，加入甲醇至奈米團簇凝塊以重新懸浮並分散奈米團簇凝塊，接著加入氯仿沉澱去除遊離的介面活性劑。此乾燥之奈米團簇沉澱物可再次以硼酸緩衝液(pH 9)懸浮散開。接著進行超高速離心(110,000 rpm)三次，去除多餘的硫辛酸。為了收集金奈米團簇，加入PBS緩衝液至30千道耳頓分子量截斷(MWCO)濃縮離心管，至奈米團簇透明溶液膠體穩定且不具電漿吸收波鋒為止。該金奈米團簇之濃度，於波長420 奈米下的吸光係數約為450,000 M-1 cm-1 。
為了增加吸附能力及抗氧化功效，於132°C之1.5大氣壓下，對DHLA塗覆之金奈米團簇進行30分鐘的滅菌處理。
抗氧化活性 - 抗黴素 (Antimycin A, AA) 刺激
為評估本發明金奈米團簇對AA誘導之ROS的功效，將內皮前驅細胞(endothelial progenitor cell, EPC)種植於96孔盤(每孔洞2 × 104 細胞)。24小時後，將40微升之DHLA塗覆的金奈米團簇加入EPC中(以細胞培養液稀釋，最終濃度為7.5、15或25 nM)，接著放置於37°C培養16小時。以新鮮培養液置換培養液後，將AA (一種用以刺激ROS釋放之粒線體離子載體(mitochondrial ionophore)；最終濃度為50 µM)加至EPC，並於37°C反應1小時。收集EPC，並以流式細胞儀分析細胞的螢光強度，其中細胞強度與細胞內ROS的含量成正比關係。
抗氧化活性 - 藍光照射
於第一天將牛角膜上皮細胞(bovine cornea epithelial cell, BCE)種植於96孔盤(每孔洞2 × 104 細胞)。24小時後，將40微升之DHLA塗覆的金奈米團簇加至BCE中(以細胞培養液稀釋，最終濃度為0.2、2、5、10、20、40、80、160、250、500、1,000或2,000 nM)，之後於37°C培養16小時。移除細胞培養液後，將螢光探針2',7'-二氯二氫螢光素二乙酸酯(2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate, DCF-DA)加至各孔洞。將BCE置於37°C反應1小時，之後於37°C投予藍光照射(波長：460-465奈米) 0、10、20或30分鐘。以光譜儀測量細胞於485奈米及539奈米波長的吸光值。485奈米與539奈米的比值(即，485/539奈米)與細胞內ROS的含量成正比關係。
以下述公式計算ROS含量的減少百分比： ROS的減少量(%) = [(經藍光照射且投予滅菌處理之DHLA塗覆金奈米團簇的細胞中ROS含量) / (經藍光照射之細胞中ROS含量)] - [(經藍光照射且投予未經滅菌處理之DHLA塗覆金奈米團簇的細胞中ROS含量) /經藍光照射之細胞中ROS含量)]。
決定 DHLA 塗覆之金奈米團簇的吸附能力
為決定DHLA塗覆之金奈米團簇的吸附能力，將隱形眼鏡置於包含15 nM、25 nM或35 nM之DHLA塗覆之金奈米團簇(有或無1.5大氣壓、132°C滅菌預處理30分鐘)的溶液(pH 8.0-8.5)中，於1大氣壓(正常大氧壓力；約為760毫米汞柱，或1 × 105 Pa)、20-40°C反應30分鐘。將檢體浸泡於20% (體積/體積)硝酸溶液。加入1毫升高純度王水後，置於室溫1天，使隱形眼鏡釋放出DHLA塗覆之金奈米團簇；接著加入9毫升之去離子水。利用感應耦合電漿質譜儀(inductively coupled plasma mass spectrometry, ICP-MS)分析混合液中DHLA塗覆之金奈米團簇的濃度。以1% (體積/體積)王水將10 ppm (高純度) Au標準溶液稀釋至0.8 ppb、4 ppb及20 ppb 標準溶液，以建立一校正曲線。基於ICP-MS 分析的濃度，利用校正曲線來決定DHLA塗覆之金奈米團簇的吸附能力。
偵測麩胱甘肽 (glutathione, GSH)
本實驗利用二種模式來分析具有DHLA塗覆之金奈米團簇吸附的隱形眼鏡對角膜細胞的功效。在防禦模式中，是將5 × 105 BCE種植於隱形眼鏡上。16小時後，將隱形眼鏡浸泡於包含 30 nM之DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液中，並同時投予藍光照射24小時。在修復模式中，是將5 × 105 BCE種植於隱形眼鏡後，投予藍光照射24小時，之後再浸泡於包含30 nM之DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液16小時。
利用螢光染劑來決定二種模式中麩胱甘肽的表現量。簡單來說，移除培養液後，以100微升之PBS洗滌細胞。將100微升之預熱之螢光染劑(稀釋於PBS中)加至細胞，接著置於37°C培養30分鐘。利用螢光顯微鏡來觀察細胞影像，並偵測波長為404奈米及526奈米的螢光激發及發散值。
創傷癒合試驗
利用創傷癒合試驗來決定本發明DHLA塗覆之金奈米團簇的組織修復功效。簡單來說，將兔子的角膜上皮細胞培養於培養盤。以PBS洗滌後，利用吸量管尖端在細胞盤中形成一道刮痕。將特定處理液(即，PBS，或是包含0、30、50、100或200 nM之DHLA塗覆之金奈米團簇的巿售滴眼液)加至細胞。15分鐘後，將培養液置換為包含1%胎牛血清(fetal bovine serum, FBS)之低血清培養液。於37°C培養24小時後，利用光學顯微境拍攝細胞影像，並以軟體計算刮痕區域的距離。
動物模式
本實驗利用三種動物模式來評估本發明金奈米團簇對組織修復的活性。
在機械性刮傷模式中，將舒泰(zoletil；每公斤6毫克)與賽拉嗪(xylazine；每公斤3毫克)的混合物腹腔注射至8週大之C57BL/6母鼠體內，進行麻醉處理。將一濾紙(直徑0.9毫米)浸泡於20%乙醇中後，放置於小鼠右眼角膜中間部位約1分鐘，之後以PBS清洗小鼠眼部。其後透過解剖顯微鏡利用穿孔器在小鼠眼睛的整個角膜區域上形成一個圓形傷口(機械性括除直徑約2毫米的角膜)，在不觸及角膜基質、輪部或結膜的情況下形成一機械性的角膜傷口。於損傷一天後，將50微升之本發明DHLA塗覆之金奈米團簇(稀釋於PBS中，濃度為：200 μM)加至小鼠的右眼。在對照組中，是將50微升之PBS加至小鼠的右眼。以局部螢光素來染色小鼠角膜以觀察傷口癒合情形，並以數位相機拍攝照片。利用電腦協助的影像分析器由相片計算缺陷面積，並據以計算在每一時間點相較於初始傷口面積的殘餘上皮缺損百分比。
在鏈佐黴素(streptozotocin, STZ)誘發模式中，是將每公斤65毫克之STZ腹腔注射至Brown Norway (BN)公鼠體內，連續注射3天。在第四天時，將本發明DHLA塗覆之金奈米團簇新鮮溶於0.01 M檸檬酸鈉(濃度為200 μM)，並藉由尾靜脈注入經STZ處理的小鼠體內(每公斤2毫升)。對照組大鼠僅以尾靜脈注射方式投予每公斤2毫升的0.01 M檸檬酸鈉。之後，進行上述機械性刮傷實驗，並投予或不投予DHLA塗覆之金奈米團簇治療，以分析其對創傷癒合的功效。
在氧氣誘發視網膜病變(oxygen-induced retinopathy, OIR)的模式中，是於室內空氣(氧氣濃度為20.8%)將1,000微升之DHLA塗覆之金奈米團簇(稀釋於PBS中，濃度為1 μM)腹腔注射至C57BL/6新生小鼠(6天大)體內。將1,000微升之PBS腹腔注射至小鼠體內作為對照組。一天後，將小鼠放置於高氧(氧氣濃度為75%)環境5天，之後再移回室內空氣(氧氣濃度為20.8%)。氧氣濃度的改變會造成動物體內相對缺氧的生理狀態，進而活化內皮細胞內氧氣反應分子(例如缺氧誘導因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF-1)及VEGF)的表現。五天後，取出動物的眼球，並藉由組織分析來決定新生血管的表現程度。
實施例 1  DHLA 塗覆之金奈米團簇的抗氧化活性
本實施例將檢測本發明DHLA塗覆之金奈米團簇的抗氧化活性。如材料及方法所述，將EPC或BCE與DHLA塗覆之金奈米團簇共同培養，並投予AA刺激或藍光照射。利用流式細胞儀或光譜儀來決定細胞內ROS的含量；第1A及1B圖分別闡述該些結果。
相較於對照組(僅投予AA)，投予DHLA塗覆金奈米粒子(FANC)可劑量相關地降低ROS 於EPC的胞內含量(第1A圖)。第1B圖進一步證實相較於對照組(即，培養於黑暗環境而未投予光照的BCE)，藍光照射會時間相關地增加BCE中ROS的含量，而投予DHLA塗覆金奈米粒子則可降低藍光照射所刺激誘發的細胞內ROS含量。
如材料及方法所述，於132°C之1.5大氣壓下，對DHLA塗覆之金奈米團簇進行30分鐘的滅菌處理，接著加入EPC或BCE以檢測其抗氧化活性。如第2A圖所示，相較於未經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇，經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇具有較高的抗氧化活性。此外，相較於投予35 nM之經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇，投予15 nM或25 nM之經滅菌處理之DHLA塗覆的金奈米團簇後，細胞具有較低的ROS含量(第2A圖)。第2B圖的結果進一步確認本發明DHLA塗覆之金奈米團簇對細胞內ROS含量的抑制功效，其中不論在何種測試濃度下(即，由0.2到2,000 nM的濃度)，經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇皆可抑制BCE中的ROS含量。相較於未經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇，經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇亦於BCE中具有較佳的抗氧化活性，其中經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇的ROS抑制活性約高於未經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇的ROS抑制活性10-30% (第2C及2D圖)。
由第1及2圖可知，本發明DHLA塗覆之金奈米團簇(特別是經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇)可降低細胞內ROS的含量。
實施例 2  DHLA 塗覆之金奈米團簇可吸附於隱形眼鏡
本實施例將評估本發明DHLA塗覆之金奈米團簇對隱形眼鏡的吸附能力。第3圖的結果指出，於20-40°C培養30分鐘後，不論在何種測試濃度下(即，15、25或35 nM)，本發明DHLA塗覆之金奈米團簇皆可有效吸附於隱形眼鏡。值得注意的是，經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇對隱形眼鏡的吸附量高於未經滅菌處理之DHLA塗覆之金奈米團簇對隱形眼鏡的吸附量。
已知藍光照射會藉由引發氧化壓力而造成細胞死亡，進而降低細胞內GSH的表現量。因此，本實施例進一步檢測經不同條件處理之角膜細胞中GSH的表現量，以評估本發明DHLA塗覆之金奈米團簇的抗氧化活性。第4A及4B圖結果指出，不論是包含30 nM金奈米團簇的溶液(緩衝液_30 nM，第4A圖)，或是經30 nM金奈米團簇預處理之隱形眼鏡(鏡片_30 nM，第4B圖)，皆可顯著地增加防禦模式中細胞內GSH的表現量。類似的結果亦可見於修復模式，其中相較於對照組(即，緩衝液_0 nM，第5A圖；鏡片_0 nM，第5B圖)，投予包含30 nM金奈米團簇之溶液(緩衝液_30 nM，第5A圖)，或是投予以30 nM金奈米團簇預處理之隱形眼鏡(鏡片_30 nM，第5B圖)，皆可明顯地增加GSH的表現量 。第5C圖的結果進一步指出，本發明眼用透鏡的保護功效至少可於藍光照射後持續72小時。
該些結果證明具有本發明金奈米團簇吸附的隱形眼鏡對角膜細胞可產生抗ROS傷害的保護功效。
實施例 3  DHLA 塗覆之金奈米團簇的治療功效
為評估本發明金奈米團簇對角膜創傷癒合的功效，如材料及方法所述，於兔子角膜上皮細胞產生一割痕，並給予特定處理。表1及第6A圖的結果指出，於刮痕產生24小時後，經PBS處理的角膜細胞具有明顯的創傷閉合；然而，眼睛滴液(R處理)會抑制細胞向創傷處移動。相較於眼睛滴液(R處理)，投予金奈米團簇(即，R+30F、R+50F、R+100F或R+200F處理)會促進創傷處的閉合(表1及第6B圖)。該些結果指出，本發明DHLA塗覆之金奈米團簇可促進角膜的創傷癒合。
表1  未癒合區域的百分比
處理 未癒合區域的百分比(%)
對照組 24.22
R 18.62
R+30F 8.18
R+50F 17.02
R+100F 11.35
R+200F 14.13
*對照組：刮痕產生0小時後；R：僅投予眼睛滴液；R+30F：含有30nM DHLA塗覆之金奈米團簇的眼睛滴液；R+50F：含有50nM DHLA塗覆之金奈米團簇的眼睛滴液；R+100F：含有100nM DHLA塗覆之金奈米團簇的眼睛滴液；R+200F：含有200nM DHLA塗覆之金奈米團簇的眼睛滴液。 **以未癒合區域的影像面積/總面積來計算未癒合區域的百分比。
進一步以動物模式(包含機械性刮傷模式、STZ誘發模式及OIR模式)來確認本發明DHLA塗覆之金奈米團簇對促進組織修復的功效。第7A-7C圖闡述該些動物模式的實驗結果。在機械性刮傷模式中，投予金奈米團簇之小鼠的上皮損傷程度顯著小於對照組(即，投予PBS的小鼠)(第7A圖)。依據定量分析結果，經PBS及DHLA塗覆之金奈米團簇治療後，小鼠的組織修復百分比分別為15.02%及79.68%。類似的結果亦可見於STZ誘發模式，其中相較於PBS治療組，本發明DHLA塗覆之金奈米團簇具有較佳之再上皮化(re-epithelialization)功效(第7B圖)。在治療48小時後，經PBS及金奈米團簇治療之小鼠的修復百分比分別為4.85%及51.18%。在OIR模式中，相較於PBS對照組(第7C圖之小圖(a))，投予本發明DHLA塗覆之金奈米團簇可顯著降低小鼠視網膜的血管新生(第7C圖之小圖(b))。
該些結果指出，本發明DHLA塗覆之金奈米團簇可有效促進角膜修復，並抑制病理性血管新生；因此，本發明DHLA塗覆之金奈米團簇可作為用以治療不同眼部病症之潛力藥劑。
總結上述，本揭示內容提供了DHLA塗覆之金奈米團簇於治療眼部病症的新穎用途。依據本揭示內容的實施例，DHLA塗覆之金奈米團簇可用以減少細胞內ROS的含量、促進組織修復(例如，角膜修復)，以及抑制異常的血管新生。依據使用目的之不同，可將DHLA塗覆之金奈米團簇製備為一眼用透鏡或一藥學組合物，藉以對有治療需要之個體提供治療效益。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
無
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：
第1A圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之柱狀圖，用以闡述本發明DHLA塗覆之金奈米團簇的抗氧化活性，其中是利用流式細胞儀來檢測經特定處理後，內皮前驅細胞(endothelial progenitor cell, EPC)的螢光強度。
第1B圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之線性圖，用以闡述本發明DHLA塗覆之金奈米團簇的抗氧化活性，其中是利用光譜儀來分析經特定濃度之DHLA塗覆之金奈米團簇處理後，照射或不照射藍光之牛角膜上皮細胞(bovine cornea epithelial cell, BCE)於485奈米及539奈米的吸光值。
第2A圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之柱狀圖，用以闡述本發明DHLA塗覆之金奈米團簇的抗氧化活性，其中是將經滅菌或未滅菌預處理之DHLA塗覆之金奈米團簇投予至EPC，反應一小時，之後利用流式細胞儀檢測EPC的螢光強度。TBHP：叔丁基過氧化氫(t-butyl hydroperoxide)，作為正對照組。R：僅有隱形眼鏡溶液。*, p > 0.05；**, p > 0.01；n = 3。
第2B圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之線性圖，用以闡述本發明DHLA塗覆之金奈米團簇的抗氧化活性，其中是利用光譜儀來分析投予特定濃度之滅菌處理的DHLA塗覆金奈米團簇後，照射或不照射藍光之BCE於485奈米及539奈米的吸光值。
第2C圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之柱狀圖，用以闡述ROS含量的減少百分比(%)，其中分別檢測投予特定濃度之經滅菌處理或未滅菌處理的DHLA塗覆金奈米團簇後，BCE的ROS含量，藉以決定ROS含量的減少百分比。
第2D圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之柱狀圖，用以闡述經滅菌處理或未滅菌處理之DHLA塗覆金奈米團簇的ROS抑制比，其中對BCE投予1,000 nM經滅菌處理或未滅菌處理之DHLA塗覆金奈米團簇後，照射藍光10、20或30分鐘。利用光譜儀檢測BCE於485奈米及539奈米的吸光值，以決定經滅菌處理或未滅菌處理之DHLA塗覆金奈米團簇的ROS抑制活性。
第3圖是依據本揭示內容實施例2所繪示之柱狀圖，用以闡述隱形眼鏡上特定金奈米團簇的吸附量。
第4A及4B圖是依據本揭示內容實施例2所繪示之柱狀圖，分別闡述經特定處理後細胞中GSH的表現量。緩衝液_0 nM：僅有培養液；緩衝液_30 nM：含有30 nM　DHLA塗覆之金奈米團簇的培養液；鏡片_0 nM：經培養液預處理的隱形眼鏡；鏡片_30 nM：經含有30 nM DHLA塗覆之金奈米團簇的培養液預處理的隱形眼鏡。***, p > 0.001。
第5A到5C圖是依據本揭示內容實施例2所繪示之柱狀圖，分別闡述經特定處理後細胞中GSH的表現量。緩衝液_0 nM：僅有培養液；緩衝液_30 nM：含有30 nM　DHLA塗覆之金奈米團簇的培養液；鏡片_0 nM：經培養液預處理的隱形眼鏡；鏡片_30 nM：經含有30 nM DHLA塗覆之金奈米團簇的培養液預處理的隱形眼鏡。*, p > 0.05。
第6A及6B圖是依據本揭示內容實施例3所闡述的創傷癒合試驗照片。PBS處理：經磷酸鹽緩衝液(phosphate-buffered saline, PBS)處理的細胞；R處理：經滴眼液處理的細胞；R+30F處理：經含有30 nM DHLA塗覆金奈米團簇之滴眼液處理的細胞；R+50F處理：經含有50 nM DHLA塗覆金奈米團簇之滴眼液處理的細胞；R+100F處理：經含有100 nM DHLA塗覆金奈米團簇之滴眼液處理的細胞；R+200F處理：經含有200 nM DHLA塗覆金奈米團簇之滴眼液處理的細胞。
第7A到7C圖是依據本揭示內容實施例3所闡述的角膜創傷癒合照片。第7A圖：機械性刮傷模式。第7B圖：STZ誘發模式。第7C圖：氧氣誘發視網膜病變(oxygen-induced retinopathy, OIR)模式。
無

Claims (12)

  1. 一種用以治療一個體之眼部病症的眼用透鏡，其中該眼用透鏡的特徵在於具有二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid,DHLA)塗覆之金奈米團簇吸附於其上，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇是由金奈米團簇及複數個塗覆於該金奈米團簇上的DHLA所組成，其中該金奈米團簇是由複數個金奈米粒子所形成，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇是於120-140℃以1.2-2.0大氣壓預處理10-60分鐘，其中該眼部病症是眼部損傷、乾眼症、黃斑部病變、視網膜病變，或是色素性視網膜炎。
  2. 如請求項1所述之眼用透鏡，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇的粒徑為0.1到20奈米。
  3. 一種用以製備如請求項1所述之眼用透鏡的方法，包含於15-50℃將一隱形眼鏡培養於一含有該DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液至少30分鐘，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇於該溶液的濃度為1-100nM，且該溶液的pH值為7.5-9.0；以及在培養步驟前，於120-140℃以1.2-2.0大氣壓預處理該含有該DHLA塗覆之金奈米團簇之溶液10-60分鐘。
  4. 如請求項3所述之方法，其中該隱形眼鏡是培養於含有10-50nM之該DHLA塗覆之金奈米團簇的溶液。
  5. 如請求項3所述之方法，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇的粒徑為0.1到20奈米。
  6. 一種如請求項1所述之眼用透鏡於製備一藥物之用途，其中該藥物係用以治療一個體之眼部病症，其中該眼部病症是眼部損傷、乾眼症、黃斑部病變、視網膜病變，或是色素性視網膜炎。
  7. 如請求項6所述之用途，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇的粒徑為0.1到20奈米。
  8. 一種用以治療眼部病症的套組，包含：一溶液，其包含1-100nM之DHLA塗覆之金奈米團簇，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇是由金奈米團簇及複數個塗覆於該金奈米團簇上的DHLA所組成，其中該金奈米團簇是由複數個金奈米粒子所形成，其中該溶液是於120-140℃以1.2-2.0大氣壓預處理10-60分鐘；以及一浸泡於該溶液之隱形眼鏡，其中該眼部病症是眼部損傷、乾眼症、黃斑部病變、視網膜病變，或是色素性視網膜炎。
  9. 如請求項8所述之套組，其中該溶液包含10-50nM之該DHLA塗覆之金奈米團簇。
  10. 如請求項8所述之套組，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇的粒徑為0.1到20奈米。
  11. 一種用以治療一個體之眼部病症的藥學組合物，包含二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid,DHLA)塗覆之金奈米團簇，以及一藥學上可接受之賦形劑，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇是由金奈米團簇及複數個塗覆於該金奈米團簇上的DHLA所組成，其中該金奈米團簇是由複數個金奈米粒子所形成，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇的粒徑為0.1到20奈米，其中該DHLA塗覆之金奈米團簇是於120-140℃以1.2-2.0大氣壓預處理10-60分鐘，其中該眼部病症是眼部損傷、乾眼症、黃斑部病變、視網膜病變，或是色素性視網膜炎。
  12. 一種如請求項11所述之藥學組合物於製備一藥物之用途，其中該藥物係用以治療一個體之眼部病症，其中該眼部病症是眼部損傷、乾眼症、黃斑部病變、視網膜病變，或是色素性視網膜炎。
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